苯甲酰哒嗪的制作方法

专利名称：苯甲酰哒嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及结构式I化合物 其中每个R1和R2彼此独立地是H、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2R4或Hal，其中R1和R2还可合在一起构成-O-CH2-O-，R3是Hal、OH、OA、NO2、NH2、NHA1、NA1A2、CN、COOH、COOA1、CONH2、CONHA1、CONA1A2、NHCOA1、NHSO2A1、NHCOOA1， 或 R4是A1、3～7个碳原子的环烷基、4～8个碳原子的亚烷基环烷基或者2～8个碳原子的链烯基，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基，该烷基可被1～5个F和/或Cl原子或者OH基所取代，其中A1和A2还可以合在一起构成3～7元环烷基或环烯基，其中一个或多个CH2基团可被-S-、-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代，X是H或Hal，Hal是F、Cl、Br或I，并且Q是1～15个碳原子的烷基或链烯基，其中1～5个-CH2-基团可被-O-、-S-、-SO2-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-CHA1-、-CA1A2、-NH-或-NA1-所替代，及其盐和溶剂合物。
1-苯甲酰四氢哒嗪可用作黄体酮受体配体，比如参见J.Med.Chem.38，4878(1995)。DE 196 32 549 A1也公开了类似的化合物。
本发明的目的是寻求具有有用性能的新型化合物，特别是可用于制备药物的化合物。
找到了结构式1化合物及其盐和溶剂合物，它们具有非常有价值的药理性能，而且耐受性也很好。
结构式1化合物可抑制PDE IV同功酶，因此在药物领域中的应用很广泛，因为PDE IV族同功酶在所有哺乳动物的生理活动中均扮演着重要的角色。PDE IV同功酶所发挥的酶功能是使3′，5′-一磷酸腺甙(cAMP)在前炎症性白细胞中发生细胞内水解。cAMP反过来承担多种激素在体内的多种效应的介导任务，因此，PDE IV抑制作用在许多生理过程中都起着重要的作用。现有技术中有数量繁多的文献均报道过PDE抑制剂对各种炎症细胞反应的影响，除了cAMP升高之外，还包括对嗜酸性细胞、中性白细胞和单核细胞中过氧化物生成、去粒、趋化性以及肿瘤坏死因子(TNF)释放的抑制作用。
本发明的化合物可用于治疗气喘病。PDE IV抑制剂的平喘作用比如可参见T.J.Torphy等人的Thorax，46，512-523(1991)，而且可通过比如T.Olsson，Acta allergologica 26，438-447(1971)的方法进行测定。
因为cAMP可抑制骨降解细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等人，M 681以及K.Miyamoto，M 682，见American Society for Bone andMineral Research文摘，第18届年会，1996)，所以本发明化合物可用于治疗骨质疏松症。
因此，本发明进一步涉及结构式I化合物和/或其药用盐和溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防因cAMP水平过低而导致的疾病和/或cAMP水平升高对其有影响的疾病。
除此之外，这些化合物对TNF(肿瘤坏死因子)的生成有拮抗作用，因此可适于治疗变应性和炎症性疾病、自身免疫性疾病以及移植物排斥反应。而且，它们可用于治疗和预防记忆障碍、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、特应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎、恶病质、脓毒病和艾滋病。
本发明物质的消炎作用及其对比如自身免疫性疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的治疗效果可按照类似于N.Sommer等人的NatureMedicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人的Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法进行测定。
这些化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质作用可经由TNF依赖性恶病质模型进行测试(P.Costelli等人的J.Clin.Invest.95，2367后续页(1995)；J.M.Argiles等人的Med.Res.Rev.17，477及后续页(1997))。
PDE IV抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此适于治疗肿瘤(D.Marko等人的Cell Biochem.Biophys.28，75及后续页(1998))。PDE IV抑制剂对肿瘤的治疗作用比如可参见WO 95/35281、WO 95/17399和WO 96/00215。
因此，本发明还涉及结构式I化合物和/或其药用盐和溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防因肿瘤坏死因子(TNF)过量生成而导致的疾病和/或TNF生成量减少对其有影响的疾病。
PDE IV抑制剂可抑制脓毒病模型的死亡率，因此适于治疗脓毒病(W.Fischer等人的Biochem.Pharmacol.45，2399及后续页(1993))。
而且，它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和艾滋病。
PDE IV抑制剂对哮喘、炎症性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、艾滋病、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移的治疗作用比如可参见EP 779 291。
本发明也涉及结构式I化合物的制药用途，该药物可用于治疗心肌疾病。
冠状动脉疾病是西方世界中最为常见的死因。如果冠状动脉出现危象狭窄，血液流动下降会导致心肌缺血。根据之前局部缺血期的严重程度，进行再灌注处理会使心肌受到可逆或不可逆的损伤，其特点是收缩功能的长期阻抑或非可逆缺失。根据病变心肌区大小的不同，可能会发展为急性或慢性心力衰竭。前述方案中的一个特殊的临床问题是，虽然采取PTCA再灌注处置措施一开始可能会成功，但之后还会发生再狭窄，即使在进行了固定模植入术、血栓溶解术或冠状动脉分流移植术之后也是如此。实验动物和临床研究均有证据表明，在前述的各种心脏疾病中，即冠状动脉疾病本身、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和再狭窄，包括固定模内(instent)再狭窄和固定模副间(stent-in-stent)再狭窄，炎症过程是其中的原因。这些炎症过程涉及驻留性和侵入性巨噬细胞以及中性白细胞和TH1和TH2辅助细胞。该白细胞反应会产生特征性的细胞活素型，它涉及TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6，以及IL-10和IL-13(Pulkki KJ细胞活素和心肌细胞死亡，Ann.Med.1997 29339-343；Birks EJ，YacoubMH氧化氮和细胞活素在心力衰竭中的作用，Coron.Artery.Dis.19978389-402)。在患有心肌缺血的病人中可观察到这些种的形成。动物模型表明，细胞活素的生成与外周巨噬细胞和中性白细胞的侵入有关，后者能使破坏作用延及尚未受损的心肌。然而，在细胞活素反应中起主要作用的是TNF-α，它结合了炎症性和前apoptotic反应，而且还对心肌细胞有直接的负离子移变效应(Cenoni C，Curello S，Bachetti T，Corti A，Ferrari R充血性心力衰竭中的肿瘤坏死因子新世纪的疾病机理？Prog.Cardiovasc.Dis.1998 4125-30；Mann DL肿瘤坏死因子α对心脏结构和功能的影响两类细胞活素的故事，J.Card.Fail.1996 2S165-S172；Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B等人心肌缺血再灌注损伤中肿瘤坏死因子的介入，Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
心肌梗塞动物模型表明，TNF-α在再灌注阶段过程中会发生快速释放(Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh S缺血后/再灌注心肌中细胞活素mRNA的表达，Am.J.Pathol.1995 146419-428)，而且药物比如地塞米松(Arras M，Strasser R，Mohri M等人心脏微血栓形成后肿瘤坏死因子α经由单细胞/巨噬细胞表达并且被环胞霉素所拮抗，Basic Res.Cardiol.1998 9397-107)、环胞霉素A(Arras M，Strasser R，Mohri M等人心脏微血栓形成后肿瘤坏死因子α经由单细胞/巨噬细胞表达并且被环胞霉素所拮抗，Basic Res.Cardiol.1998 9397-107；Squadrito F，Altavilla D，Squadrito G等人环胞霉素A降低了鼠白细胞的聚集并且预防心肌缺血再灌注损伤，Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或clorichromene(SquadritoF，Altavilla D，Zingarelli B等人香豆素衍生物clorichromene对心肌缺血再灌注损伤中白细胞聚集、心肌坏死和TNF-α生成的影响，LifeSci.1993 53341-355)的保护效果与循环TNF-α的减少一致。优选的结构式I化合物是巨噬细胞和T细胞细胞活素生成的有效拮抗剂。它们也能抑制T细胞的增生。因此，PDE IV抑制作用对这些心肌疾病可能会有益处，这些疾病与细胞活素生成及炎症过程有关。
本发明也涉及结构式I化合物和/或其药用盐和溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防因巨噬细胞和T细胞过量生成而导致的疾病和/或巨噬细胞和T细胞生成量减少对其有影响的疾病。
本发明还涉及结构式I化合物和/或其药用盐和溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防T细胞过量增生而导致的疾病和/或抑制T细胞增生对其有影响的疾病。
与PDE III抑制剂和早期的PDE IV抑制剂Rolipram相比，本发明化合物没有血液动力学副作用，这些副作用会限制大多数心血管病症的治疗剂量。
本发明结构式I化合物优选用于制备用以治疗或预防选自以下疾病、病症和症状的药物任何类型、病因或发病机制的气喘；或者选自以下的气喘特应性气喘；非特应性气喘；变应性哮喘；lgE介导性特应性支气管气喘；支气管性气喘；特发性气喘；真性气喘；由病理生理障碍造成的内因性气喘；由环境因素造成的外因性气喘；未知原因或原因不明显的特发性气喘；非特应性气喘；支气管性气喘；气肿性气喘；运动诱发气喘；职业性气喘；因细菌、真菌、原生动物或病毒感染而造成的感染性气喘；非变应性哮喘；初发性气喘；喘鸣性婴儿综合征；慢性或急性支气管狭窄；慢性支气管炎；支气管阻塞；以及肺气肿；任何类型、病因或发病机制的气管阻塞性或炎症性疾病；或者选自以下的气管阻塞性或炎症性疾病气喘；肺尘埃沉着病；慢性嗜酸性肺炎；肺慢性阻塞性疾病(COPD)；COPD包括慢性支气管炎、肺气肿或相关呼吸困难；以不可逆、进行性气管阻塞为特征的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)以及因其它药物治疗而加重的气管过度反应；任何类型、病因或发病机制的肺尘埃沉着病；或者选自以下的肺尘埃沉着病矾土肺或铁矾土矿工病；炭末沉着病或矿工气喘；石棉沉着病或汽管装配工气喘；石末肺或石末沉着病；因吸入鸵鸟羽毛上的尘土而导致的鸵鸟毛尘肺；因吸入铁屑而导致的肺铁末沉着病；硅肺或磨工病；棉尘肺或棉屑性气喘；以及肺滑石沉着病；任何类型、病因或发病机制的支气管炎；或者选自以下的支气管炎急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性支气管炎或链球菌性支气管炎；以及肺泡性支气管炎；任何类型、病因或发病机制的支气管扩张；或者选自以下的支气管扩张圆柱状支气管扩张；成囊性支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；以及滤泡性支气管扩张；季节性变应性鼻炎；或全年性变应性鼻炎；或者任何类型、病因或发病机制的窦炎；或者选自以下的窦炎脓性或非脓性窦炎；急性或慢性窦炎；以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；任何类型、病因或发病机制的类风湿性关节炎；或者选自以下的类风湿性关节炎急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性关节炎；感染性关节炎；兰姆氏关节炎；增殖性关节炎；牛皮癣关节炎；以及脊椎关节炎；与炎症相关的痛风、热病和疼痛；任何类型、病因或发病机制的嗜酸性细胞相关病症；或者选自以下的嗜酸性细胞相关病症嗜酸细胞增多；肺嗜酸细胞增多性浸润；吕弗勒氏综合征；慢性嗜酸性肺炎；热带肺嗜酸细胞增多；肺部曲霉病；曲霉病；含肉芽肿嗜酸性细胞；变应性肉芽肿性血管炎或邱-斯二氏综合征；结节性多多动脉炎(PAN)；以及全身性坏死性脉管炎；特应性皮炎；或变应性接触性皮炎；或者变应性湿疹；任何类型、病因或发病机制的荨麻疹；或者选自以下的荨麻疹免疫系统介导性荨麻疹；补体介导性荨麻疹；致荨麻疹物质诱发荨麻疹；药剂诱发荨麻疹；紧张诱发荨麻疹；先天性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能荨麻疹；常染色体显性或后天型寒冷性荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；以及丘疹性荨麻疹；任何类型、病因或发病机制的结膜炎；或者选自以下的结膜炎光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性流行性结膜炎；过敏性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；化脓性结膜炎；以及春季结膜炎；任何类型、病因或发病机制的色素层炎；或者选自以下的色素层炎色素层整体或局部炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿性色素层炎；肺肉芽肿性色素层炎；晶状体抗原性色素层炎；后色素层炎；脉络膜炎；以及脉络膜视网膜炎；牛皮癣；任何类型、病因或发病机制的多发性硬化；或者选自以下的多发性硬化原发性进行性多发性硬化；以及复发性remitting多发性硬化；任何类型、病因或发病机制的自身免疫性/炎症性疾病；或者选自以下的自身免疫性/炎症性疾病自身免疫性血液病；溶血性贫血；再生障碍性贫血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；全身性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；多发性肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约二氏综合征；特发性斯泼卢；自身免疫性炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；内分泌性眼病；格雷夫斯氏病；肉样瘤病；小泡炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；青少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素层炎；肉芽肿性色素层炎或后色素层炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维变性；特发性肺纤维变性；胰囊性纤维变性；牛皮癣关节炎；肾小球性肾炎，伴有或未伴有肾病综合征；急性肾小球性肾炎；特发性肾病综合征；轻微肾病变；炎症性/过度增生性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；以及寻常性天疱疮；预防器官移植后的异体移植物排斥现象；任何类型、病因或发病机制的炎症性肠病(IBD)；或者选自以下的炎症性肠病溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；以及克罗恩氏病(CD)；任何类型、病因或发病机制的败血症性休克；或者选自以下的败血症性休克肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿毒病性恶病质；心脏性恶病质；肾上腺炎恶病质或阿迪生病；癌症恶病质；以及因感染人类免疫缺陷病毒(HIV)而导致的恶病质；肝损伤；肺动脉高血压；以及缺氧诱发肺动脉高血压；骨质流失病；原发性骨质疏松症；以及继发性骨质疏松症；任何类型、病因或发病机制的中枢神经系统病症；或者选自以下的中枢神经系统病症抑郁症；帕金森氏病；学习和记忆损伤；迟发性运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；以及伴有慢性舞蹈病、威尔逊氏病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；感染，特别是病毒感染，其中这些病毒可促进宿主中TNF-α的生成，或者这些病毒对宿主中TNF-α的上调(upregulation)很敏感，以致于使病毒的复制或其他病毒活性由此而受到不利影响，它们包括选自以下的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3；cytornegalovirus，CMV；流感；腺病毒；以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对TNF-α的upregulation很敏感或者可诱发宿主中TNF-α的生成，比如真菌性脑膜炎；特别是在与为治疗全身性酵母和真菌感染而选择的其它药物共用药时，包括但不限于，多粘菌素类，比如多粘菌素B；咪唑类，比如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，比如氟康唑和itranazole；以及两性霉素，比如两性霉素B和脂质体两性霉素B；缺血再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋巴细胞性白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖器和胃肠病症；以及前列腺疾病。
结构式I化合物尤其可用于治疗(1)炎症性疾病和症状，包含关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、慢性肾小球性肾炎、皮炎和克罗恩氏病；(2)呼吸系统疾病和情况，包含气喘、急性呼吸窘迫综合征、肺慢性炎症性疾病、支气管炎、气管慢性阻塞性疾病以及硅肺；(3)传染病和情况，包含脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、由于细菌、病毒或真菌感染而导致的热病和肌痛，以及流感；(4)免疫疾病和情况，包含自身免疫性糖尿病、全身性红斑狼疮、移植物与宿主反应、同种移植物排斥、多发性硬化、牛皮癣和变应性鼻炎；以及(5)其它疾病和情况，包含骨质吸收病；再灌注损伤；感染或恶性继发性恶病质；人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或艾滋病相关复合征(ARC)继发性恶病质；瘢痕瘤形成；瘢痕组织形成；1型糖尿病；以及白血病。
本发明进一步涉及前述结构式I中的优选化合物与一种或多种以下物质的组合，这些物质选自(a)白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂，它们选自zileuton；fenleuton；tepoxalin；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃类化合物，包括Zeneca ZD-2138；SB-210661化合物及其所属的一类化合物；L 739，010所属的一类吡啶基取代2-氰基萘化合物；L-746，530所属的一类2-氰基喹啉化合物；MK-591、MK-886和BAY×1005所属的一类吲哚和喹啉化合物；(b)白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，它们选自L-651，392所属的一类吩噻嗪-3-酮化合物；CGS-25019c所属的一类脒基化合物；ontazolast所属的一类苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所属的一类苯碳酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamide)化合物；zafirlukast、ablukast、montelukast、pranlukast、verlukst(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195所属的一类化合物；(c)PDE IV抑制剂；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；或者5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗剂的双重抑制剂；(f)白细胞三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂；(g)抗组胺药H1受体拮抗剂，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(h)胃保护性H2受体拮抗剂；(i)口服用药或局部用药的α1和α2肾上腺素能受体激动剂血管收缩性拟交感神经药，它们可用于消除充血肿胀，包括六氢脱氧麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸木甲唑啉以及盐酸乙基去甲肾上腺素；(j)α1和α2肾上腺素能受体激动剂与5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂的组合；(k)副交感神经阻滞药，包括溴化异丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹仑西平；以及替伦折平；(l)β1～β4肾上腺素能受体激动剂，包括异丙喘宁、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、舒喘宁、formoterol、salmeterol、叔丁喘宁、orciprenaline、甲磺酸双甲苯苄醇酯以及吡丁醇；(m)methylxanthanine，包括茶碱和氨茶碱；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；(p)COX-1抑制剂(NSAID)；COX-2选择性抑制剂，包括rofecoxib；以及氧化氮NSAID；(q)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物；(r)ciclesonide；(s)全身副作用降低的吸入性糖皮质激素，包括泼尼松、强的松龙、氟尼缩松、去炎松缩酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；(t)胰蛋白酶抑制剂；(u)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(v)对内生性炎症性实体(entity)有抵抗活性的单克隆抗体；(w)IPL 576；(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(y)DMARD，包括Leflunomide；(z)TCR肽；(aa)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂；(cc)粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制剂；(ff)6-磷酸葡萄糖脱氢酶抑制剂；(gg)激肽-B1和B2受体拮抗剂；(hh)与各种亲水基组合的硫金基型金；(ii)免疫抑制剂，比如环胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(jj)抗痛风药，比如秋水仙素；(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂，比如吡唑嘧啶醇；(ll)促尿酸尿药，比如丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(mm)抗肿瘤药，特别是抗有丝分裂药，包括长毒药属生物碱比如长春花碱和长春新碱；(nn)生长激素促分泌素；(oo)基质(matrix)金属蛋白酶(MMP)抑制剂，即stromelysin、胶原酶和明胶酶，以及aggrecanase；特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(pp)变形生长因子(RGFP)；(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；(rr)成纤维细胞生长因子，比如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(ss)粒细胞-巨噬细胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒辣素；(uu)快速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB233412(talnetant)；以及D-4418；以及(vv)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892。
