花粉季开始后使用初次剂量的粘膜变应原-特异性免疫疗法的制作方法
专利名称：花粉季开始后使用初次剂量的粘膜变应原-特异性免疫疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用变应原粘膜给药的用于预防或治疗季节性变应原导致的变态反 应的变应原-特异性免疫疗法。背景目前，治疗过敏性疾病基于回避变应原、缓解症状的药物疗法和变应原-特异 性免疫疗法(SIT)。SIT是唯一通过增加免疫耐受性具有改变疾病天然过程的潜能的治疗 方式，由此导致症状持续减轻。皮下变应原注射已经成为进行S I T的主要手段，它包括在延长时间期限内每 周 每个月使用所选择的变应原对过敏患者皮下注射(SCIT免疫疗法)。然而，近期已经证实另一种变应原的给药途径是有效的，即舌下给药，它与皮 下途径相比提供几种优势，包括便利性、依从性和安全性增加。例如，舌下变应原-特 异性免疫疗法后的严重全身变态反应风险被视为较低，这是因为变应原的口腔粘膜给药 不会导致吸收进入血管系统至任何明显的程度。然而，在一些患者中仍然可以观察到其 他轻度到中度的副反应，例如局部变态反应、口腔瘙痒和舌下水肿形式。当今通过给予 液体剂型(滴剂或喷雾剂)或固体剂型(片剂)形式的变应原来进行舌下变应原-特异性 免疫疗法(SLIT)。由于安全性的原因，所以通常使用分成两个连续治疗期的给药方案进行特异 性_变应原_特异性免疫疗法，即给予递增剂量至达到有效和安全治疗的剂量的增量给药 期，该剂量在整个维持期中使用。典型地，SCIT中的增量给药期包括在4个月期限内每 周注射，并且维持期包括每个月注射。由于使用SLIT，所以可以在较短期限内进行增量 给药期并且更频繁地给予剂量。目前的知识启示变应原_特异性免疫疗法的成功依赖于所给予的变应原累计剂 量(Kopp 禾口 Heinzmami， Applikationsformen derspezifiscien Immuntherapie ？ Allergo J 16， 570-5，2007)。因此，在较快的增量给药期_例如5天-期限内(快速增量给药期)或 甚至在更少的天数内(过快增量给药期)，在一些情况中施用的变应原剂量较高。还使用 液体剂型的变应原的舌下给药实施增量给药(Kopp和Heinzmann2007中的表2)。在使用季节性变应原例如来源于花粉的变应原的变应原-特异性免疫疗法方 面，对进行SIT还应存在一种谨慎。目前，为了避免过大的变应原负荷，需要在花粉季 前至少2-4个月开始变应原-特异性免疫疗法。这种在花粉季前启动免疫疗法的需求 基于如下事实在花粉季过程中，过敏性受治疗者的免疫系统已经被空气中的花粉“触 发”，且这在该期限过程中开始治疗时可以导致出现更多与治疗相关的不良后果。例 如，在目前批准的SLIT中，片剂中的变应原的舌下给药不包括增量给药期，但免疫疗法 不得不在花粉季前4个月开始(Kopp和Heinzmann 2007中的表2)。然而，许多受治疗者在其对临床医生初诊时谈及的是他们经历症状即在花粉季 过程中的过敏性主诉，而当今，对这些受治疗者仅可以提供治标疗法。通常受治疗者被告知在花粉季后可能复发，从而开始免疫疗法，但这种情况极少发生，一旦他们不再经 历症状，就会忘记预约就诊。目前仅可以基于上述建议对这些受治疗者提供治标疗法。因此，仍然存在对改进的变应原-特异性免疫疗法的需求，让更多的患者可以 得益于安全和有效的治疗。Seidenberg 等人(Clinical and Experimental Allergy，36，1201-1212，British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference-2006 年 7 月，摘要 S17)描
述了使用包含季节性变应原的液体变态反应疫苗治疗儿童的免疫疗法，其通过舌下给予 并且包括增量给药期，这种给药期在季节开始前即刻或季节过程中开始。DE Utility Model 20 2007 004 567.0公开了通过胃肠外给药的使用季节性变应原 的变应原-特异性免疫疗法，其中剂量方案包含在花粉季开始后启动的递增剂量期。WO 2007/051476公开了变应原在制备用于预防或治疗受治疗者变态反应的液体 疫苗制品中的应用，通过在包含递增给药的剂量方案中口腔粘膜给药来进行。Ronald Dahl 等 人(in sublingual grass allergen-specificimmunotherapy provides sustained clinical benefit withprogressive immunologic changes over 2years， J Allergy ClinImmunol vol 121, No 2，ρ 512-518，2007)公开了使用包含季节性变应原的固体剂型 的变应原-特异性免疫疗法，在每日给药方案中通过舌下给药进行，其中免疫疗法在预 期的草花粉季节开始前4-8个月启动，并且在草花粉季节结束后持续治疗。发明概述本发明已经证实，并不象具有经历不良后果的较高风险度的预期那样，包括通 过粘膜给药给予季节性变应原来治疗对季节性变应原的变态反应的变应原_特异性免疫 疗法，在季节内开始与在季节前开始同样地也耐受性良好并且有效。这一发现极其令人意外的方面在于，迄今为止已经推荐，并且实际上需要实 践，即就季节性变应原而言，有必要在季节开始前开始粘膜变应原-特异性免疫疗法， 以减少副作用且特别是避免严重副作用风险，例如过敏性休克。有利的是，可以在不使 用增量给药期的情况下进行季节内开始的免疫疗法，而仍然不会观察到严重不良反应。 因此，剂量方案不包括单独的增量给药期和维持期，而在治疗期自始至终给予相同的治 疗剂量(单剂量)。因此，本发明的第一个方面涉及适合于为粘膜给药所配制的包含季节性变应原 组合物的固体剂型，其用于变应原-特异性免疫疗法，该疗法通过粘膜给药预防或治疗 受治疗者对所述变应原组合物的变态反应，以一种剂量方案给予该固体剂型，其中对所 述受治疗者的最初给药在变应原组合物的变应原季节内进行。作为另一个优势，可以以 是单剂量方案的剂量方案中进行变应原-特异性免疫疗法，即其中在整个治疗期限自始 至终使用唯一剂量的变应原组合物。换句话说，给药方案不包括增量给药期，即最初给 药在不使用增量给药期的情况下进行。