1，4-萘醌衍生物及其治疗用途的制作方法
专利名称：1，4-萘醌衍生物及其治疗用途的制作方法
1,4-萘醌衍生物及其治疗用途本发明涉及1，4-萘醌衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用。由于传播抗性，在贫穷的国家中持续需要新的抗疟疾药物，在这些国家中，严 重的疟疾每年杀死数百万儿童。合乎规格的药物必须是廉价的，因此如果它们不能作为 市售的化学制品容易地得到，则它们必须容易合成。疟原虫属寄生虫在人宿主中的生命周期期间暴露于高通量的活性氧，因此需要 高活性的细胞内抗氧化剂系统。最重要的抗氧化系统由硫醇(thiols)组成，所述硫醇由 二硫化物还原酶再生；它们包括3种经验证的药物靶物，疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的谷胱甘肽还原酶(GR)和人红细胞的谷胱甘肽还原酶以及恶性疟原虫 的硫氧还蛋白还原酶(Schirmer 等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1995，34，141-54 ； Krauth-Siegel 等人，Angewandte Chemie International Edition (2005), 44 (5), 690—715)。 一种经验证的抗疟原虫恶性疟原虫的靶物是酶谷胱甘肽还原酶，其消耗NADPH，将谷胱 甘肽二硫化物还原成它的硫醇形式谷胱甘肽。谷胱甘肽参与氯喹抗性的发展恶性疟原 虫中谷胱甘肽含量的升高，导致增加的对氯喹的抗性，而抗性菌株中的谷胱甘肽耗竭会 恢复对氯喹的敏感性(Meierjohan等人，Biochem.J.2002，368，761-768)。 除了别的以 外，高细胞内谷胱甘肽水平依赖于GR和还原的硫氧还蛋白对谷胱甘肽二硫化物的有效还 原(Kanzok等人，Science 2001，291，643-646)。目前对临床试验中的常用抗疟药氯喹研 究了 GR抑制剂对抗药性的反转的贡献(Sarma等人，J.Mol.Biol.2003，328，893-907)。 证实了甲萘醌的衍生物是人和恶性疟原虫谷胱甘肽还原酶的有效抑制剂，其在低微摩尔 范围起作用(Davioud-Charvet 等人，J.Med.Chem.2001，44，4268-4276 ； Biot 等人， J.Med.Chem.47, 5972-5983 ； Bauer 等人，J.Am.Chem.Soc.2006，128，10784-10794)。疟原虫恶性疟原虫在它的红细胞周期中消化它的宿主细胞的大量血红蛋白，作 为必需营养素的来源(Zarchin 等人，Biochem.Pharmacol.1986，35，2435-2442)。消化 是一个复杂的过程，其包含几种蛋白酶，且发生在寄生虫的食物泡中，导致形成铁III亚 铁原卟啉(FPIX) (Goldberg 等人，Parasitol.Today，1992，8，280-283)，后者是对寄生虫 有毒的副产物。由于FPIX的毒性，寄生虫已经形成了解毒过程，其中FPIX(Fe3+)(高 铁血红素)被聚合，形成疟原虫色素或疟色素的惰性晶体(Dorn等人，Nature 1995， 374, 269-271) 0 FPIX(Fe2+)是高铁血红素聚合的抑制剂(Monti等人，Biochemistry 1999，38，8858-8863)。早期的观察表明，游离的FPIX(Fe3+)能与携带氮的芳族化合 物例如吡啶、4-氨基喹啉形成复合物(Cohen等人，Nature 1964，202，805-806 ； Egan 等人，J.Inorg.Biochem.2006，100，916-926)，且现在公认，4-氨基喹啉可以与FPIX 形成P -氧化二聚体(P -oxodimer)，从而阻止疟原虫色素的形成。结果，游离的血红 素在食物泡中的积累，导致杀死寄生虫(Vippagunta等人，Biomed.Biochim.Acta 2000， 1475，133-140)。在有活性氧存在下，铁-卟啉复合物(例如游离血红素)是氧化反应 的催化剂。它们在寄生虫的食物泡中大量释放，认为它们在疟疾食物泡的特定酸性条件 下会强烈地影响药物的活性。药物代谢物可以比它的前体更有活性(前药效应)或毒性 (Bernadou 等人，Adv.Synth.Catal.2004，346, 1了1-184)。