本发明还涉及一种或多种结构式I化合物与一种或多种其它治疗剂的组合，给病人共用药这些治疗剂的目的是获得某些特别有利的最终疗效。这些辅助治疗剂也可以是一种或多种前述化合物或者一种或多种现有技术已知的PDE IV抑制剂，以及本文具体说明过的PDE IV抑制剂。更一般而言，这些辅助治疗剂可选自其它类型的治疗剂。以下将具体说明这些选择情况。
根据本文的用法，在以术语“共用药”、“共用药的”以及“与之组合”修饰前述优选化合物和一种或多种其它治疗剂时，拟表示的是，而且特指的是以下并且包括以下(a)为有治疗需要的病人同时用药化合物与治疗剂的这类组合，此时将这些组分调配在一起形成单一剂量形式，从而使所述组分基本上同时释放给所述病人；(b)为有治疗需要的病人基本上同时用药化合物和治疗剂的这类组合，此时将这些组分彼此分别调配成独立的剂量形式，这些剂量形式被所述病人基本上同时摄入，由此使所述组分基本上同时释放给所述病人；(c)为有治疗需要的病人先后用药化合物和治疗剂的这类组合，此时将这些组分彼此分别调配成独立的剂量形式，所述病人在时间上先后摄入这些剂量形式，每次摄入的时间间隔很长，由此使所述组分在基本上不同时的情况下释放给所述病人；以及(d)为有治疗需要的病人先后用药化合物和治疗剂的这类组合，此时将这些组分调配在一起而形成可按受控方式释放所述组分的单一剂量形式，由此所述病人可以在同时和/或不同时的情况下以同时、先后和/或交叉的方式摄入这些组分。
一种或多种结构式I化合物也可以与白细胞三烯生物合成抑制剂，即5-脂氧化酶抑制剂和/或5-脂氧化酶激活蛋白拮抗剂组合使用，构成本发明的实施方案。5-脂氧化酶(5-LO)是可代谢花生四烯酸的两类酶中的一种，另一类酶是环氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧化酶激活蛋白是18kDa膜结合的花生四烯酸盐结合蛋白质，它可促进细胞花生四烯经由5-脂氧化酶发生转化。花生四烯酸由此被转化成5-氢过氧化花生四烯酸(5-HPETE)，并且该途径最终会导致炎症性白细胞三烯的生成；因此，如果为了获得有益效果而介入该途径时，那么阻抑5-脂氧化酶激活蛋白或5-脂氧化酶自身就是一个很令人满意的切入点。一种5-脂氧化酶抑制剂是zileuton。以下是几类可用以与结构式I化合物形成治疗组合的白细胞三烯合成抑制剂(a)氧化还原活性剂，包括N-羟基脲；N-烷基异羟肟酸；亚硒酸盐；羟基苯并呋喃；羟胺；以及儿茶酚；参见Ford-Hutchinson等人的“5-脂氧化酶”，Ann.Rev.Biochem.63，383-417，1994；Weitzel和Wendel，“硒酶(selenoenzyme)经由过氧化物气氛而调节白细胞5-脂氧化酶的活性”，J.Biol.Chem.268，6288-92，1993；Bjornstedt等人的“与NADPH和哺乳动物thioredoxin还原酶一起培育的亚硒酸盐可生成硒化物，该硒化物可抑制花生四烯酸盐脂氧化酶并且改变活性部位铁的电子自旋共振谱”，Biochemistry 35，8511-6，1996；以及Stewart等人的“N-羟基脲5-脂氧化酶抑制剂的结构-活性关系”，J.Med.Chem.40，1955-68，1997。
(b)烷基化剂以及可与SH基团发生反应的化合物，已发现它们可抑制白细胞三烯的活体外合成；参见Larsson等人的“1-氯-2，4，6-三硝基苯对5-脂氧化酶活性和细胞白细胞三烯合成的影响”，Biochem.Pharmacol.55，863-71，1998；以及(c)5-脂氧化酶的竞争抑制剂，它们是基于噻喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑结构的，可用作5-脂氧化酶的非氧化还原抑制剂；参见Ford-Hutchinson等人的前述文献；以及Hamel等人的“作为有效且口服活性的5-脂氧化酶抑制剂的取代型(吡啶基甲氧基)萘——L-739，010的合成、生物图和药物动力学”，J.Med.Chem.40，2866-75，1997。
花生四烯酰氧基异羟肟酸盐可抑制5-脂氧化酶，在这一观察结果的指导下发现了有临床利用价值的选择性5-脂氧化酶抑制剂，比如N-羟基脲衍生物zileuton和Abbott-85761，表示如下
另一种N-羟基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745) 另一种N-羟基脲化合物是Abbott-79175 Abbott-79175比zileuton的作用持续时间更长；Brooks等人，J.Pharm.Exp.Therapeut 272 724，1995。
Abbott-85761是以物理性质稳定且几乎单分散的均匀配制剂的形式经气雾剂用药方式输送至肺部的；Gupta等人的“比哥猎狗中5-脂氧化酶抑制剂Abbott-85761的肺部送药”，International Journal ofPharmaceutics 147，207-218，1997。
Fenleuton、Abbott-79175和Abbott-85761或者它们的任何前述衍生物或tepoxalin可以与前述优选化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
鉴于对5-LO生物合成途径的认识，一直以来都在争论抑制5-脂氧化酶或者拮抗肽或非肽型白细胞三烯受体哪一个更为适宜。据信5-脂氧化酶抑制剂比LT受体拮抗剂更有优势，因为5-脂氧化酶抑制剂对全系列5-LO产物均有阻抑作用，而LT拮抗剂所产生的影响却小得多。尽管如此，本发明实施方案包括优选化合物与LT拮抗剂以及5-LO抑制剂的组合，参见下文。5-脂氧化酶抑制剂的化学结构与前述的N-羟基脲和异羟肟酸类化合物不同，它们也可以与优选化合物组合使用，构成本发明进一步的实施方案。该不同类型化合物的一个实例是如下结构的N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺 其中X是O或S；R′是甲基、异丙基、正丁基、正辛基或者苯基；而R是正戊基、环己基、苯基、四氢-1-萘基、1-或2-萘基，或者被Cl、F、Br、CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3或异丙基单或二取代的苯基。优选的化合物是 有关这些化合物的详细说明参见Beers等人的“N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺作为5-脂氧化酶的有效抑制剂”，Bioorganic & MedicinalChemistry 5(4)，779-786，1997。
另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂是2，6-二叔丁基苯酚腙，参见Cuadro等人的“作为5-脂氧化酶抑制剂的2，6-二叔丁基苯酚腙的合成和生物评价”，Bioorganic & Medicinal Chemistry 6，173-180，1998。该类化合物表示如下 其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；以及4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺或2，6-二叔丁基苯酚腙或者其任何前述衍生物，均可与前述优选化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
还一种不同类型的5-脂氧化酶抑制剂是Zeneea ZD-2138所属的甲氧基四氢吡喃 在许多产品中，ZD-2138的选择性很高，而且口服活性也很高，在口服用药治疗气喘和类风湿性关节炎时已对其作过评价。有关ZD-2138及其衍生物的详细说明参见Crawley等人，J.Med.Chem.，35，2600，1992；以及Crawley等人，J.Med.Chem.36，295，1993。
还一类不同的5-脂氧化酶抑制剂是SB-210661所属的SmithKlineBeecham化合物 另两类与之前不同且类型相关的5-脂氧化酶抑制剂包含MerckFrosst发明的一系列吡啶基取代2-氰基萘化合物和一系列2-氰基喹啉化合物。这两类5-脂氧化酶抑制剂的实例分别是L-739，010和L-746，530 有关L-739，010和L-746，530的详细情况参见Dube等人的“作为5-脂氧化酶有效抑制剂的喹啉化合物L-746，530的合成和生物图”，Bioorganic & Medicine Chemistry 8，1255-1260，1998；和WO 95/03309(Friesen等人)。
甲氧基四氢吡喃类化合物包括Zeneca ZD-2138；或化合物SB-210661及其所属的一类化合物；或L-739，010所属的一系列吡啶基取代2-氰基化合物，或L-746，530所属的吡啶基取代2-氰基喹啉化合物；或者任何前述类型化合物的任何前述衍生物，它们可与前述优选化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
除了5-脂氧化酶以外，另一种在白细胞三烯生物合成中起重要作用的内生剂是5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)。与5-脂氧化酶直接产生作用不同，其作用是间接的。尽管如此，可采用5-脂氧化酶激活蛋白拮抗剂来抑制白细胞三烯的细胞合成，因此它也可以与前述优选化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
与5-脂氧化酶激活蛋白发生结合从而阻抑花生四烯酸内生库(pool)利用的化合物可从吲哚和喹啉结构合成得到；参见Ford-Hutchinson等人，文献同上；Rouzer等人的“有效且特异性的白细胞三烯生物合成抑制剂WK-886，它可阻抑并逆转离子载体激发的白细胞中5-脂氧化酶的膜结合作用”，J.Biol.Chem.265，1436-42，1990；和Gorenne等人的“有效的白细胞三烯合成抑制剂{(R)-(2-喹啉-(2-基-甲氧基)苯基)-2-环戊基乙酸}(BAY×1005)对人类气管中抗lgE激发作用的影响”，J.Pharmacol.Exp.Ther.268，868-72，1994。
quiflipon钠被命名为MK-591，它的结构如下 前述吲哚和喹啉类化合物以及它们所属的具体化合物MK-591、IVIK-886和BAY×1005，或者任何前述类型化合物的任何前述衍生物，均可以与前述优选化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
一种或多种结构式I化合物也可以与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂组合使用。在介导炎症性反应方面，这些白细胞三烯中最为显著的是LTB4和LTD4。白细胞三烯受体的这类拮抗剂可参见以下段落。
4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮，包括L-651，392，是有效的LTB4受体拮抗剂，参见US 4,939,145(Guindon等人)和US 4,845,084(Lau等人) US 5,451,700(Morrissey和Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)描述了一类脒基化合物，包括CGS-25019c。这些LTB4受体拮抗剂以CGS-25019c为代表，其结构是 Ontazolast属于苯并噁唑胺类LTB4受体拮抗剂，参见EP 535 521(Anderskewitz等人)
这些人还发现了一类苯碳酰亚胺酰胺化合物，它们是LTB4受体拮抗剂，参见WO 97/21670(Anderskewitz等人)；和WO 98/11119(Anderskewitz等人)；其代表是BIIL 284/260 Zafirlukast是LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，其商品名是Accolate_。它属于一类杂环酰胺衍生物，参见US 4,859,692(Bernstein等人)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US 5,294,636(Edwards和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等人)；以及US 5,612,367(Timko等人) Ablukast是LTD4受体拮抗剂，命名为Ro 23-3544/001 Montelukast是LTD4受体拮抗剂，其商品名是Singulair_，参见US 5,565,473 其它LTD4受体拮抗剂包括pranlukast、verlukast(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195。
前述的吩噻嗪-3-酮类化合物，包括L-651，392；脒基类化合物，包括CGS-25019c；苯并噁唑胺类化合物，包括Ontazolast；苯碳酰亚胺酰胺类化合物，其代表是BIIL 284/260；杂环酰胺衍生物，包括Zafirlukast；Ablukast和Montelukast以及它们所属的各类化合物；或者任何前述类型化合物的任何前述衍生物，均可以与结构式I化合物组合使用，构成本发明的实施方案。
一种或多种结构式I化合物也可以与其它治疗剂以及非治疗剂共用而形成组合，这是本发明进一步的实施方案，它们可用于治疗本文所述的数量众多的不同类型的疾病、病症和症状。所述实施方案包含一种或多种化合物与一种或多种以下化合物的组合(a)PDE IV抑制剂；
(b)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；或者5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(c)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗剂的双重抑制剂；(d)白细胞三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂；(e)抗组胺药H1受体拮抗剂，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(f)胃保护性H2受体拮抗剂；(g)口服用药或局部用药的α1和α2肾上腺素能受体激动剂血管收缩性拟交感神经药，它们可用于消除充血肿胀，包括六氢脱氧麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸木甲唑啉以及盐酸乙基去甲肾上腺素；(h)α1和α2肾上腺素能受体激动剂与5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂的组合；(i)副交感神经阻滞药，包括溴化异丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹仑西平；以及替伦折平；(j)β1～β4肾上腺素能受体激动剂，包括异丙喘宁、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、舒喘宁、formoterol、salmeterol、叔丁喘宁、orciprenaline、甲磺酸双甲苯苄醇酯以及吡丁醇；(k)茶碱和氨茶碱；(l)色甘酸钠；(m)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；(n)COX-1抑制剂(NSAID)；COX-2选择性抑制剂，包括rofecoxib；和氧化氮NSAID；(o)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物；(p)Ciclesonide；(q)全身副作用降低的吸入性糖皮质激素，包括泼尼松、强的松龙、氟尼缩松、去炎松缩酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；
(r) 胰蛋白酶抑制剂；(s) 血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(t) 对内生性炎症性实体有抵抗活性的单克隆抗体；(u) IPL 576；(v) 抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(w) DMARD，包括Leflunomide；(x) TCR肽；(y) 白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(z) IMPDH抑制剂；(aa) 粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(bb) 组织蛋白酶；(cc) MAP激酶抑制剂；(dd) 6-磷酸葡萄糖脱氢酶抑制剂；(ee) 激肽-B1和B2受体拮抗剂；(ff) 与各种亲水基组合的硫金基型金；(gg) 免疫抑制剂，比如环胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(hh) 抗痛风药，比如秋水仙素；(ii) 黄嘌呤氧化酶抑制剂，比如吡唑嘧啶醇；(jj) 促尿酸尿药，比如丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(kk) 抗肿瘤药，特别是抗有丝分裂药，包括长毒药属生物碱比如长春花碱和长春新碱；(ll) 生长激素促分泌素；(mm) 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，即stromelysin、胶原酶和明胶酶，以及aggrecanase；特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(nn) 变形生长因子(RGFβ)；(oo) 血小板衍生生长因子(PDGF)；(pp) 成纤维细胞生长因子，比如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；
(qq) 粒细胞-巨噬细胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(rr) 辣椒辣素；(ss) 快速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB233412(talnetant)；以及D-4418；(tt) 弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；和(uu) 腺甙A2a受体拮抗剂。
本发明的目的是发现具有有用性能的化合物的新用途，特别是可用于制药的那些化合物。
已发现结构式I化合物及其盐具有非常有价值的药理性能，而且在治疗心肌疾病时的耐受性也很好。
结构式I化合物可用作人用和兽用药中的药物活性成分。它们还可用作制备其它药物活性成分时的中间体。
因此，本发明涉及结构式I化合物及权利要求1结构式I化合物的制备方法，以及它们的盐和溶剂合物，特别是其药理耐受性盐和溶剂合物，其特征在于使结构式II化合物 其中R1和R2按照前述进行定义，与结构式III化合物发生反应 其中X、R3和Q按照前述进行定义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基，或者其特征在于使结构式IV化合物 其中R1和R2按照前述进行定义，与结构式V化合物发生反应L-Q-R3V其中Q和R3按照权利要求1进行定义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基，和/或其特征在于通过酸处理将结构式I碱性化合物转化成它的一种盐。
术语“结构式I化合物的溶剂合物”指的是惰性溶剂分子在结构式I化合物上的加合物，该加合物是通过相互之间的吸引力而形成的。溶剂合物比如是一水合物或二水合物或者醇化物。
在本文上下文中，基团R1、R2、R3、R4、A1、A2、Hal、X、Q和L按照结构式I、II、III、IV和V进行定义，除非另有明确指出。
A1和A2合在一起还可以构成环烷基或环烯基，此时A1和A2直接与CA1A2-、NA1A2-或CONA1A2-基团中的碳或氮原子结合。因此，与A1和A2结合的所述基团，其碳或氮原子就是所得到的环烷基或环烯基部分的环组分。另外，一个或多个CH2-基团，优选仅一个CH2-基团，被-S-、-O-、-NH-、-NA-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代。
A1和A2彼此独立地优选烷基，更优选被1～5个氟和/或氯原子取代的烷基，还更优选合在一起构成环烷基。
在前述结构式中，烷基优选非支化型的，并且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，而且更优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