换句话说，第一个方面涉及用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应 的变应原_特异性免疫疗法，包括通过粘膜给药对有此需要的受治疗者给予包含季节性 变应原的固体剂型，所述固体剂型在一种剂量方案中给予，其中最初对所述受治疗者给 予变应原组合物在变应原季节内进行。此外，作为以固体剂型给予变应原的免疫疗法的可替代选择，本发明的另一个方面涉及适合于为粘膜给药配制的包含季节性变应原组合物的液体剂型，其用于变应 原-特异性免疫疗法，该疗法通过粘膜给药预防或治疗受治疗者对所述变应原组合物的 变态反应，以一种剂量方案给予该液体剂型，其中对所述受治疗者的最初给药在变应原 组合物的变应原季节内并且在不使用增量给药期的情况下进行。换句话说，另一个方面涉及用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应 的实施变应原-特异性免疫疗法的方法，包括通过对有此需要的受治疗者粘膜给予包含 季节性变应原的液体剂型来给予，所述固体剂型是在一种给药方案中给予，其中对所述 受治疗者的最初给药在变应原组合物的变应原季节内并且在不使用增量给药期的情况下 进行。详细描述本发明使用如下定义术语“粘膜”意指涉及身体的任何免疫活性粘膜。术语“口腔粘膜”意指涉及口腔粘膜、舌下粘膜和/或咽喉粘膜。术语“固体剂型”意指适合于粘膜给药的任意固体制剂，例如，特别是口腔粘 膜给药，更具体地是对口腔粘膜给药或通过舌下给药。术语“液体剂型”意指适合于粘膜给药的任意液体制剂，例如，特别是口腔粘 膜给药，更具体地是对口腔粘膜给药或通过舌下给药。术语“最初给药”在本发明上下文中应指将一定剂量的变应原组合物对所述变 应原敏感的个体第一次经粘膜例如舌下或口含给药，或在所述变应原的变应原季节前的 至少 6 个月例如至少 6、9 个月后(after aperiod of at least 6 months, such as at least 6，9 months priorto the allergen season of said allergen)将变应原免疫疗法对对所述变应原敏感的
个体的第一次过敏组合物的给药。术语“季节性变应原”意指来源于发射生物变应原的来源的任何吸入环境变应 原，其在至少每年的一个期限中具有的环境水平足以在至少一些患者中引起过敏症状， 并且在至少每年的一个期限中具有的环境水平不足以在至少一些患者中引起过敏症状。术语“变应原组合物”意指包含一种或多种变应原的任意组合物，包括生物和 生物来源的组合物和包含合成变应原的组合物。术语“增量给药期”意指治疗期限，在此期限中，将所给予的变应原组合物剂 量逐步增加，以达到全剂量水平，所述全剂量在接下来的维持期中使用，并且增量给药 期在达到所述全剂量水平时结束，即在给予第一次全剂量后即刻结束。术语“维持期”意指在连续增量给药期中的治疗期限，并且在此过程中给予全 剂量变应原组合物，在第一次全剂量给药后即刻开始维持期。术语“变应原季节”意指一种时间期限，其开始是第一个连续3天，其中在区 域或地区中的一个或多个测量位置包括空气传播的变应原的颗粒高于阈值，其为前10年 的平均峰值的5%，并且在其结束是在最后的连续3天，其中在区域或地区中的一个或多 个测量位置包括空气传播的变应原的颗粒低于阈值，为前10年的平均峰值的5%。术语“包括空气传播的变应原的颗粒”意指来源于发射生物变应原的来源的 任何包括空气传播的变应原的颗粒，包括来自如下的花粉例如草、杂草、植物和树； 真菌的孢子和来自发射生物变应原的来源的任意其他生物残骸，其在测定环境中变应原水平时被有资格的权威当局利用。表述“区域或地区”意指在监测环境中变应原水平时 被有资格的权威当局利用的区域或地区。术语“峰值”意指具有季节的最高值的3天的 平均值。术语“SQ-u”意指标准化质量-单位根据ALK-Abell0A/S的“SQ生物效
能”-标准化方法测定SQ，其中100,000SQ单位等于标准皮下维持剂量。正常情况下， Img提取物包含100,000-1,000,000SQ-单位，这取决于变应原所来源的来源和所用的制备 过程。可以通过免疫测定法测定精确的变应原量，即主要变应原含量和总变应原活性。术语“治疗”意指部分完全治愈、缓解症状或抑制症状原因。术语“预防”意指任何预防性治疗的类型。术语“变态反应”意指免疫学机制介导的对环境变应原的任何超敏反应类型， 包括I-IV型超敏反应，包括过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。术语“变应原”意指能够引起过敏的任意化合物。季节性变应原组合物一般而言，季节性变应原包括来源于发射生物变应原的来源的任何吸入的环境 变应原，其在每年的至少一个期限中具有的环境水平足以在至少一些患者中引起过敏症 状，并且在每年的至少一个期限中具有的环境水平不足以在至少一些患者中引起过敏症 状。因此，季节性变应原包括来源于发射生物变应原的来源的任何季节性、可吸入 的环境变应原。典型地，这种季节性变应原是来源于花粉例如树(tree)-、草药(herb)、 杂草(weed)-和/或草(grass)花粉变应原的变应原。此外，一些真菌和霉菌变应原在一 年中季节性地出现，例如链格孢属(Altemaria)和分枝孢子菌属(Cladosporium)。来自树、草和草药的重要花粉变应原是来源于如下这样的变应原按照目分 类的山毛榉目(Fagales)、木樨目(Oleales)、松目(Pinales)和悬铃木科(platanaceae)， 尤其包括桦树(白桦，Betula)、桤木(赤杨alder (Alnus))、榛(榛hazel (corylus))、 角树(鹅耳枥属hornbeam (Carpinus))和橄榄(Olea)、香柏(Cedar)(柳杉属和刺柏 属(Cryptomeriaand Juniperas))、悬铃树(Plane tree)(悬铃木属(Platanus))；颖花 目(Poales)，尤其是包括黑麦草属(Lolium)、梯牧草属(Phleum)、Poa>狗牙根属 (Cynodon)、鸭茅属(Dactylis)、绒毛草属(Holcus)、薦草属(Phalaris)、黑麦属(Secale) 和高粱属(Sorghum)的草；(菊目)和(荨麻目)，尤其是包括Ambrosia属、蒿属 (Artemisia)和墙草属(Parietaria)的草药。