高铁血红蛋白(Fe3+)向血红蛋白(Fe2+)的还原，在疟疾的治疗中非常重要。因 为疟原虫非常能够使用高铁血红蛋白作为营养素，并比血红蛋白更快地消化高铁血红蛋 白，高铁血红蛋白的还原可以用于减慢寄生虫的高铁血红蛋白消化，这通过降低它的浓 度来实现。靶向高铁血红蛋白的还原的第二个原因是，高铁血红蛋白(血红蛋白的三价 铁形式)不能运输氧。在间日疟原虫(Plasmodium vivax)感染期间会发现高水平的高铁 血红蛋白(Anstey 等人，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.l"6，90，147-151) 由于贫血导致 的血液的减少的氧携带能力，被来自甚至最适浓度的高铁血红蛋白的氧携带能力的减少 进一步恶化，导致受损的对组织的氧供应；这是在脑型疟疾中观察到的特定情况。由于疟原虫恶性疟原虫在人红细胞中繁殖，大多数药物针对该寄生虫的生命周 期的该阶段。由于逐渐增加的寄生虫对标准药物例如氯喹的抗性，迫切需要新的药物。因此，仍然需要具有抗疟疾效能的化合物，且没有它们的常见缺点。此外，需 要可以容易地配制成药物组合物的抗疟疾药物。相应地，本发明提供了新的有效的抗疟剂和使用新的有效的抗疟剂治疗疟疾的 方法。本发明也提供了有效的抗疟剂，它们是恶性疟原虫谷胱甘肽还原酶的抑制剂，且 对氯喹敏感的和抗性的疟疾菌株有活性。本发明涉及式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中A选自下列环和
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中X代表-C(O)-或-CH2-。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中 -RU R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢原子，卤素原子，其选自&、Cl和F，羟基，线性的或分支的(C1-C4)烷基，其选自甲基和叔丁基，二或三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫烷基
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中-RU R2、R3、R4禾PR5各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二或三氟甲基 和三氟甲氧基、五氟硫烷基或氨基。
6.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5代表氟原子、二或三氟甲基、或三氟甲氧基、五氟硫烷基。
7.制备根据权利要求1的式⑴的化合物的方法，其中A代表
8.制备与根据权利要求1的式(I)化合物相对应的式(IaU IbU IcU IdU Ie和If) 化合物的方法，其中A代表
9.制备式I的化合物的方法
10.用作药物的式⑴的化合物
11.式⑴的化合物在治疗或预防中的应用，
12.用作抗疟剂的式⑴的化合物，
13.药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种式⑴的化合物，
14.根据权利要求13的药物组合物，其另外包含作为活性成分的1-3种其它的抗疟 剂，该抗疟剂选自阿托伐醌、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、青蒿素和来自药物市场的有关 Wperoxans，如青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚、甲萘醌、亚甲蓝、氯胍、环氯胍、氯丙胍、 乙胺嘧啶、伯氨喹、哌喹、膦胺霉素、卤泛群、氨苯砜、甲氧苄啶、磺胺甲唑、磺胺 多辛，用于同时、分开或相继给药。
15.用于预防和/或治疗疟疾的方法中的式⑴的化合物，包括选自下述的式⑴的化
16.与式⑴的化合物相对应的式(II)的化合物
17.用作合成式⑴的化合物的中间体的根据权利要求16的化合物。
全文摘要
式(I)的1，4萘醌衍生物其中A选自下列环它们的制备和它们作为抗疟剂的应用。
文档编号A61K31/495GK102015607SQ200980115036
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月26日
发明者E·戴沃德-查韦特, H·鲍尔, R·H·施勒莫, T·穆勒 申请人:国家科研中心