环烷基优选含有3～7个碳原子，并且优选环丙基或环丁基，更优选环戊基或环己基，而且还有环庚基，特别优选环戊基。
链烯基优选烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，更优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
亚烷基优选非支化型的，并且优选亚甲基或亚乙基，更优选亚丙基或亚丁基。
亚烷基环烷基优选含有5～10个碳原子，并且优选亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，更优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，或者还可以是亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环庚基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
Hal优选F、Cl或Br，但还可以是I，特别是F或Cl。
基团R1和R2可以相同或不同，其中R1可以处于R2的邻位或间位。它们彼此独立地比如是羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I，或者二者合在一起构成亚甲基二氧基。但是，它们各自优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基，还有氟、二氟或三氟甲氧基或者1-氟、2-氟、1，2-二氟、2，2-二氟、1，2，2-三氟或2，2，2-三氟乙氧基。
R1特别优选甲氧基、乙氧基、环戊氧基或异丙氧基。R1特别优选处于R2的邻位。R2特别优选甲氧基或乙氧基。
R3优选A1、F、Cl、Br或I、羟基、NH2、O-烷基、NO2、烷基氨基、环烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基和环烷基符合某一前述定义，或者 或 R3特别优选NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12个碳原子的烷基。A3优选6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正烷基，特别是7或11个碳原子的烷基。
X优选H、F或Cl，特别是H。
Q优选1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-、-NH-或-NA1-所替代，特别是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基，以及以下基团-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，其中A1的定义同前。
-O-Q-R3基团在取代苯环时优选间位或对位取代，特别是对位取代。
在本发明全文中，所有重复出现的基团均可以相同或不同，即，彼此独立。因此，本发明特别涉及结构式I化合物，其中至少一个所述基团符合某一前述优选定义。这些化合物的某些优选基团可用如下副结构式la～lh表示，这些副结构式与结构式I一致并且其中未具体指出的基团与就结构式I所做的定义相同，但是其中在la中，每个R1和R2彼此独立地是OA1；在lb中，每个R1和R2彼此独立地是OA1，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基；在lc中，每个R1和R2彼此独立地是OA1，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是A1、F、Cl、羟基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、 或 在ld中，每个R1和R2彼此独立地是OA1，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是A1、F、Cl、羟基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-所替代；在le中，每个R1和R2彼此独立地是OA1，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12个碳原子的烷基，Q是1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-所替代；在lf中，每个R1和R2彼此独立地是OA1，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12个碳原子的烷基，Q是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基，或者以下基团-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，其中A1的定义同前；在lg中，R1是乙氧基，处于R2的邻位，R2是甲氧基；在lh中，R1是乙氧基，处于R2的邻位，R2是甲氧基，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是A1、F、Cl、羟基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-所替代；在li中，R1是环戊氧基，处于R2的邻位，R2是甲氧基；在lj中，R1是环戊氧基，处于R2的邻位，R2是甲氧基，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基或者3～7个碳原子的环烷基，R3是A1、F、Cl、羟基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-所替代。
特别优选的是结构式I1～I74化合物









及其盐和溶剂合物。
结构式I化合物，还有制备这些化合物时所用的原料，均可按照本身已知的方法进行制备，这些内容在文献中均有说明(标准著作比如Houben-Weyl的《有机化学方法》，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，这类反应在这些已知且适于所述反应的反应条件下很精确。本文也可以采用本身已知的变形方法，但本文不再赘述。
如果L是活性酯化羟基，那么L优选1～6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或者6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲苯基磺酰氧基，还有2-萘磺酰氧基)。而且，活性酯化羟基L也可以就地生成，比如与聚合态或单体态三苯基膦或其它膦，以及二叔丁基偶氮二甲酸酯或类似的偶氮二甲酸酯发生反应即可制得。
根据需要，原材料也可以就地生成，非但不将其从反应混合物中分离出去，而且还使之立即进一步转化为结构式I化合物。另一方面，反应也可以逐步进行。
结构式I化合物优选通过使结构式II化合物与结构式III化合物发生反应而制得。
某些结构式II和III原料化合物是已知的。如果不是已知的，则可以通过本身已知的方法进行制备。
具体来讲，结构式II化合物与结构式III化合物的反应可在有或无溶剂存在的情况下进行，溶剂优选惰性溶剂，温度为约-20～约150℃，优选20～100℃。
适宜溶剂的实例是烃类，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氨甲烷；醇类，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，比如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，比如乙二醇单甲醚或单乙醚，或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，比如丙酮或丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，比如乙腈；亚砜类，比如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，比如硝基甲烷或硝基苯；酯类，比如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
结构式I化合物还可通过使结构式IV化合物与结构式V化合物发生反应而制得。结构式IV和V原料化合物一般是已知的。如果不是已知的，则可以按照本身已知的方法进行制备。
在结构式III化合物中，基团-CO-L-是预活化的羧酸，优选酰卤。
结构式IV化合物与结构式V化合物发生反应时，其反应条件在反应时间、温度和溶剂方面与结构式II化合物和结构式III化合物的反应相同。
结构式I所涵盖的化合物可以是组成原子能按两种或多种不同方式形成空间排列的那些化合物，尽管其连接方式是相同的。因此，所述化合物是以立体异构体的形式存在的。如果这些立体异构体不是彼此可重合的镜象，那么它们就是有手性的对映异构体，因为其组成结构中存在着一个或多个不对称碳原子。对映异构体有旋光性，因此是可以区分的，因为它们使偏振光平面发生等量旋转，但方向相反。
结构式I化合物立体化学的所有已知特性均视为本发明的一部分。因此，本发明范围内的结构式I化合物包括立体异构体、对映异构体、单个对映异构体、所述对映异构体的外消旋混合物，以及人工混合物，即人造混合物，该混合物所含的对映异构体的百分数与所述对映异构体在外消旋混合物中的百分数不同。如果结构式I化合物包含非对映异构体型立体异构体，那么单个非对映异构体以及任何两种或多种所述非对映异构体的任意比例混合物也是包括在所述化合物范围之内的。
举例而言，如果结构式I化合物中存在着一个不对称碳原子，那么就形成了(-)(R)和(+)(S)对映异构体，所述化合物范围内包括该化合物的所有有治疗活性并且可用于治疗或预防本文详述过的疾病和情况的药用盐形式、前体药物和代谢产物。如果结构式I化合物以(-)(R)和(+)(S)对映异构体的形式存在，而且如果全部、基本上全部或者大部分治疗活性份额仅归因于其中一个所述对映异构体，和/或不希望的副作用仅归因于其中一个所述对映异构体，那么所述化合物范围内还包括纯(+)(S)对映异构体或者纯(-)(R)对映异构体。如果两种异构体的生物活性基本上没有区别，所述结构式I化合物范围内还包括合在一起构成外消旋混合物的(+)(S)对映异构体和(-)(R)对映异构体，或者任何适宜量比的非外消旋混合物。
比如，如果结构式I化合物存在着一对或一组对映异构体，那么这些异构体的特定生物活性和/或物理和化学性质可以提示我们，按哪些比例使用所述对映异构体来组构最终的治疗产品。举例而言，如果存在着一对对映异构体，可采用如下比例，比如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；以及10％(R)-90％(S)。如果结构式I化合物有对映异构体，那么在评价完各种对映异构体的性能之后，在组构最终治疗产品时，可按直接方式来确定一种或多种具有某些所需性能的所述对映异构体的适宜量比。
因此，本发明也涉及旋光形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋异构体、非对映异构体以及这些化合物的盐和溶剂合物。术语化合物溶剂合物指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，该加合物是通过相互之间的吸引力而形成的。溶剂合物比如是一水合物或二水合物或者醇化物。
术语药用衍生物指的是，比如本发明化合物的盐以及所谓的前体药物化合物。术语前体药物衍生物指的是，比如经比如烷基或酰基、糖或短肽改性过的结构式I化合物，这些衍生物在机体中可发生快速解离而生成本发明的有效化合物。这些药用衍生物还包括本发明化合物的可生物降解的高分子衍生物，比如参见Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。
本发明还涉及本发明结构式I化合物的混合物，比如两种非对映异构体的混合物，其比例比如是1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。特别优选立体异构化合物的混合物。
利用酸可将结构式I碱转化成缔合的酸加成盐，比如使等当量的碱与酸在溶剂中发生反应，优选惰性溶剂比如乙醇，然后蒸发之即可。对该反应适宜的酸特别是提供药用酸的那些酸类。因此，可以采用无机酸，比如硫酸、硝酸、氢卤酸比如盐酸或氢溴酸、磷酸比如正磷酸，或者氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳代脂肪族、芳香族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，比如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸，或者十二烷基硫酸。药用酸盐，比如苦味酸盐，可用来分离和/或纯化结构式I化合物。
另一方面，根据需要，可利用碱从盐中释放出结构式I自由碱(比如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)。
本发明涉及结构式I化合物及其药用盐和溶剂合物作为药物的用途。
本发明还涉及结构式I化合物及其药用盐和溶剂合物作为磷酸二酯酶IV抑制剂的用途。
本发明进一步涉及结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物制备药物制剂的用途，特别是以非化学方法进行制备。在此情况下，它们可与至少一种固体、流体和/或半流体赋形剂或辅助剂组合而转化成适宜的剂量形式，根据需要，该剂量形式还包括一种或多种其它活性成分。
本发明还涉及药物制剂，它包含至少一种结构式I化合物和/或其一种药用盐和/或溶剂合物。
优选的结构式I化合物对磷酸二酯酶IV有选择性抑制作用，这与细胞内cAMP的升高有关(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。
PDE IV的抑制作用比如可按照与C.W.Davis的Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)类似的方法进行证实。本发明化合物对磷酸二酯酶IV的亲和力可通过测定IC50值进行测量(酶活性达到50％抑制时所需的抑制剂浓度)。
本发明优选提供了前述化合物的制药用途，该药物可用于治疗心肌疾病，其中所述心肌疾病具有炎症性和免疫学特征。
本发明最优选提供结构式I化合物的制药用途，该药物可用于治疗冠状动脉疾病、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和再狭窄，包括固定模内再狭窄和固定模副间再狭窄。
本发明还提供了前述化合物的制药用途，该药物可用于治疗严重程度各异(NYHA的I～IV类)的梗塞性或充血性心力衰竭之后的室重新再造。
治疗所述疾病的制剂可用作医学或兽医学中的药物。适宜的赋形剂是适于小肠内(比如口服用药)、胃肠外、局部或鼻部(比如鼻喷雾剂)用药并且不与本发明新型化合物发生反应的有机或无机物质，比如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物比如乳糖或淀粉，硬脂酸镁、滑石或凡士林。适于口服用药的特别是片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、散剂、粒剂、糖浆、液汁或滴剂，适于直肠用药的是栓剂，适于胃肠外用药的是溶液，优选油基或水性溶液，还有悬液、乳剂或植入物，而适于局部用药的是软膏、乳膏或散剂。本发明的新型化合物还可经过冷冻干燥，所得到的冷冻干燥物比如可用于制备注射制剂。所述制剂可以经过消毒和/或包含辅助剂，比如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、渗透压改良盐、缓冲物质、着色剂以及香料和/或一种或多种其它活性成分，比如一种或多种维生素。
以下说明涉及的是，前述定义的优选化合物和根据需要而采用的其它治疗剂或非治疗剂，与绝大多数情况下采用的常规药用载体的组合方式，它们所形成的是适于不同用药途径的剂量形式，这些剂量形式可针对任何给定患者使用，并且适用于任何给定患者的受治疾病、病症或症状。
本发明的药物组合物包含任何一种或多种前述的本发明抑制性化合物，或其前述药用盐，以及根据性质和预期作用而采用的药用载体，这些载体都是相关领域中已知的。
活性成分可以与载体物质组合而形成单一剂量形式，其用量随着受治主体以及特定用药模式的不同而不同。但应该知道的是，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药时间、排泄频率、药物共用情况，以及治疗医师的诊断和具体受治疾病的严重程度。活性成分的用量还将取决于根据需要可能与活性成分共用药的治疗剂或预防药。
优选化合物的使用形式可以是酸、酯或者所述化合物所属的其它化合物化学类别。本发明范围内还包括以衍生自各种有机和无机酸和碱的药用盐形式使用的这些化合物。包含优选化合物的活性成分一般都是以盐的形式使用的，特别是在与所述活性成分的自由形式或者所述活性成分以前所用的其它盐形式相比，所述盐形式为所述活性成分赋予改善的药物动力学性能的情况下。所述活性成分的药用盐形式初步而言可能会赋予所述活性成分之前所没有的适宜的药物动力学性能，但是考虑到它在体内的治疗活性，它们甚至可能会有利地影响所述活性成分的药物药效。
所述活性成分可能会受到有利影响的药物动力学性能包括，比如所述活性成分穿过细胞膜的输送方式，这进而可能会直接且有利地影响所述活性成分的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然药物组合物的用药途径很重要，而且各种解剖、生理和病理因素对生物有效性有影响，但是所述活性成分的溶解度一般取决于所采用的具体盐形式的特性。而且，本领域的熟练人员都知道，所述活性成分的水溶液可使所述活性成分最为快速地吸收到受治患者体内，而就脂溶液和悬液，以及固体剂量形式而言，所述活性成分的吸收就没那么快速了。口服摄入所述活性成分是最优选的用药途径，因为它安全、方便且经济，但口服剂量形式的吸收可能会受到一些物理特性的不利影响，比如极性、因胃肠粘膜受刺激而导致的呕吐现象、消化酶和低pH值的破坏作用、食物或其它药物存在时的不规律吸收或propulsion以及粘膜、肠内菌丛或肝脏酶的代谢作用。将所述活性成分调配成不同的药用盐形式可以有效地解决或减轻口服剂量形式吸收所遇到的一个或多个前述问题。
在之前进一步引述的药用盐中，优选的用药盐包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲基葡胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
本发明范围内包括复盐形式，此时本发明优选化合物含有一个以上能够形成这类药用盐的基团。典型复盐形式的实例包括但不限于，酒石酸氢盐、双乙酸盐、双富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐。
本发明的药物组合物包含权利要求1、2或3所定义的任何一种或多种前述抑制性化合物，或者其前述药用盐，以及根据性质和预期作用而采用的药用载体，这些载体在现有技术中是已知的。
本文所用的术语“载体”包括适宜的稀释剂、赋形剂、佐剂、赋形剂、加溶助剂、粘度改良剂、防腐剂以及熟练人员已知在最终药物组合物中可提供有利性能的其它药剂。为了举例说明这些载体，以下是可能在本发明组合物中使用的药用载体的简要概括，然后是对各类成分所作的详细说明。典型的载体包括但不限于，离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，比如人类血清白蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸部分甘油酯的混合物；氢化棕榈油；水；盐或电解质，比如醇溶谷蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素基物质，比如羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸盐；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及羊毛脂。
更具体而言，本发明药物组合物中所用的载体包含各种类别和种类的添加剂，它们可独立地选自以下段落中提到的那些。
添加酸化剂或碱化剂的目的是达到所需或规定的pH值，它们包含酸化剂，比如乙酸、冰乙酸、苹果酸和丙酸。可采用更强的酸，比如盐酸、硝酸和硫酸，但并不太优选。碱化剂包括，比如乙二胺四乙醇(edetol)、碳酸钾、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠和氢氧化钠。也可以采用含有活性氨基的碱化剂，比如二乙醇胺和三乙醇胺。
如果药物组合物是以高压气雾剂的形式输送的，就需要气雾剂推进剂。这类推进剂包括，比如适宜的氟氯烃类，比如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮气；或者挥发性烃类，比如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。
如果药物组合物是局部施用在皮肤上的，该皮肤已有多处区域似乎已因遭遇不利情况或者受到擦伤或割伤而使皮肤曝露至细菌、真菌或原生动物感染，则需要添加抗微生物药，包括抗菌药、抗真菌药和抗原生动物药。抗微生物药包括这类化合物比如苄醇、氯丁醇、苯基乙醇、苯基乙酸汞、山梨酸钾和山梨酸。抗真菌药包括这类化合物比如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。
向本发明药物组合物中添加抗微生物防腐剂的目的是为其提供保护，防止可能有害的微生物的生长，微生物一般都侵害水相，但有时也在组合物的油相中生长。因此，兼有水溶性和脂溶性的防腐剂是符合需要的。适宜的抗微生物防腐剂包括，比如对羟基苯甲酸烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、甲基对羟基苯甲酸钠、丙基对羟基苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、洁尔灭、氯化苄甲乙氧铵、苄醇、乙内酰脲衍生物、季铵化合物和阳离子聚合物、咪唑烷基脲、二偶氮烷基脲和乙二胺四乙酸三钠(EDTA)。防腐剂的优选用量为占组合物总量的约0.01重量％～2.0重量％。
添加抗氧化剂的目的是保护药物组合物的全体成分，使其免遭组合物自身或使用环境中存在的氧化剂的破坏或降解作用，比如anoxomer、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、偏亚硫酸氢钾、丙基辛基和十二烷基五倍子酸酯、偏亚硫酸氢钠、二氧化硫和生育酚。
缓冲剂的作用是使组合物在制备结束后保持所需的pH值，使其免受外部药剂以及组合物中各组分平衡移动的影响。缓冲剂选自药物组合物制备领域中熟练人员已知的那些，比如乙酸钙、偏磷酸钾、一代磷酸钾和酒石酸。
使用螯合剂可有助于保持药物组合物的离子强度，而且它们还可与破坏性化合物和金属结合并除去之，包括比如乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸。