来自真菌和霉菌的随季节出现的重要吸入变应原尤其是来源于链格孢属和分枝 孢子菌属这样的变应原。在本发明的一个具体的实施方案中，变应原是Betv 1、Alng 1、Coral和Carb 1、Que a 1 > Cryj 1、Cryj 2, Cup a 1 > Cup si、Jun al、Jun a 2, Jun a 3, Ole el，Lig ν 1、Pla 1 1、Plaa 2, Amb al、Amb a 2, Amb t 5, Art ν 1、Art ν 2 Parj 1> Parj 2、Par j3、Salk U Avee 1、Cyn dl、Cynd 7、Dacg 1、Fesp 1、Hol 11、Lolpl 禾口 5，Pha al、Pasn 1、Phl pi、Phl ρ 5、Phl ρ 6、Poa pi、Poap 5、Secc 1、Secc 5、Sorh 1、 Altai、Clah 1、Aspf 1、Mald 1、Glym 1、Glym 2, Glym 3, Arah 1、Arah 2, Ara h3、Arah 4、Arah 5或任意这些的分子育种的混杂杂种。
在本发明的一个优选的实施方案中，变应原选自树花粉变应原、草花粉变应 原、杂草花粉变应原、草药花粉变应原、霉菌季节性变应原和真菌季节性变应原。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含至少两种不同类型的变应原，其来 源于相同的过敏来源或来源于不同的过敏来源，例如来自不同草种的1族草和5族草变应 原、来自短和巨豚草的杂草变应原、来自链格孢属和分枝孢子菌属的真菌变应原，和来 自桦树、榛、角树、橡树和桤木的树变应原。变应原组合物可以是变应原提取物、变应原提取物的纯化级分、修饰的变应 原、重组变应原和重组变应原突变体。变应原提取物可以天然包含一种或多种相同变 应原的同种型(isoforms)，而重组变应原仅典型地代表一种变应原的同种型。根据WO 99/47680、WO 02/40676或W003/096869 A2，突变体变应原可以是低IgE-结合突变 体，例如低IgE-结合变应原。修饰的变应原可以是通过例如化学、物理或酶处理修饰的 任意的变应原衍生物，包括，例如类变应原。在一个优选的实施方案中，变应原组合物 是提取物形式。在另一个优选的实施方案中，变应原组合物是重组变应原。在另一个优 选的实施方案中，变应原组合物是类变应原。在另一个优选的实施方案中，变应原组合 物是天然存在的低IgE-结合突变体或重组低IgE-结合突变体。此外，变应原组合物可以 是大量变应原的混合物，例如2-10种变应原，特别是3-9种变应原，更具体地是4-8种 且最具体地是5-7种变应原。当变应原组合物包含超过一种变应原时，变应原可以以等摩尔量存在，或存在 的变应原比例可以优选按照至多1 20改变。单剂量制品的优选效价是100-1000000SQ-U，更优选500-500000SQ_u，更优 选 1000-300000SQ-U，更优选 10000-200000SQ-U，更优选 25000-150000SQ-U 且最优选 50000-100000SQ-U。相当于指定效价水平的变应原的量明显根据变应原种类的不同而改变。在 本发明的另一个实施方案中，单剂量中主要变应原的浓度是0.05-50yg，更优选 0.05μβ-30μβ,更优选 0.06yg-25yg，更优选 0.07 μ g-20 μ g，更优选 0.08 μ g-15 μ g， 更优选0.09 μ g-10 μ g且最优选0.1 μ g_7 μ g。在过敏性提取物领域中，没有国际公认的标准化方法。存在大量不同单位的提 取物浓度(extract strength)，即生物效价。所用方法和所用单位通常确定变应原含量和生 物活性。其实例是SQ-单位(标准化质量单位)、BAU(生物变应原单位)、BU(生物 单位)、UM(质量单位)、IU(国际单位)和:[R(反应性指数)。因此，如果使用非本 文公开那些的来源的提取物，则需要将它们相对于本文公开的提取物进行标准化，以便 确定其以SQ单位或任意上述举出的单位计的效价。根据“Allergenicextract”，H.Ipsen 等人，在 Allergy, principle and practise (Ed.S.Manning)中的第 20 章，1993，Mosby-Year Book, Stlouis and LoWenSteinH. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75 122 所述研究该主 题。指定提取物的生物效价即体内变应原活性取决于许多因素，最重要的是提取物 中主要变应原的含量，其根据生物来源材料的组成不同而改变。用于得到期望生物效价的以克计的变应原提取物的量随所述提取物的类型的不 同而改变，并且就指定类型的提取物而言，变应原提取物的量随各批次之间彼此具有的提取物实际生物效价的不同而改变。就指定批次的提取物而言，可以使用如下操作步骤 测定用于得到期望生物效价的以克计的变应原提取物的量a)使用一种或多种免疫学体内试验测定不同量参比提取物的生物效价，以建立 生物效价与参比提取物的量之间的相关性。所述免疫学体内试验的实例是皮肤单刺试验 (SPT)、结膜激发试验(CPT)、用变应原攻击支气管(BCA)和各种临床试验，其中监测 一种或多种过敏症状，例如参见 Haugaard 等人，J Allergy Clin Immunol，Vol.91、No.3, pp709-722, 1993 年 3 月。b)基于建立的生物效价与参比提取物之间的相关性，根据对如下因素平衡的考 量选择用于本发明剂型的一种或多种相关剂量的生物效价i)治疗或缓解过敏症状的效 果；ii)免疫学体内试验中记录的副作用；和iii)来自各个体彼此的i)和ii)的变异性。 进行平衡以得到最大的充分治疗效果，而不会经历不可接受的副作用水平。平衡因素的 方式是本领域技术人员众所周知的。可以以任何可利用的生物效价单位表示发现的一种或多种相关剂量的生物效 价，例如SQ单位、BAU、IR单位、IU，参见上文。c)由参比提取物制备一种或多种生物效价参比标准提取物，并且如果使用，则 基于指定用于一种或多种相关剂量的生物效价单位计算参比标准提取物的生物效价单位 值，例如BAU的标准品可以如以下示例那样获自FDA。