1,4-萘醌衍生物及其治疗用途本发明涉及1，4-萘醌衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用。由于传播抗性，在贫穷的国家中持续需要新的抗疟疾药物，在这些国家中，严 重的疟疾每年杀死数百万儿童。合乎规格的药物必须是廉价的，因此如果它们不能作为 市售的化学制品容易地得到，则它们必须容易合成。疟原虫属寄生虫在人宿主中的生命周期期间暴露于高通量的活性氧，因此需要 高活性的细胞内抗氧化剂系统。最重要的抗氧化系统由硫醇(thiols)组成，所述硫醇由 二硫化物还原酶再生；它们包括3种经验证的药物靶物，疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的谷胱甘肽还原酶(GR)和人红细胞的谷胱甘肽还原酶以及恶性疟原虫 的硫氧还蛋白还原酶(Schirmer 等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1995，34，141-54 ； Krauth-Siegel 等人，Angewandte Chemie International Edition (2005), 44 (5), 690—715)。 一种经验证的抗疟原虫恶性疟原虫的靶物是酶谷胱甘肽还原酶，其消耗NADPH，将谷胱 甘肽二硫化物还原成它的硫醇形式谷胱甘肽。谷胱甘肽参与氯喹抗性的发展恶性疟原 虫中谷胱甘肽含量的升高，导致增加的对氯喹的抗性，而抗性菌株中的谷胱甘肽耗竭会 恢复对氯喹的敏感性(Meierjohan等人，Biochem.J.2002，368，761-768)。 除了别的以 外，高细胞内谷胱甘肽水平依赖于GR和还原的硫氧还蛋白对谷胱甘肽二硫化物的有效还 原(Kanzok等人，Science 2001，291，643-646)。目前对临床试验中的常用抗疟药氯喹研 究了 GR抑制剂对抗药性的反转的贡献(Sarma等人，J.Mol.Biol.2003，328，893-907)。 证实了甲萘醌的衍生物是人和恶性疟原虫谷胱甘肽还原酶的有效抑制剂，其在低微摩尔 范围起作用(Davioud-Charvet 等人，J.Med.Chem.2001，44，4268-4276 ； Biot 等人， J.Med.Chem.47, 5972-5983 ； Bauer 等人，J.Am.Chem.Soc.2006，128，10784-10794)。疟原虫恶性疟原虫在它的红细胞周期中消化它的宿主细胞的大量血红蛋白，作 为必需营养素的来源(Zarchin 等人，Biochem.Pharmacol.1986，35，2435-2442)。消化 是一个复杂的过程，其包含几种蛋白酶，且发生在寄生虫的食物泡中，导致形成铁III亚 铁原卟啉(FPIX) (Goldberg 等人，Parasitol.Today，1992，8，280-283)，后者是对寄生虫 有毒的副产物。由于FPIX的毒性，寄生虫已经形成了解毒过程，其中FPIX(Fe3+)(高 铁血红素)被聚合，形成疟原虫色素或疟色素的惰性晶体(Dorn等人，Nature 1995， 374, 269-271) 0 FPIX(Fe2+)是高铁血红素聚合的抑制剂(Monti等人，Biochemistry 1999，38，8858-8863)。早期的观察表明，游离的FPIX(Fe3+)能与携带氮的芳族化合 物例如吡啶、4-氨基喹啉形成复合物(Cohen等人，Nature 1964，202，805-806 ； Egan 等人，J.Inorg.Biochem.2006，100，916-926)，且现在公认，4-氨基喹啉可以与FPIX 形成P -氧化二聚体(P -oxodimer)，从而阻止疟原虫色素的形成。结果，游离的血红 素在食物泡中的积累，导致杀死寄生虫(Vippagunta等人，Biomed.Biochim.Acta 2000， 1475，133-140)。在有活性氧存在下，铁-卟啉复合物(例如游离血红素)是氧化反应 的催化剂。它们在寄生虫的食物泡中大量释放，认为它们在疟疾食物泡的特定酸性条件 下会强烈地影响药物的活性。药物代谢物可以比它的前体更有活性(前药效应)或毒性 (Bernadou 等人，Adv.Synth.Catal.2004，346, 1了1-184)。