在局部施用的情况下，可向本发明药物组合物中添加皮肤病活性剂，它们包括愈伤药，比如肽衍生物、酵母、泛醇、己基间苯二酚、苯酚、盐酸四环素、lamin和激动素；治疗皮肤癌用的视黄醛衍生物，比如视黄醇、全反维生素A酸、异维甲酸、全反视黄酸盐、acitretin和arotinoid；治疗皮肤感染用的温和抗菌药，比如间苯二酚、水杨酸、过氧化苯甲酰、红霉素-过氧化苯甲酰、红霉素和氯洁霉素；治疗体癣、脚癣、念珠菌病和花斑癣抗真菌药，比如灰黄霉素、吡咯类比如咪康唑、氯苯甲氧咪唑、itraconazole、氟康唑和酮康唑，以及烯丙基胺比如乃夫芬和terfinafine；治疗皮肤单纯疱疹、带状疱疹和水痘用的抗病毒药，比如无环鸟苷、famciclovir和valacyclovir；治疗瘙痒、特应性皮炎和接触性皮炎用的抗组胺药，比如苯海拉明、特非那定、asternizole、loratadine、cetirizine、acrivastine和temilastine；缓解疼痛、刺激和瘙痒用的局部麻醉剂，比如苯佐卡因、利多卡因、狄布卡因和盐酸丙吗卡因；缓解疼痛和炎症的局部止痛药，比如甲基水杨酸酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；预防感染用的局部抗菌剂，比如洁尔灭和聚乙烯吡咯烷酮碘；以及维生素及其衍生物比如生育酚、生育酚乙酸酯、视黄酸和视黄醇。
分散剂和悬浮剂在制备稳定型配制剂时可用作助剂，它们包括比如poligeenan、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅。
润肤剂是软化和滋润皮肤用的药剂，特别可用于因过量失水而干燥的皮肤，优选非油性且水溶性的。这类药剂可与旨在局部用药的本发明药物组合物一起使用，它们包括比如烃油和蜡、三甘油酯、乙酰化单甘油酯、C10-C20脂肪酸的甲酯和其它烷基酯、C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、多元醇酯比如聚乙二醇酯(200～600)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蜡酯、磷脂和甾醇；制备水包油型乳剂时所用的乳化剂；赋形剂，比如laurocapram和聚乙二醇单甲醚；致湿剂，比如山梨醇、甘油和透明质酸；软膏基质，比如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和聚羟亚烃；渗透增强药，比如二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环己-2-酮和二甲基亚砜(DMSO)；防腐剂，比如洁尔灭、氯化苄甲乙氧铵、对羟基苯甲酸烷基酯、乙内酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物比如苯甲酸钾，以及硫柳汞；螯合剂，包含环糊精；溶剂，比如丙酮、乙醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉子油、乙酸乙酯、甘油、1，6-己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油以及纯净水；稳定剂，比如糖二酸钙和百里酚；表面活性剂，比如氯化吡胺月酯；laureth 4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇单十二烷基醚。
乳化剂包括乳化和增稠剂以及乳化辅助剂，它们可用于制备水包油型乳剂，此时乳剂构成了本发明药物组合物的基础。这类乳化剂包括，比如非离子乳化剂比如C10-C20脂肪醇以及所述脂肪醇与2～20mol环氧乙烷或环氧丙烷的缩合产物、(C6-C12)烷基酚与2～20mol环氧乙烷的缩合产物、乙二醇单和二C10-C20脂肪酸酯、C10-C20脂肪酸单甘油酯、二甘醇、聚乙二醇MW 200～6000、聚丙二醇MW 200～3000，特别是山梨糖醇、脱水山梨糖醇、聚氧乙烯山梨糖醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、亲水性蜡酯、十六醇十八醇混合物、油醇、羊毛脂醇、胆固醇、单和二甘油酯、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇和聚乙二醇的单和二硬脂酸混合酯、丙二醇单硬脂酸酯以及羟丙基纤维素。也可以采用含有活性氨基的乳化剂，一般包括阴离子乳化剂，比如脂肪酸皂，比如C10-C20脂肪酸的钠、钾和三乙醇胺皂；碱金属、铵或取代铵的(C10-C30)烷基硫酸盐、(C10-C30)烷基磺酸盐以及(C10-C50)烷基乙氧基醚磺酸盐。其它适宜的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油；卵磷脂；以及2-丙烯酸聚合物，还有丙烯酸聚合物，二者均被蔗糖烯丙基醚和/或季戊四醇所交联，这些产品有着多种粘度，而且产品牌号也有carbomer 910、934、934P、940、941和1342多种。也可以采用带有活性氨基的阳离子乳化剂，包括基于季铵、吗啉鎓和吡啶鎓化合物的那些。同样也可以采用带有活性氨基的两性乳化剂，比如可可甜菜碱、月桂基二甲基氧化胺和椰油酰基咪唑啉。有用的乳化和增稠剂还包括十六烷醇和硬脂酸钠；以及乳化辅助剂，比如油酸、硬脂酸和硬脂醇。
赋形剂包括，比如laurocapram和聚乙二醇单甲醚。如果本发明的药物组合物是局部施用的，则有可能会用到渗透增强剂，它们包括比如二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环己-2-酮以及二甲基亚砜(DMSO)。这些组合物一般也包括软膏基质，比如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和聚羟亚烃，它是聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物，也可用作表面活性剂或乳化剂。
防腐剂的作用是保护本发明的药物组合物，使其免遭环境微生物的攻击，它们包括比如洁尔灭、氯化苄甲乙氧铵、对羟基苯甲酸烷基酯、乙内酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶鎓、一硫代甘油、苯酚、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，特别是聚合物比如polixetonium chloride，苯甲酸钾、甲醛合次硫酸氢钠、丙酸钠以及硫柳汞。
螯合剂的作用是改善本发明药物组合物的稳定性，包括比如环糊精，它们是一类天然的环状寡糖，能与许多物质形成包合配合物，根据其环大小的不同，环中带6、7和8个葡萄糖残基的环糊精一般分别被称作α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。适宜的环糊精包括，比如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精和阳离子化环糊精。
制备本发明药物组合物时可采用的溶剂包括，比如丙酮、乙醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉子油、乙酸乙酯、甘油、1，6-己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油以及纯净水。
适于采用的稳定剂包括，比如糖二酸钙和百里酚。在旨在局部施用的配制剂中经常采用增稠剂，其作用是提供所需的粘度和操作特性，它们包括比如十六烷基酯蜡、肉豆蔻醇、石蜡、合成石蜡、乳化蜡、微晶蜡、白蜡和黄蜡。
经常采用糖来赋予本发明药物组合物各种所需的特性并且改进所获得的效果，它们包括比如单糖、二糖和多糖，比如葡萄糖、木糖、果糖、reose、核糖、戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、tallose、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、赤藓塘、甘油醛或其任意组合。
表面活性剂的作用是为本发明的多组分药物组合物提供稳定性、增强这些组合物的已有性能并且赋予所述组合物所述的新特性。表面活性剂起到润湿剂、降低水表面张力用消泡剂以及乳化剂、分散剂和渗透剂的作用，表面活性剂包括，比如氯化吡胺月酯；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇单十二烷基醚；laureth 9，即，每个分子平均含约9个环氧乙烷基团的聚乙二醇单十二烷基醚的混合物；单乙醇胺；nonoxynol 4、9和10，即聚乙二醇单(对壬基苯基)醚；nonoxynol 15，即α-(对壬基苯基)-ω-羟基十五(氧乙烯)；nonoxynol 30，即α-(对壬基苯基)-ω-羟基三十(氧乙烯)；聚羟亚烃，即聚乙丙二醇型非离子聚合物，MW约为3000；聚羟亚烃，参见之前对软膏基质的具体说明；聚乙二醇8、40和50硬脂酸酯，即聚(氧-1，2-乙二基)，α-氢-ω-羟基-；十八烷酸酯；聚乙二醇10油基醚，即聚(氧-1，2-乙二基)，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羟基-]；聚山梨醇酯20，即脱水山梨糖醇单十二烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯40，即脱水山梨糖醇单十六烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯60，即脱水山梨糖醇单十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯65，即脱水山梨糖醇三(十八烷酸)酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯80，即脱水山梨糖醇，单-9-癸烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯85，即脱水山梨糖醇，三-9-十八碳烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；十二烷基硫酸钠；脱水山梨糖醇单月桂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯；脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇倍半油酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；以及脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本发明的药物组合物可采用非常直接的方法体系进行制备，这种体系是本领域熟练人员已知的。如果本发明的药物组合物是含水和/或其它溶剂的简单溶液，则整个组合物的各个组分可按任何可行的次序组合在一起，采用何种次序在很大程度上视乎方便与否进行确定。虽然这类组分在水中的溶解度不好，但在同一种水助溶剂中却有足够的溶解度，它们都能够溶解在所述的助溶剂中，然后可将该助溶剂溶液添加到载体的水部分中，由此使其中的溶质溶解在水中。为了有助于该分散/溶解过程，可以采用表面活性剂。
如果本发明药物组合物是乳剂的形式，那么该药物组合物的各个组分可按照以下通用程序组合在一起。首先将连续水相加热到温度约60～约95℃，优选约70～约85℃，所选的温度取决于构成水包油型乳剂的各个组分的物理和化学性质。在连续水相达到选定的温度之后，立即将最终组合物在此阶段下所要添加的各个组分在高速搅拌下与水混合并使其分散在其中。然后，将水温恢复到接近其原有水平，然后将下一阶段所包含的各个组合物组分在中速搅拌下添加到组合物混合物中，接着连续混合约5～约60min，优选约10～约30min，这视乎前两个阶段的各个组分而定。然后，将该组合物混合物被动或主动冷却至约20～约55℃，添加余下阶段中的任何组分，随后添加足量的水，使其达到总组合物最初的规定浓度。
根据本发明，药物组合物可以是可注射的无菌制剂的形式，比如是可注射的无菌含水或油性悬液。该悬液可按照现有技术已知的技术采用适宜的分散或润湿剂和悬浮剂进行调配。可注射的无菌制剂也可以是处于胃肠外适用性无毒稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液或悬液，比如1，3-丁二醇溶液。在适宜的赋形剂和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。除此之外，无菌不挥发油也经常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的不挥发油均可采用，它们包括合成单或二甘油酯。脂肪酸比如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药用油也是如此，比如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化变体。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇类稀释剂或分散剂，比如Rh、HClX或者类似的醇。
本发明的药用组合物可以以任何适于口服的剂量形式口服用药，它们包括但不限于胶囊、片剂、含水悬液或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也添加润滑剂，比如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服用药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。如果口服用药时要求含水悬液，那么可将活性成分与乳化和悬浮剂组合。根据需要，也可以添加一些甜味剂、增香剂或着色剂。本发明的药物组合物另外也可以以栓剂的形式用药，以便直肠用药。制造这些组合物时，使药剂与适宜的非刺激性赋形剂混合即可，该赋形剂在室温下呈固态但在直肠温度下呈液态，因此会在直肠中熔融而释放出药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部用药，特别是治疗对象包括局部施用容易达到的区域或器官，包括眼睛、皮肤或者下肠道疾病。适宜的局部配制剂很容易针对具体的区域或器官进行制备。
下肠道局部施用可以以之前所述的直肠栓剂的形式实现，或者是适宜的灌肠配制剂形式。也可以采用局部活性经皮膏药形式。
为了进行局部施用，可将药物组合物调配成适宜的软膏，它含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物局部用药时的载体包括但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。也可以将该药物组合物调配成适宜的洗液或乳膏，它含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性组分。适宜的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯、十六烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明范围内的药物组合物包括治疗有效量的活性成分，该活性成分包含治疗或预防本文所述的由PDE IV活性调整作用介导或与之有关的疾病、病症和症状所需的优选化合物，它是以适于全身用药的剂量形式提供的。该药物组合物可含有适宜液体形式的所述活性成分，它们可通过以下方式进行输送(1)动脉内、皮内或经皮、皮下、肌内、脊柱内、鞘内或静脉内注射或输注，其中所述活性成分(a)以溶质的形式包含在溶液中；(b)包含在乳剂的非连续相中，或者反相乳剂的非连续相中，该反相乳剂在注射或输注过程中发生逆转，所述乳剂含有适宜的乳化剂；或(c)以胶态悬浮固体的形式或者微粒的形式包含在悬液中，所述悬液含有适宜的悬浮剂；(2)注射或输注入适宜的身体组织或腔中形成贮存处，其中所述组合物提供了所述活性成分的贮存场所，然后延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分以供全身分布之用；(3)以适宜的固体形式将所述药物组合物滴注、吸入或吹入适宜的身体组织或腔内，其中所述活性成分(a)包含在固体植入物组合物中，从而延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分；(b)包含在肺部吸入型颗粒组合物中；或者(c)包含在颗粒组合物中，该组合物可吹入适宜的身体组织或腔中，其中所述组合物任选延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分；或者(4)以适宜的固体或液体形式摄入所述药物组合物，以便经口输送所述活性成分，其中所述活性成分包含在固体剂量形式中；或者(b)包含在液体剂量形式中。
前述药物组合物的特定剂量形式包括(1)栓剂，这是一种特定类型的植入物，它包含在室温下呈固态而在体温下呈液态的基质，该基质在熔融时将它所含的活性成分缓慢释放入周围的身体组织中，活性成分在此处得以吸收和输送，从而实现全身用药；(2)固体经口剂量形式，选自(a)延迟释放型口服片剂、胶囊、囊片、锭剂、糖锭和多颗粒；(b)避免胃内释放和吸收的包肠衣片剂和胶囊，它有助于输送过程避开受治患者的胃部；(c)持续释放型口服片剂、胶囊和微颗粒，它们可在最长24h内以受控方式实现活性成分的全身输送效果；(d)速溶片剂；(e)胶囊包封溶液；(f)口服糊剂；(g)引入或拟引入受治患者食物中的粒剂形式；以及(h)液体经口剂量形式，选自溶液、悬液、乳剂、反相乳剂、酏剂、浸膏、酊剂和浓缩剂。
本发明范围内的药物组合物包括这类组合物，其治疗有效量的活性成分包含治疗或预防本文所述的由PDE IV活性调整作用介导或与之有关的疾病、病症和症状所需的优选化合物，该活性成分是以适合受治患者局部用药的剂量形式提供的，其中所述药物组合物含有适宜液体形式的所述活性成分，以便按如下方式输送所述活性成分(1)动脉内、关节内、软骨内、肋内、囊内、皮内或经皮、束内、韧带内、脊髓内、肌内、鼻内、神经内、眼内，即眼用药，骨内、骨盆内、心包内、脊柱内、胸骨内、滑膜内、跗骨内、鞘内注射或输注至局部部位；包括向所述局部部位中延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分的组分；其中所述活性成分包含在(a)在溶液中作为溶质；(b)在乳剂的非连续相中，或者反相乳剂的非连续相中，该反相乳剂在注射或输注过程中发生逆转，所述乳剂含有适宜的乳化剂；或(c)在悬液中呈胶态悬浮固体或者微粒的形式，所述悬液含有适宜的悬浮剂；或(2)注射或输注而形成贮存处，该贮存处的作用是向所述局部部位中输送所述活性成分；其中所述组合物提供了所述活性成分的贮存场所，然后向所述局部部位中延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分，并且其中所述组合物还包括确保所述活性成分主要具有局部活性而几乎没有全身残留活性的组分；或者其中所述药物组合物含有适宜固体形式的所述活性成分，以便按以下方式输送所述抑制剂(3)向所述局部部位滴注、吸入或吹入所述抑制剂，其中所述活性成分包含在(a)在安置在所述局部部位中的固体植入物组合物中，所述组合物任选向所述局部部位中延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分；(b)在局部部位吸入型颗粒组合物中，该局部部位包含肺；或者(c)在可吹入局部部位的颗粒组合物中，其中所述组合物还包括确保所述活性成分主要具有局部活性而几乎没有全身残留活性的组分，并且任选向所述局部部位中延迟释放、持续释放和/或受控释放所述活性成分。针对眼用用途而言，可将该药物组合物调配成微化悬液，或优选调配成溶液，它们均处于pH值已调的等渗无菌盐水中，可加或不加防腐剂比如洁尔灭。针对眼用用途而言，该药物组合物或者还可以调配成软膏，比如凡士林。
本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法经由喷雾器、干粉吸入器或计量式剂量吸入器用药。这些组合物可按照药物配制剂领域已知的技术进行制备，而且可以制备成盐水溶液，可采用苄醇或其他适宜的防腐剂、增强生物有效性的吸收促进剂、氟碳烃和/或其他常规的加溶剂或分散剂。
如前所述，本发明的优选化合物可以以适宜液体形式的药物组合物的方式通过注射或输注而为受治患者进行全身用药。在患者体内有许多部位和器官系统，它们能使经过适当调配的药物组合物在注射或输注后渗入受治患者整个身体以及所有器官系统中。注射剂是强行进入有关组织中的单次剂量药物组合物，一般是通过注射器实现的。最常见的注射类型是肌内、静脉内和皮下注射。相反，输注是将药物组合物逐渐引入有关组织中的。最常见的输注类型是静脉内输注。其他类型的注射或输注包含动脉内、皮内或经皮(包括皮下)或者脊柱内，特别是鞘内。在这些流体药物组合物中，活性成分可以以溶质的形式包含在溶液中。这是这类组合物最为常见且最为优选的类型，但要求活性成分处于盐形式，而且要有相当好的水溶性。水(或盐水)是目前该类组合物最为优选的溶剂。时不时地也可以采用过饱和溶液，但其稳定性不好，因此常规应用是不太现实的。
如果某一优选化合物无法得到水溶性符合要求的形式，这种情况有时可能会发生，本领域熟练人员均知道如何来制备乳剂，它是一种液体小球在另一种液体中的分散体，前者液体是非连续相或内相，后者是连续或外相，二者是不相混溶的。两种液体是通过使用药用乳化剂而保持乳化状态的。因此，如果活性成分是非水溶性油，那么它可以以乳剂的形式用药，它在乳剂中是非连续相。如果活性成分是非水溶性的但可溶解在与水混溶的溶剂中，那么也可以采用乳剂。虽然活性成分最常用作非连续相或内相，即所谓的水包油型乳剂，但也可以用作反相乳剂的非连续相或内相，通常称之为油包水型乳剂。此时活性成分是可溶于水的，而且可以以含水简单溶液的形式用药。但是，反相乳剂在注射或输注入含水介质比如血液中时会发生逆转，这样做的好处是，同采用含水溶液所获得的效果相比，可使活性成分更为快速和有效地分散进含水介质中。反相乳剂可采用本领域已知的适宜药用乳化剂进行制备。如果活性成分的水溶解度很有限，那么也可以以处于悬液中的胶态悬浮固体或者微颗粒的形式用药，该悬液可采用适宜的药用悬浮剂进行制备。也可以将含有活性成分的悬浮固体调配成延迟释放、持续释放和/或受控释放型组合物。
虽然全身用药最常通过液体注射或输注法进行，但在许多情况下以固体形式输送活性成分更为适宜或者甚至是必需的。固体全身用药可通过滴注、吸入或吹入适宜固体形式的药物组合物来实现，该组合物含有活性成分。活性成分滴注法要求将固体植入物组合物安置到适宜的身体组织或腔中。植入物可包含生物相容性且生物可食性物质的基质，在其中分散着固体活性成分颗粒，或者可能包埋着液体活性成分的小球或独立腔室。预期的效果是，基质能发生分解并且完全被身体所吸收。所选的基质组合物还优选在延长的期限内受控释放、持续释放和/或延迟释放这些活性成分，期限甚至长达几个月。
术语“植入物”在大多数情况下指的是含有活性成分的固体药物组合物，而术语“贮存处”通常指的是含有液体活性成分的液体药物组合物，它可以沉积在任何适宜的身体组织或腔中，形成向周围组织和器官缓慢迁移并且最终得以全身分布的贮存场所或库。但是，这些差别在现有技术中并没有加以严格遵守，因此，本发明范围内预期包括液体植入物和固体贮存处，针对每个术语甚至包括固体和液体的混合形式。栓剂可视为一种类型的植入物，因为它们包含室温下呈固态而在患者身体温度下熔融的基质，该基质在熔融时将植入时所包埋的活性成分缓慢释放入患者身体的周围组织中，活性成分在此处得以吸收和输送，从而实现全身用药。
全身用药也可以通过粉剂吸入或吹入法实现，即含有活性成分的颗粒组合物。比如，可利用使颗粒配制剂雾化的常规设备将粉末形式的活性成分吸入肺中。颗粒配制剂形式的活性成分也可以通过吹入法用药，即通过简单的撒尘法或者采用使颗粒配制剂雾化的常规设备借助吹或其它方式将其分散到适宜的身体组织或腔中。也可以按照已知的原理和已知的物质来调配这些颗粒组合物，从而延迟释放、持续释放和/或受控释放这些活性成分。