d)就每种提取物类型的参比标准提取物而言，选择用于评价这些提取物生物效 价的大量参数。这种评价参数的示例是变应原总体活性、确定的主要变应原的量和提取 物的总体分子组成。可以使用体外竞争性免疫测定法例如ELiSA和MagicLite 发光 免疫测定法(LIA)，使用对应用标准方法得到的提取物增加的标准化抗体混合物、例如 在小鼠或家兔中增加的抗体或过敏患者血清库来测定变应原的总体活性。例如，可以通 过火箭免疫电泳(RIE)对主要变应原的含量进行定量并且与参比标准品比较。可以使用 例如交叉免疫电泳(CIE)和十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检验总体 分子组成。e)就指定批次的未知生物效价的提取物(测试提取物)而言，可以如下测定用 于得到期望生物效价水平的提取物的量(根据本发明用于固体剂型的有效剂量)就选择 的每种评价参数而言，使用如上所述的相关测量方法将测试提取物与参比标准提取物比 较，并且基于测量结果计算具有期望生物效价的提取物的量。SQ-单位根据ALK_Abell0A/S的“SQ生物效价”-标准化方法测定SQ-单 位，其中100,OOOSQ单位等于标准皮下维持剂量。正常情况下，Img提取物包含 100,000-1,000,OOOSQ-单位，这取决于变应原所来源的来源和所用的制备过程。可以通过 免疫测定法测定精确的变应原量，即主要变应原总体含量和变应原总体活性。BAU (生物变应原单位)是根据 FDA 要求对 “ Quantitativedetermination of relative potency of allergenic extracts” ( "Methods of the allergen products testing Laboratory” "ELISAcompetition assay，，.15 页，#49N_0012，FDA, 1993 年 10 月)中 所述变应原产品测定的生物效价单位。根据上述方法，包含100,000SQ-单位的剂量的草 提取物等于2600-4700BAU的含量。同样，可以根据上述方法评价其他提取物。给药方式
如根据本发明举出的，变应原组合物适合于配制成用于粘膜给药并且通过粘膜 给药给予患者，因为公认这种给药途径比皮下免疫疗法更为安全和便利。可以通过任意身体免疫活性粘膜进行粘膜给药。粘膜给药包括口服、经鼻、阴 道、舌下、眼、直肠、尿道、哺乳动物体内(intramammal)、肺、耳鼻喉科学(即通过 耳)或口含给药，优选口含或舌下给药。在本发明的一个具体的实施方案中，所述粘膜给药是口腔粘膜给药，即通过口 含、舌下和/或咽喉粘膜给药。口腔粘膜给药包括任意给药方法，其中使制剂部分或全 部接触患者口腔和/或咽喉的粘膜。口腔粘膜给药方法包括舌下给药和口含给药。因 此，在本发明的一个具体的实施方案中，所述粘膜给药是舌下给药。变应原的舌下给药是已知的给药途径。可以通过将疫苗制品置于舌下并且使其 保持短时间期限例如30-300秒、优选45-240秒、更优选60-180秒、更优选90-150秒且 最优选90-120秒进行给药。剂量方案在剂量选择、每天的剂量的次数、治疗期限和给药频率方面，用于本发明的剂 量方案可以是用于粘膜变应原_特异性免疫疗法的任意传统剂量方案。然而，根据本发明的粘膜变应原_特异性免疫疗法，最初给药在变应原组合 物的变应原季节内进行。在这方面，表述“最初给药”意指适合于粘膜给药的包含变 应原组合物的变态反应疫苗剂量的第一次给药，粘膜给药例如，特别是舌下或口含给 药；或在所述季节前至少9个月、例如6或3个月期限后的第一次这种给药(or the first suchadministration after a period of at least nine months, such assix or three months prior to the season)。可以在变应原季节开始时或该季节开始后给予最初给药。特别地，在变应原季 节开始后，将最初给药给予1周以上、更具体地是2周以上、更具体地是3周以上、更具 体地是4周以上、更具体地是5周以上、更具体地是6周以上、更具体地是10周以上。剂量方案可以是单剂量方案，其中在整个治疗期间自始至终使用唯一一种变应 原组合物剂量。或者，剂量方案可以包括增量给药期，然后是维持期。然而，在本发明 的有利实施方案中，给药方案不包括增量给药期，即进行最初给药而没有增量给药期。在本发明的一个实施方案中，对受治疗者实施包括剂型的每天1或2次(两次) 给药的剂量方案。在本发明的另一个实施方案中，剂量方案包括在每个第2天、每个第3 天或每个第4天给予疫苗。例如，剂量方案包括将疫苗给予超过4周、优选超过8周、 更优选超过12周、更优选超过16周、更优选超过20周、更优选超过24周、更优选超过 30周且最优选超过36周的期限。在本发明的一个具体的实施方案中，剂量方案包括将疫 苗给予至少变应原季节的期限。在本发明的一个具体的实施方案中，剂量方案期限是12 个月-48个月、优选24个月-42个月、更优选30个月-40个月且最优选34个月-38个 月。剂量方案的给药期间可以是连续期间。或者，给药期间是不连续的期间，期间 被一个或多个非给药期间打断。优选(总)非给药期限短于(总)给药期限。在本发明 的一个优选的实施方案中，剂量方案包括在至少连续3年的过敏季节中给药。剂型
如举出的，用于本发明的剂型优选是固体剂型，例如任意适合于对粘膜组织给 药的固体剂型例如通过口含或舌下给药的固体剂型，包括压制片、非压制片、包衣片、 非包衣片、粉末、凝胶、栓剂、胶囊和糊剂。非压制固体剂型的实例是冻干的速溶固体 剂型，例如在Zydi S 名称下市售的剂型和WO 04/047794中公开的剂型。这种剂型例 如可以通过制备基质形成剂和活性物质的溶液、将该溶液填充入多层泡罩板并且使负荷 的板冷冻和冷冻干燥来制备。非压制速溶剂型特别适合于口腔粘膜给药。或者，可以使用液体剂型例如滴剂或喷雾剂进行粘膜给药。特别地，液体剂型 是一种适合于口腔粘膜给药的剂型，所述口腔粘膜给药例如具体地对口腔粘膜，例如经 舌下。本发明的剂型还可以包含任意的佐剂和其他适合于固体或液体剂型的赋形剂。 这种赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且包括，即、湿润剂、增塑剂、着色物质、 填充剂、防腐剂、粘度调节剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂、粘膜粘着物质等。