取代的吲哚衍生物的制作方法
专利名称：取代的吲哚衍生物的制作方法
取代的吲哚衍生物本发明涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和 取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽为ORL1 (阿片受体样)受体的内源性配体 (Meunier等，Nature 377，1995，ρ.532-535),其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓 的许多区域并对ORLl受体具有高度亲和力。ORLl受体与μ、κ和δ阿片受体是同 源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。由痛敏肽诱导的受体 活化通过与GlA)蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995， ρ.532-535)。用于脑室内(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各种动物模型中都展现出 促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid 等，Science 270, 1995, p.792-794)。这些发现可被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制作用(Mogil等， Neuroscience 75, 1996，p.333_337)。痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明(Jenck 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害(antinociceptive)作 用，特别是在鞘内应用之后。痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小 鼠甩尾测试(tail flick test)中(King 等，Neurosci丄ett.，223，1997，113-116)。在神经性 疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科 术(axotomy)之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。这与 常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci., 18， 1998， p.9685-9694)。ORLl受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。这些尤其包括学 习和记忆(Manabe 等，Nature，394，1997，p.577-581)、听力(Nishi 等，EMBO J.， 16，1997，p.1858-1864)和许多另外的过程。Calo 等(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)的概要概述了其中ORLl-受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过 程。尤其提到的为镇痛(analgesics)、摄食的刺激和调节、对μ_激动剂如吗啡的作 用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障 碍、癫痫；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及因此导致的 神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、 动脉血压、水分保持障碍、肠能动性(腹泻)、呼吸道的舒张、排尿反射(尿失禁)。也 讨论了作为厌食药(anorectics)、镇痛药(也当与阿片样物质同时给药时)或促智药的激 动剂或拮抗剂的使用。与ORLl受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。此 外，但是，阿片受体如μ-受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即δ和κ，都在疼痛 治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。因此希望所述化合物对这些阿片受体也 具有作用。本发明的目标是提供作用于痛敏肽/ORLl受体系统的医药产品。
现在人们惊讶地发现，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORLl受体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。因此，本发明提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。
权利要求
1.具有通式I的取代的吲哚衍生物， X、CTB、N 入A-N
2.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中“取代的烷基"和"取代的环烷基"代表氢基团被以下基团取代F、Cl、Br, I、-CN、NH2> NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、CV6 烷基、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷 基-0H)2、NO2> SH、S-CV6 烷基、S-苄基、O-CV6 烷基、OH、O-CV6 烷基-0H、=ο、ο-苄基、C(ZO)CV6烷基、c( = ο)<χν6烷基、苯基或苄基，“取代的芳基"、“取代的吲哚基"和"取代的杂芳基"代表环系上的一个或多个 氢原子被以下基团取代单次或多次如2、3或4次F、Cl、Br> I、CN、NH2、NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷基-OH)2、NO2> SH、S-CV6 烷 基、OH、O-CV6 烷基、O-CV6 烧基-OH、C( = O)-芳基；C( = 0)(^_6 烷基、C(= O) NHCV6 烷基；C ( = O) -N-吗啉；C ( = O)-哌啶；(C = O) _ 吡咯烷；(C = O)-哌 嗪；NHSO2CV6 烷基、NHCOCV6 烷基、C02H、CH2SO2 苯基、CO2-CV6 烷基、OCF3、 CF3、
3.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中A表示CH2,B表示CH2或C =O。
4.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中X代表吲哚基，未取代或被以下 基团单-或多取代F、Cl、Br、I、CN、CH3> C2H5、C3H8、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3、OC2H5、N(CH3)2，或苯基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、 Br、I、CN、CH3> C2H5、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2。
5.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中 R1和R2相互独立，表示甲基或H。
6.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R3代表苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑 基、苯并咪唑基或苄基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、Br, CN、CH3、 C2H5> NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2 ；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 环戊基或环己基，各自为未取代的或被OH、OCH3或OC2H5单-或多取代。
7.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R4表示H、CH3或苄基。
8.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R5a^c 和 R6a-。代表 H。
9.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中RhRi^相互独立，表示H; CV6烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的， 或基团R7M或R8M之一与吲哚基环X的3位的取代基形成5_、6-或7-元不饱和环， 以生成具有通式Ila-f的结构元件
10.权利要求1的取代的吲哚衍生物，选自1N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4"苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺2N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺3N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺4N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺5N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺6N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺76-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺8N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2- (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酰胺9N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺10N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺11N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-IH-吲 哚-3-甲酰胺12N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺13N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_3_ (1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺14N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基)丙酰胺15N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_5_氟_N_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺16N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺17N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺18N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺19N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丁酰胺20N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η_吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺21Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丙酰胺22N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_Ν_甲 基-IH-吲哚-2-甲酰胺23Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺24N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺256-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺26N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺27Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺28Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N，1_ 二甲 基-IH- Π引哚-6-甲酰胺29Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺30Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-Ν，1_ 二甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺31Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺323-(1Η_吲哚-3-基)-N，4-二甲基-Ν-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)戊酰胺33N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺34N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺356-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺362-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺37N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-6-甲酰胺38N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺39N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺40N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-4-甲酰胺41N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺426-氯-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺43N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-6-氯-N-甲基_2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺44N-(2-(4- 丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺45N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺46N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)_1H_吲哚_3_甲酰胺47N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺48N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)~N~ (2~ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)丙酰胺49N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N_甲基_3-(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺50N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N_甲基_3_(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺515-氟-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶1_基)乙基)-IH-吲 哚-2-甲酰胺52N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-氟_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺53N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺54N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺55N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺56N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺573- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 乙基)丁酰胺58N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺59N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲 基丁酰胺60N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺61N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺622-(5_溴-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N_(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺632-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙 基)-N-甲基乙酰胺645-甲氧基-N-甲基-N_(2-(4-苯基_4_(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺65N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺66N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺671-(3-(((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二甲 基-4-(噻吩-2-基)哌啶4-胺681-(2-(((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_苯基 哌啶-4-胺691-(2- ((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺701-(2-(((2-(4-氟苯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺71N，N-二甲基-1-(2-(甲基((2-苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)氨基)乙 基)-4_苯基哌啶-4-胺721-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺731-(2- (((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺741-(2- ((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺751-(2- (((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N, N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺761-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺771-(2-(((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基) 乙基)-N，N- 二甲基-4-苯基哌啶-4-胺781-(2- ((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲基氨基)乙基)-N， N- 二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺791-(2-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺801-(2-((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺811-(3-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二 甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺82N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺832- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(l-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶基)_3_甲 基-I-氧代丁 -2-基)-N-甲基乙酰胺84N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺85N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺861-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)二氢吲 哚-1-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酮87N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺88N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙基)-3-(1Η_吲 哚-3-基)-4-甲基戊酰胺891-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮90N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺91N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丁酰胺92N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3_(1Η_吲 哚-3-基)丁酰胺93Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酰胺94N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺95N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺96N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-IH-吲哚-6-甲酰胺976-氯-N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯 基丙基)-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺98N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺99N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺1002- (5-溴-IH-吲哚-3"基)-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺101N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺102N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺103(6-氯-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-基)(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-ι-羰基)哌啶-ι-基)甲酮104(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- (5-氟-IH-吲哚_2_羰基)哌 啶-3-基)甲酮105N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺1061-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮1076-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺108N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-4-甲酰胺109N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-6-甲酰胺110N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺111N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2_氧代-1-苯基乙 基)-N，1- 二甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺112N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2_(6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺113N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺114(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)二氢 吲哚-3-基)甲酮1152- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-1-(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶羰基) 哌啶-ι-基)乙酮1166-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙 基)-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺117N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺118(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)二氢 吲哚-3-基)甲酮119N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺1206-( 二甲基氨基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)_3_氧代丙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺121N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺1221-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丁 -1-酮1231-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙-1-酮1241-(3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酮125(1- (1H-吲哚-6-羰基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮126N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1276-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺128(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)哌 