可使用本发明液体或固体形式活性成分的其它全身用药方式包括经皮、鼻内和眼用药途径。特别地可制造出按照已知的药物输送技术制备的经皮膏药，然后将其施用至受治患者的皮肤上，活性剂随后在其调制溶解度特性的作用下发生迁移，穿过患者表皮并且进入皮肤的真皮层，在此处产生吸收而成为患者体循环的一部分，最终使活性成分在所需的延长时期内实现全身分布。这类用药方式还包括置于皮肤表皮层之下的植入物，即界于受治患者皮肤的表皮和真皮之间的植入物。该植入物可按照已知的原理和输送技术领域常用的物质进行调配，并且可制备成能向患者体循环中受控释放、持续释放和/或延迟释放所述活性成分的形式。这类表皮下植入物所提供的安置简便性和输送效率与经皮膏药相同，但却不存在性能下降、破坏或意外脱落之虞，因为后者是曝露在患者皮肤的上层皮肤之上的。
在对含有优选化合物的药物组合物之前所做的说明中，对所述药物组合物使用了等价的表述，“用药”。在按此方式使用时，这些表述旨在表示为有治疗需要的患者经由本文所述的任何用药途径提供本发明的药物组合物，其中活性成分是优选化合物或其前体药物、衍生物或代谢产物，它可用于为所述患者治疗由PDE IV活性调整作用介导的或与之有关的疾病、病症或症状。因此，本发明范围内包括任何其它的化合物，它们在为患者用药时能够直接或间接提供优选化合物。这类化合物被称为前体药物，有许多现成的方法可用于制备优选化合物的这类前体药物形式。
治疗或预防由PDE IV活性调整作用介导的或与之有关的疾病、病症或症状所需的化合物，其有效剂量和剂量率取决于各种因素，比如抑制剂的性质、患者的身材、治疗目的、受治病理的特性、所用的特定药物组合物以及治疗医师的观察和结论。
比如，如果剂量形式是口服形式，比如片剂或胶囊，优选化合物的适宜剂量水平为约0.1μg/kg～约50.0mg/kg体重/天，优选约5.0μg/kg～约5.0mg/kg体重/天，更优选约10.0μg/kg～约1.0mg/kg体重/天，而且最优选约20.0μg/kg～约0.5mg/kg体重/天，以活性成分为计。
如果剂量是向小支气管和肺局部用药的形式，比如通过粉剂吸入器或喷雾器用药，该化合物的适宜剂量水平为约0.001μg/kg～约10.0mg/kg体重/天，优选约0.5μg/kg～约5.0mg/kg体重/天，更优选约1.0μg/kg～约0.1mg/kg体重/天，而且最优选约2.0μg/kg～约0.05mg/kg体重/天，以活性成分为计。
为了举例说明按之前所述可能会用到的日口服剂量范围，以10kg和100kg体重为代表，则优选化合物的适宜剂量水平为约1.0-10.0μg～500.0-5000.0mg/天，优选约50.0-500.0μg～50.0-500.0mg/天，更优选约100.0-1000.0μg～10.0-100.0mg/天，而且最优选约200.0-2000.0μg～约5.0-50.0mg/天，以包含优选化合物的活性成分为计。这些剂量范围代表了给定患者日用药活性成分的总剂量。日用药剂量次数取决于各种药理和药物动力学因素，比如活性成分的半衰期，该因素反映了它的分解代谢和清除速率，以及所述活性成分在患者体内达到的最小和最佳血浆或其它体液水平，这是治疗疗效所必需的。
在确定日用药剂量次数以及每剂量活性成分的用药量时，还必须考虑许多其它因素。这类其它因素中很重要的一个是受治患者的个体反应。因此，比如在采用活性成分治疗或预防气喘时，如果是通过气雾剂吸入法向肺中局部用药的，则每天用药1～4个剂量，每剂量由分配装置的多次触动构成，即吸入器的“多次喷射”，每剂量含有约50.0μg～约10.0mg活性成分。
本发明也涉及由以下独立包装构成的试剂盒(a)有效量的结构式I化合物和/或其药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性成分。
该试剂盒包含适宜的容器，比如盒子、单个瓶子、袋子或安瓿。该试剂盒比如包含独立的安瓿，每个安瓿含有有效量的结构式I化合物和/或其用药衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其任意比例的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
结构式I化合物和其药用盐和溶剂合物优选用于抗预因cAMP(环磷酸腺苷)水平过低而导致的疾病和/或cAMP水平升高对其有影响的疾病。cAMP水平升高会产生炎症抑制或预防效果并且会使肌肉松弛。本发明的PDV IV抑制剂尤其可用于治疗变应性疾病、气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤病、炎症性病症、自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎，骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和艾滋病。
一般而言，本发明物质优选以相当于化合物rolipram的剂量用药，即1～500mg，特别是5～100mg/剂量单位。日剂量优选约0.02～10mg/kg体重。但是，每位患者的特定剂量取决于各种因素，比如所用的具体化合物的疗效、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药时间和方法、排泄频率、药物共用情况以及所治疗的具体病症的严重程度。优选口服用药。
实施例I结构式I化合物对T细胞增生的影响从健康供血者的血液中通过Lymphoprep梯度法分离出外周血液单核细胞(PBMC)。在96孔平底微量滴定板中在含有5％热灭活人血清(AB混合血浆)的RPMI 1640培养基中在37℃和10％二氧化碳下培养PBMC，每孔培养200000个，培养5天。以CD3单克隆抗体选择性刺激PBMC制剂中的T细胞。将培养物分为三份，包括不经过任何处理的对照组。将结构式I化合物溶解在DMSO中，浓度为10-2M，然后在培养基中稀释之。用与抑制剂浓度相等的DMSO处理对照培养物。向培养物中添加3H-胸腺嘧啶脱氧核苷，18h后进行测定法。然后采用β计数器测量细胞中引入的放射性。
计算至少三个独立试验的数据，结果为不含抑制剂的对照物的百分抑制率(平均值±SEM)。从该数据计算出IC-50值。结果结构式I化合物对T细胞增生具有显著的抑制效果。实施例II结构式I化合物对人外周血液单核细胞中细胞活素生成的影响从健康供血者的血液中通过Lymphoprep梯度法分离出外周血液单核细胞(PBMC)。在96孔平底微量滴定板中在含有5％热灭活人血清(AB混合血浆)的RPMI 1640培养基中在37℃和10％二氧化碳下培养PBMC，每孔培养200000个。将培养物分为三份，包括对照组。制备结构式I化合物的DMSO溶液，浓度为10-2M，然后在培养基中稀释之。用浓度与抑制剂浓度相等的DMSO处理对照培养物。合并来自三个独立试验的培养物上层清液，然后以市售的ELISA测试盒测量上层清液中的细胞活素活性。
计算数据，结果为不含该化合物的对照物的百分抑制/刺激率，然后由其获得IC50值，在产生刺激的情况下获得的是EC50值。结果结构式I化合物对IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的释放具有显著的抑制效果。但是，却刺激了免疫抑制剂细胞活素IL-10。实施例III结构式I化合物对鼠实验心肌梗塞的影响以1、3和10mg/kg的剂量腹膜内用药结构式I化合物，1h之后可逆地闭塞鼠的左冠状动脉，使梗塞尺寸的减小与剂量形成显著的依赖关系。与此保护作用相对应，观察到血浆TNF-α水平发生降低，这是由ELISA测定的。实施例IV结构式I化合物对鼠实验心肌梗塞的影响在冠状动脉(左冠状动脉回旋支侧支)闭塞30min、然后再灌注120min的麻醉鼠中观察到PDE IV抑制作用的心脏保护效果。结构式I化合物是在冠状动脉闭塞之前施用的，它降低梗塞尺寸的效果比安慰剂处理法要好。受害区域的大小界于verum和安慰剂组之间。该心脏保护效果不能归因于有利的血液动力学效应，因为在整个实验方案过程中心跳和平均主动脉压均保持恒定。
本文上下文中所有的温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”指的是根据需要添加水，根据需要将pH值调整为2～10，这取决于最终产物的组成，以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物、分离各相、以硫酸钠干燥有机相并蒸发之，然后通过硅凝胶色谱法和/或结晶法纯化产物。实施例1步骤A 将2.10L碘乙烷的6.0L乙醚溶液滴加到4.00kg异香草醛和10.50kg碳酸钾在32.5L乙腈的混合物中。使混合物搅拌过夜，然后进行常规后处理，获得产物3。步骤B 将1.10kg氰化钠加入3.00kg产物3、3.15L吗啉和3.42kg甲苯-4-磺酸的18L四氢呋喃溶液中。使混合物搅拌过夜，然后进行常规后处理，获得产物6。步骤C
将0.064kg钠的1.30L甲醇溶液添加到3.840kg产物6中。然后向其中滴加1.385L丙烯酸甲酯与13.0L四氢呋喃的混合物，使混合物搅拌过夜。常规后处理之后获得产物8。步骤D 将4.80kg产物8溶解在14.0L乙醇中，然后添加850.0ml氢氧化肼鎓。使混合物搅拌过夜，然后进行常规后处理，获得产物10。步骤E
使2L四氢呋喃与40.00g氢化锂铝的100ml甲苯悬浮液在10min内发生反应。放热现象消退后，在搅拌下滴加在2L四氢呋喃中的250.00g产物10，同时冰冷至0-5℃。将混合物在室温下搅拌18h，然后在搅拌和冷却下滴加100ml水。水解反应结束后，将其快速倒入温度为80℃的500g十水合碳酸钠的200ml水溶液中。简短搅拌之后，吸滤该批物料，然后常规后处理该滤液，获得产物11(熔点101-103℃)。步骤F 将165.00g产物11和80.71ml吡啶溶解在二氯甲烷中。将156.90g产物12溶解在100ml二氯甲烷中，然后在10-15℃下进行滴加，接着使该批物料在15-20℃下搅拌过夜。常规后处理之后，获得晶体形式的产物13。步骤G
将195.00g产物13加入温度为19℃的1.2L乙醇中，然后添加1.2L2M氢氧化钠溶液。使混合物在室温下搅拌过夜。常规后处理之后，获得晶体形式的产物14。步骤H 将106.00mg产物14、0.055ml三甘醇单甲醚和250.00mg三苯基膦(聚合型)加入二氯甲烷中，然后在搅拌下在室温下加入141.00mg二叔丁基偶氮二甲酸酯。使混合物在室温下搅拌过夜，然后进行常规后处理，获得产物16。实施例2 将17.70g产物14、4.00ml 2-氯乙醇、20.00g碳酸钾和20.00ml二甲基甲酰胺混合在一起，然后在120℃下搅拌过夜。向混合物中添加水，然后吸滤沉淀的物质。残留物用乙醇进行结晶，获得产物17。
采用相应的前体可类似地获得以下化合物实施例3-110 R1R2QR3(3)OC2H5OCH3-CH2CH2- OH(4)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OH(m.p.139℃)(5)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(6)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(7)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCH3(8)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(9)OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(10) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-NH2
(11)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(12)OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(13)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(14)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(m.p.53℃)(15)OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(m.p.95℃)(16)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(17)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(18)OC2H5OCH3-CH2- COOH(19)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2-COOH(20)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(21)OC2H5OCH3-CH2- COOC2H5(22)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2-COOC2H5(23)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(24)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(25)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(26)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(27)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(28)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(29)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(30)OC2H3OCH3-CH2CH2- (31)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (32)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (33)OC2H5OCH3-CH2CH2- (34)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (35)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (36)OC2H5OCH3-CH2CH2-
(37)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (38)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (39)OCH3OCH3-CH2CH2- OH(40)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(41)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(42)OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(43)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(44)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(45)OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(46)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(47)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(48)OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(49)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(50)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(51)OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(52)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(53)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(54)OCH3OCH3-CH2- COOH(55)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(56)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(57)OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(58)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(59)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(60)OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(61)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(62)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(63)OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(64)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(65)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(66)OCH3OCH3-CH2CH2-
(67)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (68)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (69)OCH3OCH3-CH2CH2- (70)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (71)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (72)OCH3OCH3-CH2CH2- (73)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (74)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (75)OC2H5OC2H5-CH2CH2-OH(76)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(77)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(78)OC2H5OC2H5-CH2CH2-OCH3(79)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(80)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(81)OC2H5OC2H5-CH2CH2-NH2(82)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(83)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(84)OC2H5OC2H5-CH2CH2-Cl(85)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(86)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(87)OC2H5OC2H5-CH2CH2-N(CH3)2(88)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(89)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(90)OC2H5OC2H5-CH2- COOH(91)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(92)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(93)OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(94)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(95)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(96)OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(97)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(98)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(99)OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(100) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(101) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(102) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(103) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (104) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(105) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(106) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (107) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (108) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (109) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (110) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