配 制策略的实例是本领域技术人员众所周知的。佐剂可以是适合于用于粘膜给药的固体剂型的任意佐剂，包括含氧金属盐，例 如氢氧化铝、不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、霍乱毒素B亚单位(CTB)、聚合的 脂质体、突变体毒素例如LTK63和LTR72、微胶囊、白细胞介素(例如IL-I β、IL_2、 IL-7、IL-12、INF Y)、GM-CSF > MDF 衍生物、CpG 寡核苷酸、LPS、MPL > 磷腈 类(phosphophazenes)、Adju-PhoS 、葡聚糖、抗原制品、脂质体、DDE、DHEA、 DMPC > DMPG > DOC/明矾复合物(Alum Complex)、弗氏不完全佐剂、ISC0Ms 、LT 口服佐剂、胞壁酰二肽、单磷酰脂质A、胞壁酰三肽和磷脂酰乙醇胺。含氧金属盐的水溶液典型地具有凝胶形式。例如，能够通过冻干将含氧金属 盐的水溶液转化成固体剂型，在对受治疗者施用时将其再湿润并且再溶解。当将含氧 金属盐冻干时，通常实施的是使用保护剂，例如糖、糖-醇和/或氨基酸，例如WO 2007/038926中所述的。在本发明的一个具体的实施方案中，本发明的剂型包含含氧金属盐佐剂。优选 含氧金属盐的金属阳离子选自Al、K、Ca、Mg、Zn、Ba、Na、Li、B、Be、Fe、Si、 Co、Cu、Ni、Ag、Au 和 Cr。含氧化合物的阴离子可以是任意含氧阴离子，包括有机或无机阴离子或有机和 无机阴离子的组合。适合的含氧金属盐的实例是，例如这样的金属盐，其中阴离子选 自硫酸根、氢氧化物、磷酸根、硝酸根、碘酸根、溴化物、碳酸根、水合物、乙酸根、 柠檬酸根、草酸根和酒石酸根及其混合形式。含氧金属盐还包含配合物(coordination complexes)。配合物的定义在例如 The Handbook of Chemistry and Physics 第 56 版，第 B 节，第7章(197576)中给出。在本发明上下文中，表述“混合形式”用以包括各种阴离子的组合和与例如氯 化物和亚磺酸盐的组合。本发明的含氧金属盐的实例是氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、醋酸铝、硫酸铝 钾、磷酸钙、酒石酸钙、抗酸剂(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)、氢氧化铍、氢氧化 锌、碳酸锌、硫酸锌和硫酸钡。最优选氢氧化铝、磷酸铝、醋酸铝、磷酸钙、酒石酸钙和硫酸锌。
含氧金属盐的pi典型地在2-11的范围。变应原蛋白质的pi典型地在4-9的范 围。优选对变应原和含氧金属盐进行选择，使得变应原的pi低于含氧金属盐的pi。当使用例如氢氧化铝作为含氧金属盐时，氢氧化铝在用于冻干的溶液中的浓 度优选是0.035-1000mg/ml、更优选0.10-100mg/ml、更优选0.25_10mg/ml且最优选 0.5-5mg/ml。就其他含氧金属盐而言，金属盐的浓度优选是0.035-1000mg/ml、更优选 0.35-100mg/ml、更优选0.7_50mg/ml且最优选1.0_20mg/ml。变应原在溶液中的浓度优 选是0.01-100mg/ml、更优选0.1-10mg/ml。含氧金属盐与变应原之比优选是0.1-100、 更优选1-20。变应原吸附至含氧金属盐的程度典型地是5-99%、更优选10-99%的加入 量。变应原至含氧金属盐的吸附程度取决于吸附进行时的缓冲系统和反应条件，包括温 度和反应时间。含氧金属盐的特征在于各种物-化参数，如吸附度、溶解度和溶出特性、测定 为等电点pi的离子电荷(可解离化合物的物质净电荷为零时的pH)、解离常数、复合配 位(complex coordination)、电子构型、化合价、成键轨道和反键轨道、储库性质(depot properties) >粘着特性、表面特征、颗粒特征和佐剂性。认为生物活性物质被吸附(或偶合)至含氧金属盐，并且这种吸附促成疫苗 功效。几种因素可能是重要的或影响活性物质与含氧金属盐之间的吸附(例如，参见 P.M.Callahan 等人，Pharmaceutical Research Vol.8，No.7，851-858(1991)，禾Π Vaccine Design.The Subunit andAdjuvant Approach)。这些因素包括pH、进行吸附反应的时间长
度、混合条件、疫苗中各种成分的浓度、容器、温度、贮存、缓冲剂和赋形剂。还发现 活性物质的吸附可以受到金属盐净/总电荷和活性物质电荷的影响，这两种电荷都是pH 依赖性的。认为具有重要性的另一个特征在于含氧金属盐的溶解度。含氧盐的另一个特征在于通过维持活性物质在微环境中的理想pH由此防止酸降 解或通过防止活性物质发生酶降解由此递送该物质来保护活性物质。此外，一些含氧金属盐具有缓冲容量。这可以在疫苗制品内产生体内微环境， 从而使活性物质避免可降解环境。含氧金属盐的另一个特征在于其粘附粘膜的能力。认为变应原通过粘膜的吸收 增加。就几种含氧金属盐(例如Al (OH) 3、AlPO4 > Ca3PO4)而言，粒度范围在 0.5-15 μ m。
实施例实施例1在季节内开始使用舌下过敏疫苗的变应原_特异性免疫疗法的安全性评价研究设计本研究基于在涉及具有花粉变态反应的患者中的季节内开始治疗的数据、该数 据包括患者数据、患者过敏史、使用治疗草花粉过敏的疫苗治疗的临床结果、给药方案 和治疗期过程中记录的变态反应。得到在草花粉季内最初给予TEST PRODUCT 的141 位患者的数据。就126位患者而言，记录随访。根据来自将季节开始定义为具有花粉计数淡/m3的第一个连续3天的Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst的花粉数据确定花粉季开始。当最初给予 Trial Product 在10/04/2007与31/08/2007之间进行时的患者包括在本研究内，并且