啶-3-基)甲酮129N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)_5_甲氧基-IH-吲 哚-2-甲酰胺130(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)哌 啶-3-基)甲酮131(1-(1H-吲哚-3-羰基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮132N- (1- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基氧代丁 _2_基)_N_甲基-3-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1331-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1-甲 基-IH- Π引哚-3-基)丙-1-酮1346-氯-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯 基乙基)-N-甲基_2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺135N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺136(6- ( 二甲基氨基)-IH-吲哚-2-基)(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶-1-羰 基)哌啶-ι-基)甲酮137Ν-((1Η-吲哚-3-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1381-(2- (((1Η-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺1393-((IH-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮140Ν-((1Η-吲哚-5-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1411-(2- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1423-((IH-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮143Ν-((1Η-吲哚-6-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1441-(2- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1453-((IH-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮1462- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1472-(((1Η_吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮148(1-((1Η-吲哚-5-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1492- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1502-(((1Η_吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮151(1-((1Η-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮152(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮153N- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)_N_甲基_2_ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-ι-基)乙胺1541-(2-(((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_4_ 丁基-N， N-二甲基哌啶-4-胺155(1-((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基 哌啶-1-基)甲酮156(4- ( 二甲基氨基)4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基) 哌啶-3-基)甲酮1571-(2- (((1H-吲哚-7-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺158(1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮159N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-N_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1601-(2- (((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_N，N- 二甲 基哌啶-4-胺161(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1623-((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)丙-1-酮1633- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4- ( 二甲基氨基)_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮1643-((1Η-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1653-((1Η-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮166(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1671-(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3- ((2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲 基氨基)丙-ι-酮1681-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-((2_甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基氨基)-3-苯基丙-1-酮1693-((1Η-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮170(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1713-((IH-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙-1-酮1722-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)乙酮1733-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1743-((1Η-吲哚-4-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮175(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)甲酮176(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-((6_甲氧基-1，2-二甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮177(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2- (4-氟苯基)-IH-吲哚_3_基) 甲基)哌啶-3-基)甲酮1781-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1791-(2- ((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺1801-(2- (((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺1811-(2-(((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1821-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1831-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1841-(2- (((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1851-(2-(((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1861-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1871-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1881-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N- 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1891-(2_(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺1901-(2-(((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺
11.制备权利要求1的取代的吲哚衍生物的方法，氟磷酸盐(BOP)，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱优选选自碳酸钾 和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，并任选加入4_( 二 甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式AMD的化合物，或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-SO2Cl的磺酰氯，其中X和Q具有 上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、 二甲基甲酰胺、乙醚、二Pl烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲苯，在过量的碱存在下， 所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优选 在-70°C -100°C的温度下反应，生成具有通式SAM的化合物，或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有上面给出的 意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、 二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，优选选自硼烷_吡啶复合物、硼氢 化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下， 所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，优选在-70°C-10(TC的温度下反应，生 成具有通式AMN的化合物。
12.医药产品，包含至少一种权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物并任选包含合适 的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性成分。
13.权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制备用于治疗疼痛，特别是急性、神经性 或慢性疼痛的医药产品的用途。
14.权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制备用于治疗以下疾病的医药产品的用 途焦虑症、应激和应激相关性综合征、抑郁症、癫痫、Alzheimer’ s病、老年痴呆、 综合认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或药物和/ 或处方药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒 症、偏头痛、听力损伤、胃肠蠕动障碍、食物摄取障碍、厌食症、肥胖症、运动障碍、 腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂的用途，或在治疗中与 阿片样止痛剂或与麻醉剂同时给药的用途，用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑的医药产品 的用途，用于调节运动活性的医药产品的用途，用于调节神经递质释放和治疗相关性神 经变性疾病的医药产品的用途，用于治疗戒断症状和/或用于减少阿片样物质的成瘾潜 力的医药产品的用途。
全文摘要
本发明涉及作用于ORL1受体的具有通式(I)的取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途，其中A和B相互独立，表示CH2、C＝O或SO2，X代表吲哚基，未取代或单-或多取代的；T代表(CR5a-cR6a-c)n，n＝1、2或3，Q代表(CR7a-cR8a-c)m，m＝0、1、2或3。
文档编号A61P25/04GK102015683SQ200980115064
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者B·松德曼, S·奥贝尔伯尔施, S·顺克, W·恩格尔贝尔格 申请人:格吕伦塔尔有限公司