实施例111-146 Q R3(111) -CH2CH2- OH(112) -CH2CH2OCH2CH2- OH(113) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(114) -CH2CH2- OCH3(115) -CH2CH2OCH2CH2- OCH3(116) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(117) -CH2CH2- NH2(118) -CH2CH2OCH2CH2- NH2(119) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(120) -CH2CH2- Cl(121) -CH2CH2OCH2CH2- Cl(122) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(123) -CH2CH2- N(CH3)2(124) -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(125) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(126) -CH2- COOH(127) -CH2CH2OCH2- COOH(128) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(129) -CH2- COOC2H5(130) -CH2CH2OCH2- COOC2H5(131) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(132) -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(133) -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(134) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(135) -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(136) -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(137) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(138) -CH2CH2-(139) -CH2CH2OCH2CH2- (140) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(141) -CH2CH2- (142) -CH2CH2OCH2CH2- (143) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (144) -CH2CH2- (145) -CH2CH2OCH2CH2- (146) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 实施例 147-254 R1R2Q R3(147) OC2H5OCH3-CH2CH2-OH
(148) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(149) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(150) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(151) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(152) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(153) OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(154) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(155) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(156) OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(157) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(158) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(159) OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(160) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(161) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(162) OC2H5OCH3-CH2-COOH(163) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(164) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(165) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(166) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H3(167) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(168) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCO(CH2)6CH3(169) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(170) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(171) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCO(CH2)10CH3(172) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(173) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(174) OC2H5OCH3-CH2CH2-(175) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (176) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (177) OC2H5OCH3-CH2CH2-
(178) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(179) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (180) OC2H5OCH3-CH2CH2- (181) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (182) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (183) OCH3OCH3-CH2CH2- OH(184) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OH(185) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(186) OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(187) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCH3(188) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(189) OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(190) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-NH2(191) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(192) OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(193) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-Cl(194) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(195) OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(196) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(197) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(198) OCH3OCH3-CH2- COOH(199) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(200) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(201) OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(202) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(203) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5
(204) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(205) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(206) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(207) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(208) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(209) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(210) OCH3OCH3-CH2CH2- (211) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(212) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-(213) OCH3OCH3-CH2CH2- (214) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(215) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (216) OCH3OCH3-CH2CH2- (217) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (218) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(219) OC2H5OC2H5-CH2CH2-OH(220) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(221) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(222) OC2H5OC2H5-CH2CH2-OCH3(223) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(224) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(225) OC2H5OC2H5-CH2CH2-NH2
(226) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(227) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(228) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(229) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(230) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(231) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(232) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(233) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(234) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(235) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(236) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(237) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(238) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(239) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(240) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(241) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(242) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(243) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(244) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(245) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(246) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (247) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (248) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(249) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (250) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (251) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(252) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(253) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (254) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 实施例255-362 R1R2Q R3(255) OC2H5OCH3-CH2CH2- OH(256) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(m.p.139℃)(257) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(258) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(259) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(260) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(261) OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(262) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(263) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(264) OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(265) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(266) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(m.p.53℃)(267) OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(m.p.95℃)(268) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(269) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(270) OC2H5OCH3-CH2- COOH
(271) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(272) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(273) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(274) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(275) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(276) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(277) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(278) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(279) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(280) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(281) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(282) OC2H5OCH3-CH2CH2- (283) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (284) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(285) OC2H5OCH3-CH2CH2- (286) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (287) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(288) OC2H5OCH3-CH2CH2- (289) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (290) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(291) OCH3OCH3-CH2CH2-OH(292) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH
(293) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(294) OCH3OCH3-CH2CH2-OCH3(295) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(296) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(297) OCH3OCH3-CH2CH2-NH2(298) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(299) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(300) OCH3OCH3-CH2CH2-Cl(301) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(302) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(303) OCH3OCH3-CH2CH2-N(CH3)2(304) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(305) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(306) OCH3OCH3-CH2-COOH(307) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(308) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(309) OCH3OCH3-CH2-COOC2H5(310) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(311) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(312) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(313) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(314) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(315) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(316) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(317) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(318) OCH3OCH3-CH2CH2-(319) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (320) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (321) OCH3OCH3-CH2CH2-(322) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-