在这种测试给药后即刻开始治疗。每日对患者给予一次GRAXAZ 。试验产品将包含草花粉变应原(梯牧草(Phleum Pratense))的提取物的舌下给药用速溶口 服冻干片剂用作试验产品。剂量是75,000SQ-T。试验产品获自ALK-Abell0A/S并且已 知商品名为GRAXAZ 。统计方法进行描述统计学分析。根据配对原理的评价使用具有使用Trial Product 作 为参比物的季节性前开始治疗。使用三个标准构建配对 年龄(岁)《17，18-50，>50) 临床表现(鼻炎或鼻炎结膜炎(无支气管疾病)、支气管哮喘(具有或没有鼻 炎或鼻炎结膜炎)) 治疗期限(仅第一次摄入，至少一次随后的随访)。患者在季节内开始使用Product 治疗，N= 141记录的患者。就这些患者的每位 而言，在具有季节前开始TriaiProduct 治疗的研究人群中随机鉴定具有相同特征的配 对者。就具有季节前开始的本研究中的患者而言，季节前治疗的期限至少是 ο天。患者年龄在9-68岁(平均值32岁)。疾病的平均期限是自过敏症状第一次出 现以来6年。草花粉变态反应被诊断至少2年。性别接近平衡。在大部分患者中，疾 病表现为鼻炎(97.2%)和结膜炎(72.3%)。登记的支气管哮喘占患者的31.2%。一种 或多种伴随的I型变态反应占48.2%，主要是其他花粉变态反应(39.7%)、动物上皮细胞 变态反应(16.3%)和房尘螨变态反应(15.6%)。对9位患者记录了 口腔变态反应综合征 (6.5% )。将免疫疗法情况分类如下 草花粉变态反应的首次免疫疗法78.0% 在先完全免疫疗法后的新免疫疗法13.5%·从不完全免疫疗法改变成Trial ProdlICt :8.5%。在另外5位患者中，报告了上述治疗 粉尘螨变态反应(3位患者) 树混合物(2位患者) 对24位患者登记了用于伴随变态反应的免疫疗法。在本实施例中，术语“季节前”和“季节内”意指分别在特异性变应原花粉季 节前和患者发生变态反应和使用它治疗患者的季节内。有关不良药物反应结果(ADR)治疗在季节性内开始在总计46位患者中，最初给药后经历不良药物反应(ADR)。45位患者可耐受 ADR, 1位患者不能耐受，对该患者不开据试验产品处方。在试验产品给药开始前对17 位患者(12.1% )给予缓解症状的药物如口服抗组胺药(前用药)。不接受前用药的患者的ADR发生率是32/89 (36.0% )。接受前用药的患者的ADR发生率是5/17 (29.4% )。 在两组之间不存在统计学显著性差异(Χ 2检验ρ = 0.6040)。在136个病例中开据试验产品处方(96.5% )。10位患者不进行随后的随访，对 这一情况报道的有126位患者。在记录最初测试给药后中断治疗的5位患者中，仅有1 位患者因不能耐受反应而停止。对接受试验产品的患者而言，给21位患者推荐缓解症状 的药物，但有关推荐缓解症状的药物的信息未得到全部患者利用。季节内治疗的平均天 数是87.5。在9位患者中观察到发生季节内ADR。将ADR分类如下(有关全身器官分 类(SOC)水平的15种情况) 胃肠道病症，包括口腔和咽喉中的症状N = 9(7.1% ) 全身疾病和给药部位情况N = 1 (0.8% ) 呼吸道、胸和纵隔病症N = 4(3.2%) 皮肤和皮下组织病症N = 1 (0.8% )。季节前开始治疗就全部进行季节内开始治疗的患者群体而言，可以在进行季节前开始治疗的人 群中鉴定配对者(参比研究)。在最初给药后，在本参比研究中总计53位患者经历可耐 受(52)或不能耐受(1)不良药物反应。在参比研究中，给全部患者开据试验产品处方， 但根据配对的第三个标准，实际随访126位患者。在参比研究的患者组中，在26个病例 中观察到ADR。将这些反应分类如下(有关SOC水平的40种情况)
0128] 眼病N = 3(2.4% )
0129] 胃肠道病症，包括口腔和咽喉中的症状N = 18(14.3% )
0130] 全身疾病和给药部位情况N = 3(2.4% )
0131] 免疫系统病症N = 1 (0.8% )
0132] 损伤、中毒和手术并发症N = 1 (0.8% )
0133] 检查N = 1(0.8% )
0134] 神经系统疾病N = 2(1.6% )
0135] 呼吸道、胸和纵隔病症N = 7(5.6%)
0136] 皮肤和皮下组织病症N = 4(3.2% )。
0137]用于试验产品最初给药分析的配对
0138]最初给药后进行季节内开始治疗的人群和参比研究人群的配对内部比较如表1 所示。
权利要求
1.适合于为粘膜给药配制的固体剂型，包含用于变应原-特异性免疫疗法的季节性变 应原组合物，所述免疫疗法用于通过粘膜给药预防或治疗受治疗者对所述变应原组合物 的变态反应，其中以一种剂量方案给予所述固体剂型，其中最初给药在变应原组合物的 变应原季节内进行。
2.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案是单剂量方案。
3.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案包括在整个治疗期自始至终使用仅一种 剂量的变应原组合物。
4.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案不包括增量给药期。
5.权利要求1的固体剂型，其中最初给药不使用增量给药期进行。
6.上述权利要求任一项的固体剂型，其中将最初给药在变应原季节开始后给予大于1 周、更具体地是大于2周、更具体地是大于3周、更具体地是大于4周、更具体地是大于 5周、更具体地是大于6周、更具体地是大于10周。
7.上述权利要求任一项的固体剂型，其中每日给予该剂型。
8.上述权利要求任一项的固体剂型，其中将该剂型每日给予一次或两次。
9.上述权利要求任一项的固体剂型，其中剂量方案期限是12个月 48个月、优选24 个月 42个月、更优选30个月 40个月且最优选34个月 38个月。
10.上述权利要求任一项的固体剂型，其中季节性变应原组合物的变应原选自树花粉 变应原、草花粉变应原、杂草花粉变应原、草药花粉变应原、季节性霉菌变应原和真菌 季节性变应原。
11.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是口腔、鼻部、阴道、舌 下、眼、直肠、尿道、哺乳动物体内、肺、耳鼻喉科(即通过耳)或口含给药。
12.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是口腔粘膜给药.