高铁血红蛋白(Fe3+)向血红蛋白(Fe2+)的还原，在疟疾的治疗中非常重要。因 为疟原虫非常能够使用高铁血红蛋白作为营养素，并比血红蛋白更快地消化高铁血红蛋 白，高铁血红蛋白的还原可以用于减慢寄生虫的高铁血红蛋白消化，这通过降低它的浓 度来实现。靶向高铁血红蛋白的还原的第二个原因是，高铁血红蛋白(血红蛋白的三价 铁形式)不能运输氧。在间日疟原虫(Plasmodium vivax)感染期间会发现高水平的高铁 血红蛋白(Anstey 等人，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.l"6，90，147-151) 由于贫血导致 的血液的减少的氧携带能力，被来自甚至最适浓度的高铁血红蛋白的氧携带能力的减少 进一步恶化，导致受损的对组织的氧供应；这是在脑型疟疾中观察到的特定情况。由于疟原虫恶性疟原虫在人红细胞中繁殖，大多数药物针对该寄生虫的生命周 期的该阶段。由于逐渐增加的寄生虫对标准药物例如氯喹的抗性，迫切需要新的药物。因此，仍然需要具有抗疟疾效能的化合物，且没有它们的常见缺点。此外，需 要可以容易地配制成药物组合物的抗疟疾药物。相应地，本发明提供了新的有效的抗疟剂和使用新的有效的抗疟剂治疗疟疾的 方法。本发明也提供了有效的抗疟剂，它们是恶性疟原虫谷胱甘肽还原酶的抑制剂，且 对氯喹敏感的和抗性的疟疾菌株有活性。本发明涉及式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中A选自下列环和
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中X代表-C(O)-或-CH2-。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中 -RU R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢原子，卤素原子，其选自&、Cl和F，羟基，线性的或分支的(C1-C4)烷基，其选自甲基和叔丁基，二或三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫烷基
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中-RU R2、R3、R4禾PR5各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二或三氟甲基 和三氟甲氧基、五氟硫烷基或氨基。
6.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5代表氟原子、二或三氟甲基、或三氟甲氧基、五氟硫烷基。
7.制备根据权利要求1的式⑴的化合物的方法，其中A代表
8.制备与根据权利要求1的式(I)化合物相对应的式(IaU IbU IcU IdU Ie和If) 化合物的方法，其中A代表
9.制备式I的化合物的方法
10.用作药物的式⑴的化合物
11.式⑴的化合物在治疗或预防中的应用，
12.用作抗疟剂的式⑴的化合物，
13.药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种式⑴的化合物，
14.根据权利要求13的药物组合物，其另外包含作为活性成分的1-3种其它的抗疟 剂，该抗疟剂选自阿托伐醌、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、青蒿素和来自药物市场的有关 Wperoxans，如青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚、甲萘醌、亚甲蓝、氯胍、环氯胍、氯丙胍、 乙胺嘧啶、伯氨喹、哌喹、膦胺霉素、卤泛群、氨苯砜、甲氧苄啶、磺胺甲唑、磺胺 多辛，用于同时、分开或相继给药。
15.用于预防和/或治疗疟疾的方法中的式⑴的化合物，包括选自下述的式⑴的化
16.与式⑴的化合物相对应的式(II)的化合物
17.用作合成式⑴的化合物的中间体的根据权利要求16的化合物。
全文摘要
式(I)的1，4萘醌衍生物其中A选自下列环它们的制备和它们作为抗疟剂的应用。
文档编号A61K31/495GK102015607SQ200980115036
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月26日
发明者E·戴沃德-查韦特, H·鲍尔, R·H·施勒莫, T·穆勒 申请人:国家科研中心
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