取代的吲哚衍生物本发明涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和 取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽为ORL1 (阿片受体样)受体的内源性配体 (Meunier等，Nature 377，1995，ρ.532-535),其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓 的许多区域并对ORLl受体具有高度亲和力。ORLl受体与μ、κ和δ阿片受体是同 源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。由痛敏肽诱导的受体 活化通过与GlA)蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995， ρ.532-535)。用于脑室内(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各种动物模型中都展现出 促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid 等，Science 270, 1995, p.792-794)。这些发现可被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制作用(Mogil等， Neuroscience 75, 1996，p.333_337)。痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明(Jenck 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害(antinociceptive)作 用，特别是在鞘内应用之后。痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小 鼠甩尾测试(tail flick test)中(King 等，Neurosci丄ett.，223，1997，113-116)。在神经性 疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科 术(axotomy)之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。这与 常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci., 18， 1998， p.9685-9694)。ORLl受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。这些尤其包括学 习和记忆(Manabe 等，Nature，394，1997，p.577-581)、听力(Nishi 等，EMBO J.， 16，1997，p.1858-1864)和许多另外的过程。Calo 等(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)的概要概述了其中ORLl-受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过 程。尤其提到的为镇痛(analgesics)、摄食的刺激和调节、对μ_激动剂如吗啡的作 用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障 碍、癫痫；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及因此导致的 神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、 动脉血压、水分保持障碍、肠能动性(腹泻)、呼吸道的舒张、排尿反射(尿失禁)。也 讨论了作为厌食药(anorectics)、镇痛药(也当与阿片样物质同时给药时)或促智药的激 动剂或拮抗剂的使用。与ORLl受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。此 外，但是，阿片受体如μ-受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即δ和κ，都在疼痛 治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。因此希望所述化合物对这些阿片受体也 具有作用。本发明的目标是提供作用于痛敏肽/ORLl受体系统的医药产品。
现在人们惊讶地发现，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORLl受体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。因此，本发明提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。
权利要求
1.具有通式I的取代的吲哚衍生物， X、CTB、N 入A-N
2.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中“取代的烷基"和"取代的环烷基"代表氢基团被以下基团取代F、Cl、Br, I、-CN、NH2> NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、CV6 烷基、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷 基-0H)2、NO2> SH、S-CV6 烷基、S-苄基、O-CV6 烷基、OH、O-CV6 烷基-0H、=ο、ο-苄基、C(ZO)CV6烷基、c( = ο)<χν6烷基、苯基或苄基，“取代的芳基"、“取代的吲哚基"和"取代的杂芳基"代表环系上的一个或多个 氢原子被以下基团取代单次或多次如2、3或4次F、Cl、Br> I、CN、NH2、NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷基-OH)2、NO2> SH、S-CV6 烷 基、OH、O-CV6 烷基、O-CV6 烧基-OH、C( = O)-芳基；C( = 0)(^_6 烷基、C(= O) NHCV6 烷基；C ( = O) -N-吗啉；C ( = O)-哌啶；(C = O) _ 吡咯烷；(C = O)-哌 嗪；NHSO2CV6 烷基、NHCOCV6 烷基、C02H、CH2SO2 苯基、CO2-CV6 烷基、OCF3、 CF3、
3.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中A表示CH2,B表示CH2或C =O。
4.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中X代表吲哚基，未取代或被以下 基团单-或多取代F、Cl、Br、I、CN、CH3> C2H5、C3H8、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3、OC2H5、N(CH3)2，或苯基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、 Br、I、CN、CH3> C2H5、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2。
5.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中 R1和R2相互独立，表示甲基或H。
6.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R3代表苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑 基、苯并咪唑基或苄基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、Br, CN、CH3、 C2H5> NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2 ；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 环戊基或环己基，各自为未取代的或被OH、OCH3或OC2H5单-或多取代。
7.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R4表示H、CH3或苄基。
8.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R5a^c 和 R6a-。代表 H。
9.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中RhRi^相互独立，表示H; CV6烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的， 或基团R7M或R8M之一与吲哚基环X的3位的取代基形成5_、6-或7-元不饱和环， 以生成具有通式Ila-f的结构元件
10.权利要求1的取代的吲哚衍生物，选自1N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4"苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺2N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺3N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺4N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺5N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺6N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺76-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺8N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2- (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酰胺9N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺10N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺11N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-IH-吲 哚-3-甲酰胺12N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺13N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_3_ (1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺14N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基)丙酰胺15N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_5_氟_N_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺16N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺17N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺18N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺19N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丁酰胺20N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η_吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺21Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丙酰胺22N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_Ν_甲 基-IH-吲哚-2-甲酰胺23Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺24N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺256-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺26N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺27Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺28Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N，1_ 二甲 基-IH- Π引哚-6-甲酰胺29Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺30Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-Ν，1_ 二甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺31Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺323-(1Η_吲哚-3-基)-N，4-二甲基-Ν-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)戊酰胺33N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺34N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺356-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺362-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺37N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-6-甲酰胺38N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺39N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺40N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-4-甲酰胺41N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺426-氯-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺43N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-6-氯-N-甲基_2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺44N-(2-(4- 丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺45N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺46N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)_1H_吲哚_3_甲酰胺47N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺48N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)~N~ (2~ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)丙酰胺49N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N_甲基_3-(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺50N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N_甲基_3_(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺515-氟-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶1_基)乙基)-IH-吲 哚-2-甲酰胺52N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-氟_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺53N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺54N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺55N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺56N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺573- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 乙基)丁酰胺58N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺59N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲 基丁酰胺60N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺61N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺622-(5_溴-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N_(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺632-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙 基)-N-甲基乙酰胺645-甲氧基-N-甲基-N_(2-(4-苯基_4_(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺65N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺66N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺671-(3-(((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二甲 基-4-(噻吩-2-基)哌啶4-胺681-(2-(((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_苯基 哌啶-4-胺691-(2- ((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺701-(2-(((2-(4-氟苯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺71N，N-二甲基-1-(2-(甲基((2-苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)氨基)乙 基)-4_苯基哌啶-4-胺721-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺731-(2- (((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺741-(2- ((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺751-(2- (((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N, N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺761-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺771-(2-(((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基) 乙基)-N，N- 二甲基-4-苯基哌啶-4-胺781-(2- ((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲基氨基)乙基)-N， N- 二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺791-(2-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺801-(2-((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺811-(3-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二 甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺82N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺832- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(l-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶基)_3_甲 基-I-氧代丁 -2-基)-N-甲基乙酰胺84N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺85N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺861-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)二氢吲 哚-1-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酮87N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺88N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙基)-3-(1Η_吲 哚-3-基)-4-甲基戊酰胺891-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮90N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺91N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丁酰胺92N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3_(1Η_吲 哚-3-基)丁酰胺93Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酰胺94N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺95N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺96N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-IH-吲哚-6-甲酰胺976-氯-N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯 基丙基)-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺98N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺99N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺1002- (5-溴-IH-吲哚-3"基)-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺101N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺102N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺103(6-氯-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-基)(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-ι-羰基)哌啶-ι-基)甲酮104(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- (5-氟-IH-吲哚_2_羰基)哌 啶-3-基)甲酮105N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺1061-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮1076-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-2，3，4， 9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺108N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-4-甲酰胺109N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-6-甲酰胺110N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺111N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2_氧代-1-苯基乙 基)-N，1- 二甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺112N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2_(6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺113N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺114(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)二氢 吲哚-3-基)甲酮1152- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-1-(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶羰基) 哌啶-ι-基)乙酮1166-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙 基)-2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺117N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺118(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)二氢 吲哚-3-基)甲酮119N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺1206-( 二甲基氨基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)_3_氧代丙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺121N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺1221-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丁 -1-酮1231-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙-1-酮1241-(3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酮125(1- (1H-吲哚-6-羰基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮126N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1276-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3， 