作为11b-hsd1抑制剂的咪唑烷酮衍生物的制作方法
专利名称：作为11b-hsd1抑制剂的咪唑烷酮衍生物的制作方法
作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物本发明涉及新型咪唑烷酮衍生物，其可用作Ilb-HSDl抑制剂(T2D)。本发明特别涉及式I化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是双环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基，取代的双环 [2.2.2]辛烷基或取代的金刚烷基，其中取代的双环[2.2.2]辛烷基和取代的金刚烷基是被一 个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰 基，烷基羰基氨基和烷基-S (O) 2_。
3.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其中R1是羟基-金刚烷基，甲氧基羰 基-金刚烷基，羧基-金刚烷基，氨基羰基-金刚烷基，或氨基羰基-双环[2.2.2]辛烷 基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基 烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独 立地选自烷基，卤素和卤代烷基。
5.根据权利要求1或4中任何一项的化合物，其中R1是苯基，氯苄基，苄基，氯苯 基乙基，苯基乙基，二氟苄基，二氯苯基，三氟甲基苯基或二氟苯基乙基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成B或C
7.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成
8.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成
9.根据权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R4是烷基，环烷基烷基，烷氧基 烧基，苯基烷基，苯基烷氧基，苯基烷氧基烷基，羟烷基，吡啶基烷基，吡啶基氧基烧 基，取代的苯基，取代的吡啶基烷基或取代的吡啶基氧基烷基，其中取代的苯基，取代 的吡啶基烷基和取代的吡啶基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选 自氰基，卤素，卤代烷基和烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R4是甲基，苄基氧基甲基，节 基，氰基吡啶基氧基甲基，羟甲基，三氟甲基吡啶基氧基甲基，甲氧基甲基，二氟苄基 氧基甲基，苯基，苯乙基，环丙基甲基，氯苯基，氟苯基，氯苯基，二氯苯基，二氟苯 基或甲氧基苯基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其中R4是甲基，氰基吡啶基氧基甲 基，环丙基甲基，氟苯基或氯苯基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其选自(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a_甲基-六氢-比咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶_3_酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶_3_酮；(外消旋)-(E/Z)_4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)_金刚烷-1-羧 酸甲酯；(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，IOa-四氢-2H-咪唑并[1，5_b]异 喹啉-3-酮；(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a_ 四氢 _2Η_ 咪唑并[1，5_b]异喹啉-3-酮；(外消旋)-(E/Z)_4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)_金刚烷-1-羧酸；(外消旋)-7a_苄基氧基甲基-2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(R)-7a_苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (R)-7a_苄基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (R) -7a-苄基_2-( (E/Z) -5-羟基-金刚烷_2_基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_1， 3_ 二酮；(E) -4- ((S) -3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺； (外消旋)-2-((E/Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-6_[2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-7a-基甲氧基h烟腈；(S)-2-((Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a_四氢-咪唑并[1，5_a]吲 哚-3-酮；(S)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a_四氢-咪唑并[1，5_a]吲 哚-3-酮；(R) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (R) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E/Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，l-c][l, 4]嗯 嗪-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；6-[(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-7a-基甲氧基h烟腈；(外消旋)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲 基)_六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲 基)_六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)_7a- (2，4- 二氟-苄基氧基甲基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷-2-基)-六 氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡啶_3_酮； (R) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡啶_3_酮； (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b_四氢-咪唑并[5，l_a] 异吲哚-3-酮；(外消旋)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b_四氢-咪唑并[5，l_a] 异吲哚-3-酮；(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；6-[ (S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a_基甲氧基h烟腈；N-{ (E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)_3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金 刚烷-1-基}"乙酰胺；(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1， 5-a]吡啶-3-酮；(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1， 5-a]吡啶-3-酮；(E/Z) -4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2- (2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (E/Z) -4-((外消旋)-7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸甲酯；(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；(S)"6, 6- 二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪 唑-3-酮；(S)-6, 6- 二氟-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；(6R，7aS)-6-(2, 4-二氟-苄基氧基)-2-((E) _5_羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡 咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；6-[(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡 啶-8a_基甲氧基]_烟腈；(外消旋)-2-[l- (4-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2- (3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-7a-甲基-2- (1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基h金刚烷-1-羧酸酰胺；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)_6，6- 二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (4-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- (3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E/Z)_5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2_(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)-2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-2_(2，4-二氯-苯基)-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)_6，6- 二氟-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-7a_甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-2_(2，5-二氯-苯基)-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)-6-苄基氧基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2-[l- (2-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-[1_(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2_[ 1 _ (3-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-6-苄基氧基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2-氟-苯基)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (3-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氯-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c咪唑-3-酮；(E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金刚 烷-ι-羧酸酰胺；(Z) -4"((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-C]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；(E) -4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；4_[(外消旋)-7a_(4-氟-苯基)-3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；(S) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氟-苯基)-2- ((Z) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氟-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；4_[(外消旋)-7a_ (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[ (S) -7a- (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双环[2.2.2]辛烷-ι-羧酸酰胺；4-[ (R) -7a- (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2_c]咪唑_2_基]-双环[2.2.2] 辛烷-1-羧酸酰胺；4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-比咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环 [2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4- ((S) -7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环[2.2.2] 辛烷-ι-羧酸酰胺；和4- ((R) -7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环[2.2.2] 辛烷-1-羧酸酰胺。