(323) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (324) OCH3OCH3-CH2CH2- (325) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(326) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (327) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OH(328) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(329) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(330) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCH3(331) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(332) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(333) OC2H5OC2H5-CH2CH2- NH2(334) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(335) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(336) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(337) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(338) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(339) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(340) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(341) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(342) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(343) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(344) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(345) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(346) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(347) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(348) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(349) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(350) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(351) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(352) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(353) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(354) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (355) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (356) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(357) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (358) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (359) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(360) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (361) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (362) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-实施例363-398
Q R3(363) -CH2CH2- OH(364) -CH2CH2OCH2CH2- OH(365) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(366) -CH2CH2- OCH3(367) -CH2CH2OCH2CH2- OCH3(368) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(369) -CH2CH2- NH2(370) -CH2CH2OCH2CH2- NH2(371) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(372) -CH2CH2- Cl(373) -CH2CH2OCH2CH2- Cl(374) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(375) -CH2CH2- N(CH3)2(376) -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(377) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(378) -CH2- COOH(379) -CH2CH2OCH2- COOH(380) -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(381) -CH2- COOC2H5(382) -CH2CH2OCH2- COOC2H5(383) -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(384) -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(385) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(386) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(387) -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(388) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(389) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(390) -CH2CH2 (391) -CH2CH2OCH2CH2- (392) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(393) -CH2CH2- (394) -CH2CH2OCH2CH2- (395) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(396) -CH2CH2- (397) -CH2CH2OCH2CH2- (398) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-实施例399-506 R1R2Q R3(399) OC2H5OCH3-CH2CH2-OH(400) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(401) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(402) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCH3(403) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(404) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(405) OC2H5OCH3-CH2CH2-NH2(406) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2
(407) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(408) OC2H5OCH3-CH2CH2-Cl(409) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(410) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(411) OC2H5OCH3-CH2CH2-N(CH3)2(412) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(413) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(414) OC2H5OCH3-CH2-COOH(415) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(416) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(417) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(418) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(419) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(420) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(421) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(422) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(423) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(424) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(425) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(426) OC2H5OCH3-CH2CH2- (427) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (428) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (429) OC2H5OCH3-CH2CH2- (430) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (431) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (432) OC2H5OCH3-CH2CH2-
(433) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (434) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(435) OCH3OCH3-CH2CH2- OH(436) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(437) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(438) OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(439) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(440) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(441) OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(442) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(443) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(444) OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(445) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(446) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(447) OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(448) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(449) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(450) OCH3OCH3-CH2- COOH(451) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(452) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(453) OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(454) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(455) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(456) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(457) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(458) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(459) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(460) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(461) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(462) OCH3OCH3-CH2CH2-
(463) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (464) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (465) OCH3OCH3-CH2CH2- (466) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (467) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (468) OCH3OCH3-CH2CH2- (469) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (470) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (471) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OH(472) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(473) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(474) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCH3(475) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(476) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(477) OC2H5OC2H5-CH2CH2- NH2(478) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(479) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(480) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(481) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(482) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(483) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(484) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(485) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(486) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(487) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2-COOH(488) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(489) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(490) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2-COOC2H5(491) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(492) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)5CH3(493) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(494) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(495) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(496) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(497) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(498) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (499) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(500) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (501) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (502) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(503) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (504) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (505) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(506) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
以下实施例涉及药物制剂实施例A注射瓶采用2N盐酸将100g结构式I活性成分和5g磷酸氢二钠的3L二次蒸馏水溶液调整至pH值6.5、无菌过滤、转移到注射瓶中、在无菌条件下冷冻干燥，然后在无菌条件下进行密封。每个注射瓶含有5mg活性成分。实施例B栓剂将20g结构式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂经共熔融而得到的混合物倒入模具中，使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。实施例C溶液将1g结构式I活性成分、9.38g二水合磷酸二氢钠、28.48g十二水合磷酸氢二钠和0.1g洁尔灭溶解在940ml二次蒸馏水中，得到溶液。调整pH值至6.8，然后将溶液补充至1L，最后进行辐照消毒。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。实施例D软膏使500ml结构式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下进行混合。实施例E片剂将1kg结构式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式进行压片而得到片剂，使每个片剂含有10mg活性成分。实施例F糖衣片剂类似于实施例E的方法压制片剂，然后按常规方式以包含蔗糖、土豆淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料的涂料进行包衣。实施例G胶囊将2kg结构式I活性成分按常规方式引入硬质明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg活性成分。实施例H安瓿无菌过滤1kg结构式I活性成分的60L二次蒸馏水溶液，将其转移到安瓿中、在无菌条件下冷冻干燥，然后在无菌条件下进行密封。每个安瓿含有10mg活性成分。实施例I吸入喷雾剂将14g结构式I活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，然后将该溶液转移到市售的泵式喷雾容器中。可将该喷雾剂喷入嘴或鼻中。喷射一次喷雾剂(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。