4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺128(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)哌 啶-3-基)甲酮129N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)_5_甲氧基-IH-吲 哚-2-甲酰胺130(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)哌 啶-3-基)甲酮131(1-(1H-吲哚-3-羰基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮132N- (1- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基氧代丁 _2_基)_N_甲基-3-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1331-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1-甲 基-IH- Π引哚-3-基)丙-1-酮1346-氯-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯 基乙基)-N-甲基_2，3，4，9-四氢-IH-咔唑-1-甲酰胺135N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺136(6- ( 二甲基氨基)-IH-吲哚-2-基)(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶-1-羰 基)哌啶-ι-基)甲酮137Ν-((1Η-吲哚-3-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1381-(2- (((1Η-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺1393-((IH-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮140Ν-((1Η-吲哚-5-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1411-(2- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1423-((IH-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮143Ν-((1Η-吲哚-6-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1441-(2- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1453-((IH-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮1462- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1472-(((1Η_吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮148(1-((1Η-吲哚-5-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1492- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1502-(((1Η_吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮151(1-((1Η-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮152(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮153N- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)_N_甲基_2_ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-ι-基)乙胺1541-(2-(((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_4_ 丁基-N， N-二甲基哌啶-4-胺155(1-((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基 哌啶-1-基)甲酮156(4- ( 二甲基氨基)4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基) 哌啶-3-基)甲酮1571-(2- (((1H-吲哚-7-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺158(1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮159N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-N_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1601-(2- (((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_N，N- 二甲 基哌啶-4-胺161(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1623-((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)丙-1-酮1633- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4- ( 二甲基氨基)_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮1643-((1Η-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1653-((1Η-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮166(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1671-(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3- ((2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲 基氨基)丙-ι-酮1681-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-((2_甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基氨基)-3-苯基丙-1-酮1693-((1Η-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮170(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1713-((IH-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙-1-酮1722-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)乙酮1733-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1743-((1Η-吲哚-4-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮175(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)甲酮176(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-((6_甲氧基-1，2-二甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮177(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2- (4-氟苯基)-IH-吲哚_3_基) 甲基)哌啶-3-基)甲酮1781-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1791-(2- ((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺1801-(2- (((6-异丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺1811-(2-(((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1821-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1831-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1841-(2- (((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1851-(2-(((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1861-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1871-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1881-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N- 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1891-(2_(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺1901-(2-(((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺
11.制备权利要求1的取代的吲哚衍生物的方法，氟磷酸盐(BOP)，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱优选选自碳酸钾 和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，并任选加入4_( 二 甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式AMD的化合物，或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-SO2Cl的磺酰氯，其中X和Q具有 上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、 二甲基甲酰胺、乙醚、二Pl烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲苯，在过量的碱存在下， 所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优选 在-70°C -100°C的温度下反应，生成具有通式SAM的化合物，或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有上面给出的 意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、 二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，优选选自硼烷_吡啶复合物、硼氢 化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下， 所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，优选在-70°C-10(TC的温度下反应，生 成具有通式AMN的化合物。
12.医药产品，包含至少一种权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物并任选包含合适 的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性成分。
13.权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制备用于治疗疼痛，特别是急性、神经性 或慢性疼痛的医药产品的用途。
14.权利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制备用于治疗以下疾病的医药产品的用 途焦虑症、应激和应激相关性综合征、抑郁症、癫痫、Alzheimer’ s病、老年痴呆、 综合认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或药物和/ 或处方药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒 症、偏头痛、听力损伤、胃肠蠕动障碍、食物摄取障碍、厌食症、肥胖症、运动障碍、 腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂的用途，或在治疗中与 阿片样止痛剂或与麻醉剂同时给药的用途，用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑的医药产品 的用途，用于调节运动活性的医药产品的用途，用于调节神经递质释放和治疗相关性神 经变性疾病的医药产品的用途，用于治疗戒断症状和/或用于减少阿片样物质的成瘾潜 力的医药产品的用途。
全文摘要
本发明涉及作用于ORL1受体的具有通式(I)的取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途，其中A和B相互独立，表示CH2、C＝O或SO2，X代表吲哚基，未取代或单-或多取代的；T代表(CR5a-cR6a-c)n，n＝1、2或3，Q代表(CR7a-cR8a-c)m，m＝0、1、2或3。
文档编号A61P25/04GK102015683SQ200980115064
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者B·松德曼, S·奥贝尔伯尔施, S·顺克, W·恩格尔贝尔格 申请人:格吕伦塔尔有限公司
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