13.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是舌下给药。
14.上述权利要求任一项的固体剂型，其中该固体剂型选自压制片、非压制片、包衣 片、不包衣片、粉末、凝胶、栓剂、胶囊和糊剂。
15.上述权利要求任一项的固体剂型，其中指定用于每日给药的单剂量中的主要变 应原浓度是0.05 50 μ g、更优选0.05yg 30yg、更优选0.06 μ g 25 μ g、更优选 0.07 μ g 20 μ g、更优选0.08 μ g 15 μ g、更优选0.09 μ g 10 μ g且最优选0.1 μ g 7ygo
16.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述变应原组合物选自变应原提取物、变 应原提取物的纯化级分、修饰的变应原、重组变应原和重组变应原突变体。
17.用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应的变应原-特异性免疫疗法的 实施方法，包括通过对有此需要的受治疗者粘膜给予包含季节性变应原的固体剂型来给 予，所述固体剂型在一种剂量方案中给予，其中对所述受治疗者的最初给药在变应原组 合物的变应原季节内进行。
全文摘要
本发明涉及使用季节性变应原的粘膜变应原-特异性免疫疗法，其中在季节性变应原的花粉季开始后启动该疗法。优选以固体剂型提供季节性变应原并且每日给予。此外，有利的是，因为无需递增给药，所以在整个治疗期限过程中可以使用相同剂量。
文档编号A61K39/35GK102014954SQ200980115434
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月11日
发明者E·G·伍斯滕伯格, E-C·A·普切尔特 申请人:阿尔克-阿贝洛有限公司
技术领域：
本发明涉及使用变应原粘膜给药的用于预防或治疗季节性变应原导致的变态反 应的变应原-特异性免疫疗法。背景目前，治疗过敏性疾病基于回避变应原、缓解症状的药物疗法和变应原-特异 性免疫疗法(SIT)。SIT是唯一通过增加免疫耐受性具有改变疾病天然过程的潜能的治疗 方式，由此导致症状持续减轻。皮下变应原注射已经成为进行S I T的主要手段，它包括在延长时间期限内每 周 每个月使用所选择的变应原对过敏患者皮下注射(SCIT免疫疗法)。然而，近期已经证实另一种变应原的给药途径是有效的，即舌下给药，它与皮 下途径相比提供几种优势，包括便利性、依从性和安全性增加。例如，舌下变应原-特 异性免疫疗法后的严重全身变态反应风险被视为较低，这是因为变应原的口腔粘膜给药 不会导致吸收进入血管系统至任何明显的程度。然而，在一些患者中仍然可以观察到其 他轻度到中度的副反应，例如局部变态反应、口腔瘙痒和舌下水肿形式。当今通过给予 液体剂型(滴剂或喷雾剂)或固体剂型(片剂)形式的变应原来进行舌下变应原-特异性 免疫疗法(SLIT)。由于安全性的原因，所以通常使用分成两个连续治疗期的给药方案进行特异 性_变应原_特异性免疫疗法，即给予递增剂量至达到有效和安全治疗的剂量的增量给药 期，该剂量在整个维持期中使用。典型地，SCIT中的增量给药期包括在4个月期限内每 周注射，并且维持期包括每个月注射。由于使用SLIT，所以可以在较短期限内进行增量 给药期并且更频繁地给予剂量。目前的知识启示变应原_特异性免疫疗法的成功依赖于所给予的变应原累计剂 量(Kopp 禾口 Heinzmami， Applikationsformen derspezifiscien Immuntherapie ？ Allergo J 16， 570-5，2007)。因此，在较快的增量给药期_例如5天-期限内(快速增量给药期)或 甚至在更少的天数内(过快增量给药期)，在一些情况中施用的变应原剂量较高。还使用 液体剂型的变应原的舌下给药实施增量给药(Kopp和Heinzmann2007中的表2)。在使用季节性变应原例如来源于花粉的变应原的变应原-特异性免疫疗法方 面，对进行SIT还应存在一种谨慎。目前，为了避免过大的变应原负荷，需要在花粉季 前至少2-4个月开始变应原-特异性免疫疗法。这种在花粉季前启动免疫疗法的需求 基于如下事实在花粉季过程中，过敏性受治疗者的免疫系统已经被空气中的花粉“触 发”，且这在该期限过程中开始治疗时可以导致出现更多与治疗相关的不良后果。例 如，在目前批准的SLIT中，片剂中的变应原的舌下给药不包括增量给药期，但免疫疗法 不得不在花粉季前4个月开始(Kopp和Heinzmann 2007中的表2)。然而，许多受治疗者在其对临床医生初诊时谈及的是他们经历症状即在花粉季 过程中的过敏性主诉，而当今，对这些受治疗者仅可以提供治标疗法。通常受治疗者被告知在花粉季后可能复发，从而开始免疫疗法，但这种情况极少发生，一旦他们不再经 历症状，就会忘记预约就诊。目前仅可以基于上述建议对这些受治疗者提供治标疗法。因此，仍然存在对改进的变应原-特异性免疫疗法的需求，让更多的患者可以 得益于安全和有效的治疗。Seidenberg 等人(Clinical and Experimental Allergy，36，1201-1212，British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference-2006 年 7 月，摘要 S17)描