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其选自(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；6-[ (S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_7a_基甲氧基h烟腈；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基h金刚烷-1-羧酸酰胺；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (3-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金刚 烷-1-羧酸酰胺；(E) -4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；4_[(外消旋)-7a_(4-氟-苯基)-3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和(R) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任何一项的式⑴化合物的方法，所述方法包括下列反应之一(a)根据式(Ia)的化合物的反应
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治 疗或预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症。
18.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其用作用于治疗和预防糖尿病，肥 胖，进食障碍或异常脂肪血症的药物。
19.由根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
20.—种治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，所述方法包括 给药有效量的如权利要求1至13中任何一项所定义的化合物。
21.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至 13中任何一项所定义的化合物。
22.如前所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中A和R1至R4具有权利要求1中给出的含义，可以以药物组合物形式使用。
文档编号A61P27/06GK102015706SQ200980115164
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月30日
发明者亚历山大·V·迈韦格, 库尔特·阿姆雷因, 维尔纳·奈德哈特, 让·阿克曼, 贝恩德·库恩 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
作为11B-HSD1抑制剂的咪唑烷酮衍生物本发明涉及新型咪唑烷酮衍生物，其可用作Ilb-HSDl抑制剂(T2D)。本发明特别涉及式I化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是双环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基，取代的双环 [2.2.2]辛烷基或取代的金刚烷基，其中取代的双环[2.2.2]辛烷基和取代的金刚烷基是被一 个或两个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰 基，烷基羰基氨基和烷基-S (O) 2_。
3.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其中R1是羟基-金刚烷基，甲氧基羰 基-金刚烷基，羧基-金刚烷基，氨基羰基-金刚烷基，或氨基羰基-双环[2.2.2]辛烷 基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基 烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基是被一个或两个取代基取代的，所述取代基独 立地选自烷基，卤素和卤代烷基。
5.根据权利要求1或4中任何一项的化合物，其中R1是苯基，氯苄基，苄基，氯苯 基乙基，苯基乙基，二氟苄基，二氯苯基，三氟甲基苯基或二氟苯基乙基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成B或C
7.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成
8.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子N* 和碳原子C* 一起形成
9.根据权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R4是烷基，环烷基烷基，烷氧基 烧基，苯基烷基，苯基烷氧基，苯基烷氧基烷基，羟烷基，吡啶基烷基，吡啶基氧基烧 基，取代的苯基，取代的吡啶基烷基或取代的吡啶基氧基烷基，其中取代的苯基，取代 的吡啶基烷基和取代的吡啶基氧基烷基是被1至3个取代基取代的，所述取代基独立地选 自氰基，卤素，卤代烷基和烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R4是甲基，苄基氧基甲基，节 基，氰基吡啶基氧基甲基，羟甲基，三氟甲基吡啶基氧基甲基，甲氧基甲基，二氟苄基 氧基甲基，苯基，苯乙基，环丙基甲基，氯苯基，氟苯基，氯苯基，二氯苯基，二氟苯 基或甲氧基苯基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其中R4是甲基，氰基吡啶基氧基甲 基，环丙基甲基，氟苯基或氯苯基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其选自(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a_甲基-六氢-比咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S)-2-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶_3_酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶_3_酮；(外消旋)-(E/Z)_4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)_金刚烷-1-羧 酸甲酯；(S)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，IOa-四氢-2H-咪唑并[1，5_b]异 喹啉-3-酮；(S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，10，10a_ 四氢 _2Η_ 咪唑并[1，5_b]异喹啉-3-酮；(外消旋)-(E/Z)_4-(3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)_金刚烷-1-羧酸；(外消旋)-7a_苄基氧基甲基-2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(R)-7a_苄基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (R)-7a_苄基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (R) -7a-苄基_2-( (E/Z) -5-羟基-金刚烷_2_基)-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_1， 3_ 二酮；(E) -4- ((S) -3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺； (外消旋)-2-((E/Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-6_[2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-7a-基甲氧基h烟腈；(S)-2-((Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a_四氢-咪唑并[1，5_a]吲 哚-3-酮；(S)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，9，9a_四氢-咪唑并[1，5_a]吲 哚-3-酮；(R) -2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (R) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E/Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[5，l-c][l, 4]嗯 嗪-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；6-[(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-7a-基甲氧基h烟腈；(外消旋)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲 基)_六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲 基)_六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-苄基氧基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(6R，7aS)-6-羟基-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E/Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲氧基甲基-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)_7a- (2，4- 二氟-苄基氧基甲基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷-2-基)-六 氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡啶_3_酮； (R) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡啶_3_酮； (S)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-羟甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((Z)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b_四氢-咪唑并[5，l_a] 异吲哚-3-酮；(外消旋)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-1，2，5，9b_四氢-咪唑并[5，l_a] 异吲哚-3-酮；(外消旋)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；6-[ (S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-7a_基甲氧基h烟腈；N-{ (E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)_3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金 刚烷-1-基}"乙酰胺；(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1， 5-a]吡啶-3-酮；(外消旋)-8a-苄基氧基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-咪唑并[1， 5-a]吡啶-3-酮；(E/Z) -4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；(R)-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R)-2-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-苯乙基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2- (2-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-苄基-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (E/Z) -4-((外消旋)-7a-羟甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸甲酯；(E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸；(S)"6, 6- 二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-C]咪 唑-3-酮；(S)-6, 6- 二氟-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；(6R，7aS)-6-(2, 4-二氟-苄基氧基)-2-((E) _5_羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡 咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；6-[(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡 啶-8a_基甲氧基]_烟腈；(外消旋)-2-[l- (4-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2- (3-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-7a-甲基-2- (1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (E/Z)-4-((外消旋)-7a-苄基氧基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-2-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基h金刚烷-1-羧酸酰胺；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)_6，6- 二氟-2-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (4-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- (3-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E/Z)_5-甲磺酰基-金刚烷-2-基)-7a-苯基-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2_(2，4-二氟-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)-2-(2-氯-苯基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-(4-氯-苄基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-2_(2，4-二氯-苯基)-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)_6，6- 二氟-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(S)-2-(3-氯-苯基)-6，6-二氟-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-7a_甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-2_(2，5-二氯-苯基)-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮； (外消旋)-6-苄基氧基-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2-[l- (2-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-[1_(2，4-二氟-苯基)-乙基]-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-C]咪 唑-3-酮；(外消旋)-2_[ 1 _ (3-氯-苯基)-乙基]-7a_甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮； (外消旋)-6-苄基氧基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2-氟-苯基)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (3-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氯-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c咪唑-3-酮；(E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金刚 烷-ι-羧酸酰胺；(Z) -4"((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-C]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；(E) -4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；4_[(外消旋)-7a_(4-氟-苯基)-3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；(S) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(R) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氟-苯基)-2- ((Z) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (2，4- 二氟-苯基)-2- ((E) _5_羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯 并[1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((Z) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；(外消旋)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a- (3-甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-3-酮；4_[(外消旋)-7a_ (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[ (S) -7a- (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双环[2.2.2]辛烷-ι-羧酸酰胺；4-[ (R) -7a- (3-氯-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2_c]咪唑_2_基]-双环[2.2.2] 辛烷-1-羧酸酰胺；4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-比咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环 [2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4- ((S) -7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环[2.2.2] 辛烷-ι-羧酸酰胺；和4- ((R) -7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-双环[2.2.2] 辛烷-1-羧酸酰胺。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其选自(S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-7a-甲基-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_3_酮； (外消旋)-2-((E)_5-羟基-金刚烷-2-基)-8a-甲基-六氢-咪唑并[1，5_a]吡 啶-3-酮；6-[ (S) -2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_7a_基甲氧基h烟腈；(Ε/Ζ) -4-[(外消旋)-7a- (5-氰基-吡啶-2-基氧基甲基)_3_氧代-四氢-吡咯并 [1，2-c]咪唑-2-基h金刚烷-1-羧酸酰胺；(外消旋)-7a-环丙基甲基-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c] 咪唑-3-酮；(外消旋)-7a- (3-氯-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷_2_基)-六氢-吡咯并[1， 2-c]咪唑-3-酮；(E) -4-[ (R) -7a- (4-氟-苯基)-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-金刚 烷-1-羧酸酰胺；(E) -4-((外消旋)-7a-环丙基甲基-3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基)-金 刚烷-1-羧酸酰胺；4_[(外消旋)-7a_(4-氟-苯基)-3_氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑_2_基]-双 环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；和(R) -7a- (4-氟-苯基)-2- ((E) -5-羟基-金刚烷-2-基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪 唑-3-酮。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任何一项的式⑴化合物的方法，所述方法包括下列反应之一(a)根据式(Ia)的化合物的反应
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治 疗或预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症。
18.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其用作用于治疗和预防糖尿病，肥 胖，进食障碍或异常脂肪血症的药物。
19.由根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13中任何一项的化合物。
20.—种治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，所述方法包括 给药有效量的如权利要求1至13中任何一项所定义的化合物。
21.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至 13中任何一项所定义的化合物。
22.如前所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中A和R1至R4具有权利要求1中给出的含义，可以以药物组合物形式使用。
文档编号A61P27/06GK102015706SQ200980115164
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月30日
发明者亚历山大·V·迈韦格, 库尔特·阿姆雷因, 维尔纳·奈德哈特, 让·阿克曼, 贝恩德·库恩 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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