权利要求
1.结构式I化合物 其中每个R1和R2彼此独立地是H、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2R4或Hal，其中R1和R2还可合在一起构成-O-CH2-O-，R3是Hal、OH、OA、NO2、NH2、NHA1、NA1A2、CN、COOH、COOA1、CONH2、CONHA1、CONA1A2、NHCOA1、NHSO2A1、NHCOOA1， 或 R4是A1、3～7个碳原子的环烷基、4～8个碳原子的亚烷基环烷基或者2～8个碳原子的链烯基，每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基，该烷基可被1～5个F和/或Cl原子或者OH基所取代，其中A1和A2还可以合在一起构成3～7元环烷基或环烯基，其中一个或多个CH2基团可被-S-、-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代，X是H或Hal，Hal是F、Cl、Br或I，并且Q是1～15个碳原子的烷基或链烯基，其中1～5个-CH2-基团可被-O-、-S-、-SO2-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-CHA1-、-CA1A2-、-NH-或-NA1-所替代，及其盐和溶剂合物。
2.权利要求1的结构式I化合物，其特征在于每个R1和R2彼此独立地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基、氟、二氟或三氟甲氧基、或者1-氟、2-氟、1，2-二氟、2，2-二氟、1，2，2-三氟或2，2，2-三氟乙氧基。
3.前述权利要求一项或多项的结构式I化合物，其特征在于每个A1和A2彼此独立地是1～12个碳原子的烷基、被1～5个氟和/或氯原子所取代的1～10个碳原子的烷基，或者合在一起还可以构成3～7个碳原子的环烷基。
4.前述权利要求一项或多项的结构式I化合物，其特征在于Q是1～10个碳原子的亚烷基，其中1～3个碳原子可被-O-、-NH-或-NA1-所替代，并且A1按照权利要求1进行定义。
5.前述权利要求一项或多项的结构式I化合物，其特征在于R3优选A1、F、Cl、Br或I、羟基、NH2、O-烷基、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、或者 或 其中烷基有1～10个碳原子而环烷基有3～7个碳原子，并且A1按照权利要求1进行定义。
6.权利要求1的结构式I1～I74化合物 及其盐和溶剂合物。
7.制备结构式I化合物及其盐和溶剂合物的方法，其特征在于使结构式II化合物 其中R1和R2按照权利要求1进行定义，与结构式III化合物发生反应 其中R3和Q按照权利要求1进行定义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基，或者其特征在于使结构式IV化合物 其中X、R1和R2按照权利要求1进行定义，与结构式V化合物发生反应L-Q-R3V其中Q和R3按照权利要求1进行定义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基，和/或其特征在于通过酸处理将结构式I碱性化合物转化成它的一种盐。
8.结构式II化合物 其中R1和R2按照权利要求1进行定义。
9.结构式IV化合物 其中X、R1和R2按照权利要求1进行定义。
10.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途。
11.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物作为磷酸二酯酶IV抑制剂的用途。
12.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防因cAMP水平过低而导致的疾病和/或cAMP水平升高对其有影响的疾病。
13.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防肿瘤坏死因子(TNF)生成量减少对其有影响的疾病。
14.药物制剂，其特征在于它含有一定量的至少一种权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物。
15.制备药物制剂的方法，其特征在于使至少一种权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物与至少一种固体、流体或半流体赋形剂或辅助剂形成适宜的剂量形式。
16.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物及其药用盐和/或溶剂合物的抗病用途，这些疾病包括变应性疾病、气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤病、炎症性病症、自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎，骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和艾滋病。
17.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物及其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防变应性疾病、气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤病、炎症性病症、自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎，骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和艾滋病。
18.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防心肌疾病。
19.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防具有炎症性和/或免疫学特征的心肌疾病。
20.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防冠状动脉疾病、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和再狭窄，包括固定模内再狭窄和固定模副间再狭窄。
21.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防严重程度各异的梗塞性或充血性心力衰竭之后的室重新再造。
22.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗患有由PDE IV同功酶自身介导的疾病或症状的患者，或者可用于调节人类嗜酸性细胞的激活和去粒化作用。
23.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防因巨噬细胞和T细胞过量生成而导致的疾病和/或巨噬细胞和T细胞生成量减少对其有影响的疾病。
24.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗和预防T细胞过量增生而导致的疾病和/或抑制T细胞增生对其有影响的疾病。
25.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的抗病用途。
26.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的制药用途，该药物可用于治疗或预防选自以下的疾病、病症和症状任何类型、病因或发病机制的气喘；或者选自以下的气喘特应性气喘；非特应性气喘；变应性哮喘；lgE介导性特应性支气管气喘；支气管性气喘；特发性气喘；真性气喘；由病理生理障碍造成的内因性气喘；由环境因素造成的外因性气喘；未知原因或原因不明显的特发性气喘；非特应性气喘；支气管性气喘；气肿性气喘；运动诱发气喘；职业性气喘；因细菌、真菌、原生动物或病毒感染而造成的感染性气喘；非变应性哮喘；初发性气喘；喘鸣性婴儿综合征；慢性或急性支气管狭窄；慢性支气管炎；支气管阻塞；以及肺气肿；任何类型、病因或发病机制的气管阻塞性或炎症性疾病；或者选自以下的气管阻塞性或炎症性疾病气喘；肺尘埃沉着病；慢性嗜酸性肺炎；肺慢性阻塞性疾病(COPD)；COPD包括慢性支气管炎、肺气肿或相关呼吸困难；以不可逆、进行性气管阻塞为特征的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)以及因其它药物治疗而加重的气管过度反应；任何类型、病因或发病机制的肺尘埃沉着病；或者选自以下的肺尘埃沉着病矾土肺或铁矾土矿工病；炭末沉着病或矿工气喘；石棉沉着病或汽管装配工气喘；石末肺或石末沉着病；因吸入鸵鸟羽毛上的尘土而导致的鸵鸟毛尘肺；因吸入铁屑而导致的肺铁末沉着病；硅肺或磨工病；棉尘肺或棉屑性气喘；以及肺滑石沉着病；任何类型、病因或发病机制的支气管炎；或者选自以下的支气管炎急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性支气管炎或链球菌性支气管炎；以及肺泡性支气管炎；任何类型、病因或发病机制的支气管扩张；或者选自以下的支气管扩张圆柱状支气管扩张；成囊性支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；以及滤泡性支气管扩张；季节性变应性鼻炎；或全年性变应性鼻炎；或者任何类型、病因或发病机制的窦炎；或者选自以下的窦炎脓性或非脓性窦炎；急性或慢性窦炎；以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；任何类型、病因或发病机制的类风湿性关节炎；或者选自以下的类风湿性关节炎急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性关节炎；感染性关节炎；兰姆氏关节炎；增殖性关节炎；牛皮癣关节炎；以及脊椎关节炎；与炎症相关的痛风、热病和疼痛；任何类型、病因或发病机制的嗜酸性细胞相关病症；或者选自以下的嗜酸性细胞相关病症嗜酸细胞增多；肺嗜酸细胞增多性浸润；吕弗勒氏综合征；慢性嗜酸性肺炎；热带肺嗜酸细胞增多；肺部曲霉病；曲霉病；含嗜酸性细胞肉芽肿；变应性肉芽肿性血管炎或邱-斯二氏综合征；结节性多多动脉炎(PAN)；以及全身性坏死性脉管炎；特应性皮炎；或变应性皮炎；或者变应性或特应性湿疹；任何类型、病因或发病机制的荨麻疹；或者选自以下的荨麻疹免疫系统介导性荨麻疹；补体介导性荨麻疹；致荨麻疹物质诱发荨麻疹；药剂诱发荨麻疹；紧张诱发荨麻疹；先天性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能荨麻疹；常染色体显性或后天型寒冷性荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；以及丘疹性荨麻疹；任何类型、病因或发病机制的结膜炎；或者选自以下的结膜炎光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性流行性结膜炎；过敏性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；化脓性结膜炎；以及春季结膜炎；任何类型、病因或发病机制的色素层炎；或者选自以下的色素层炎色素层整体或局部炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿性色素层炎；肺肉芽肿性色素层炎；晶状体抗原性色素层炎；后色素层炎；脉络膜炎；以及脉络膜视网膜炎；牛皮癣；任何类型、病因或发病机制的多发性硬化；或者选自以下的多发性硬化原发性进行性多发性硬化；以及复发性remitting多发性硬化；任何类型、病因或发病机制的自身免疫性/炎症性疾病；或者选自以下的自身免疫性/炎症性疾病自身免疫性血液病；溶血性贫血；再生障碍性贫血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；全身性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；多发性肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约二氏综合征；特发性斯泼卢；自身免疫性炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；内分泌眼病；格雷夫斯氏病；肉样瘤病；小泡炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；青少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素层炎；肉芽肿性色素层炎或后色素层炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维变性；特发性肺纤维变性；胰囊性纤维变性；牛皮癣关节炎；肾小球性肾炎，伴有或未伴有肾病综合征；急性肾小球性肾炎；特发性肾病综合征；轻微肾病变；炎症性/过度增生性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；以及寻常性天疱疮；预防器官移植后的异体移植物排斥现象；任何类型、病因或发病机制的炎症性肠病(IBD)；或者选自以下的炎症性肠病溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；以及克罗恩氏病(CD)；任何类型、病因或发病机制的败血症性休克；或者选自以下的败血症性休克肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿毒病性恶病质；心脏性恶病质；肾上腺炎恶病质或阿迪生病；癌症恶病质；以及因感染人类免疫缺陷病毒(HIV)而导致的恶病质；肝损伤；肺动脉高血压；以及缺氧诱发肺动脉高血压；骨质流失病；原发性骨质疏松症；以及继发性骨质疏松症；任何类型、病因或发病机制的中枢神经系统病症；或者选自以下的中枢神经系统病症抑郁症；帕金森氏病；学习和记忆损伤；迟发性运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；以及伴有慢性舞蹈病、威尔逊氏病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；感染，特别是病毒感染，其中这些病毒可促进宿主中TNF-α的生成，或者这些病毒对宿主中TNF-α的上调很敏感，以致于使病毒的复制或其他病毒活性由此而受到不利影响，它们包括选自以下的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3；cytornegalovirus，CMV；流感；腺病毒；以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对TNF-α的上调很敏感或者可诱发宿主中TNF-α的生成，比如真菌性脑膜炎；特别是在与为治疗全身性酵母和真菌感染治疗而选择的其它药物共用药时，它们包括但不限于，多粘菌素类，比如多粘菌素B；咪唑类，比如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，比如氟康唑和itranazole；以及两性霉素，比如两性霉素B和脂质体两性霉素B；缺血再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋巴细胞性白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖器和胃肠病症；以及前列腺疾病。权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物的抗病用途。
27.权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用盐和/或溶剂合物与一种或多种选自以下物质的组合(a)白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂，它们选自zileuton；fenleuton；tepoxalin；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；Zeneca ZD-2138；SB-210661；吡啶基取代2-氰基萘化合物L-739，010；2-氰基喹啉化合物L-746，530；吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY×1005；(b)白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，它们选自吩噻嗪-3-酮化合物L-651，392；脒基化合物CGS-25019c；苯并噁唑胺化合物ontazolast；苯碳酰亚胺酰胺化合物BIIL 284/260；化合物zafirlukast、ablukast、montelukast、pranlukast、verlukst(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195；(c)PDE IV抑制剂；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗剂的双重抑制剂；(f)LTB4、LTC4、LTD4和LTE4白细胞三烯拮抗剂(LTRA)；(g)抗组胺药H1受体拮抗剂，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(h)胃保护性H2受体拮抗剂；(i)口服用药或局部用药的α1和α2肾上腺素能受体激动剂血管收缩性拟交感神经药，它们可用于消除充血肿胀，包括六氢脱氧麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸木甲唑啉以及盐酸乙基去甲肾上腺素；(j)前述(i)所述的一种或多种α1和α2肾上腺素能受体激动剂与前述(a)所述的一种或多种5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂的组合；(k)副交感神经阻滞药溴化异丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹仑西平；以及替伦折平；(l)β1～β4肾上腺素能受体激动剂，选自异丙喘宁、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、舒喘宁、formoterol、salmeterol、叔丁喘宁、orciprenaline、甲磺酸双甲苯苄醇酯以及吡丁醇；(m)茶碱和氨荼碱；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；(p)COX-1抑制剂(NSAID)；以及氧化氮NSAID；(q)COX-2选择性抑制剂rofecoxib；(r)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物；(s)Ciclesonide；(t)全身副作用降低的吸入性糖皮质激素，包括泼尼松、强的松龙、氟尼缩松、去炎松缩酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；(u)胰蛋白酶抑制剂；(v)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(w)对内生性炎症性实体有抵抗活性的单克隆抗体；(x)IPL 576；(y)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，包括etanercept、infliximab和D2E7；(z)DMARD，选自leflunomide；(aa)TCR肽；(bb)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(cc)IMPDH抑制剂；(dd)粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(ee)组织蛋白酶；(ff)MAP激酶抑制剂；(gg)6-磷酸葡萄糖脱氢酶抑制剂；(hh)激肽-B1和B2受体拮抗剂；(ii)与各种亲水基组合的硫金基型金；(jj)免疫抑制剂，选自环胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(kk)抗痛风药，选自秋水仙素；(ll)黄嘌呤氧化酶抑制剂，选自吡唑嘧啶醇；(mm)促尿酸尿药，选自丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(nn)抗有丝分裂药类抗肿瘤药，选自长春花碱和长春新碱；(oo)生长激素促分泌素；(pp)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，选自stromelysin、胶原酶、明胶酶、aggrecanase、胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(qq)变形生长因子(RGFβ)；(rr)血小板衍生生长因子(PDGF)；(ss)成纤维细胞生长因子，选自碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(tt)粒细胞-巨噬细胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(uu)辣椒辣素；(vv)快速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；以及D-4418；(ww)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；以及(xx)腺甙A2a受体拮抗剂。
28.由以下独立包装构成的试剂盒(a)有效量的权利要求1～6一项或多项的结构式I化合物和/或其药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)化合物，其中R
文档编号A61P37/02GK1483026SQ01821176
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月19日 优先权日2000年12月23日
发明者H·－M·埃根维勒, M·沃尔夫, N·贝尔, J·莱布罗克, M·加森, T·埃林, H -M 埃根维勒, 悸蘅 申请人:默克专利股份公司