述了使用包含季节性变应原的液体变态反应疫苗治疗儿童的免疫疗法，其通过舌下给予 并且包括增量给药期，这种给药期在季节开始前即刻或季节过程中开始。DE Utility Model 20 2007 004 567.0公开了通过胃肠外给药的使用季节性变应原 的变应原-特异性免疫疗法，其中剂量方案包含在花粉季开始后启动的递增剂量期。WO 2007/051476公开了变应原在制备用于预防或治疗受治疗者变态反应的液体 疫苗制品中的应用，通过在包含递增给药的剂量方案中口腔粘膜给药来进行。Ronald Dahl 等 人(in sublingual grass allergen-specificimmunotherapy provides sustained clinical benefit withprogressive immunologic changes over 2years， J Allergy ClinImmunol vol 121, No 2，ρ 512-518，2007)公开了使用包含季节性变应原的固体剂型 的变应原-特异性免疫疗法，在每日给药方案中通过舌下给药进行，其中免疫疗法在预 期的草花粉季节开始前4-8个月启动，并且在草花粉季节结束后持续治疗。发明概述本发明已经证实，并不象具有经历不良后果的较高风险度的预期那样，包括通 过粘膜给药给予季节性变应原来治疗对季节性变应原的变态反应的变应原_特异性免疫 疗法，在季节内开始与在季节前开始同样地也耐受性良好并且有效。这一发现极其令人意外的方面在于，迄今为止已经推荐，并且实际上需要实 践，即就季节性变应原而言，有必要在季节开始前开始粘膜变应原-特异性免疫疗法， 以减少副作用且特别是避免严重副作用风险，例如过敏性休克。有利的是，可以在不使 用增量给药期的情况下进行季节内开始的免疫疗法，而仍然不会观察到严重不良反应。 因此，剂量方案不包括单独的增量给药期和维持期，而在治疗期自始至终给予相同的治 疗剂量(单剂量)。因此，本发明的第一个方面涉及适合于为粘膜给药所配制的包含季节性变应原 组合物的固体剂型，其用于变应原-特异性免疫疗法，该疗法通过粘膜给药预防或治疗 受治疗者对所述变应原组合物的变态反应，以一种剂量方案给予该固体剂型，其中对所 述受治疗者的最初给药在变应原组合物的变应原季节内进行。作为另一个优势，可以以 是单剂量方案的剂量方案中进行变应原-特异性免疫疗法，即其中在整个治疗期限自始 至终使用唯一剂量的变应原组合物。换句话说，给药方案不包括增量给药期，即最初给 药在不使用增量给药期的情况下进行。换句话说，第一个方面涉及用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应 的变应原_特异性免疫疗法，包括通过粘膜给药对有此需要的受治疗者给予包含季节性 变应原的固体剂型，所述固体剂型在一种剂量方案中给予，其中最初对所述受治疗者给 予变应原组合物在变应原季节内进行。此外，作为以固体剂型给予变应原的免疫疗法的可替代选择，本发明的另一个方面涉及适合于为粘膜给药配制的包含季节性变应原组合物的液体剂型，其用于变应 原-特异性免疫疗法，该疗法通过粘膜给药预防或治疗受治疗者对所述变应原组合物的 变态反应，以一种剂量方案给予该液体剂型，其中对所述受治疗者的最初给药在变应原 组合物的变应原季节内并且在不使用增量给药期的情况下进行。换句话说，另一个方面涉及用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应 的实施变应原-特异性免疫疗法的方法，包括通过对有此需要的受治疗者粘膜给予包含 季节性变应原的液体剂型来给予，所述固体剂型是在一种给药方案中给予，其中对所述 受治疗者的最初给药在变应原组合物的变应原季节内并且在不使用增量给药期的情况下 进行。详细描述本发明使用如下定义术语“粘膜”意指涉及身体的任何免疫活性粘膜。术语“口腔粘膜”意指涉及口腔粘膜、舌下粘膜和/或咽喉粘膜。术语“固体剂型”意指适合于粘膜给药的任意固体制剂，例如，特别是口腔粘 膜给药，更具体地是对口腔粘膜给药或通过舌下给药。术语“液体剂型”意指适合于粘膜给药的任意液体制剂，例如，特别是口腔粘 膜给药，更具体地是对口腔粘膜给药或通过舌下给药。术语“最初给药”在本发明上下文中应指将一定剂量的变应原组合物对所述变 应原敏感的个体第一次经粘膜例如舌下或口含给药，或在所述变应原的变应原季节前的 至少 6 个月例如至少 6、9 个月后(after aperiod of at least 6 months, such as at least 6，9 months priorto the allergen season of said allergen)将变应原免疫疗法对对所述变应原敏感的
个体的第一次过敏组合物的给药。术语“季节性变应原”意指来源于发射生物变应原的来源的任何吸入环境变应 原，其在至少每年的一个期限中具有的环境水平足以在至少一些患者中引起过敏症状， 并且在至少每年的一个期限中具有的环境水平不足以在至少一些患者中引起过敏症状。术语“变应原组合物”意指包含一种或多种变应原的任意组合物，包括生物和 生物来源的组合物和包含合成变应原的组合物。术语“增量给药期”意指治疗期限，在此期限中，将所给予的变应原组合物剂 量逐步增加，以达到全剂量水平，所述全剂量在接下来的维持期中使用，并且增量给药 期在达到所述全剂量水平时结束，即在给予第一次全剂量后即刻结束。术语“维持期”意指在连续增量给药期中的治疗期限，并且在此过程中给予全 剂量变应原组合物，在第一次全剂量给药后即刻开始维持期。术语“变应原季节”意指一种时间期限，其开始是第一个连续3天，其中在区 域或地区中的一个或多个测量位置包括空气传播的变应原的颗粒高于阈值，其为前10年 的平均峰值的5%，并且在其结束是在最后的连续3天，其中在区域或地区中的一个或多 个测量位置包括空气传播的变应原的颗粒低于阈值，为前10年的平均峰值的5%。术语“包括空气传播的变应原的颗粒”意指来源于发射生物变应原的来源的 任何包括空气传播的变应原的颗粒，包括来自如下的花粉例如草、杂草、植物和树； 真菌的孢子和来自发射生物变应原的来源的任意其他生物残骸，其在测定环境中变应原水平时被有资格的权威当局利用。表述“区域或地区”意指在监测环境中变应原水平时 被有资格的权威当局利用的区域或地区。术语“峰值”意指具有季节的最高值的3天的 平均值。术语“SQ-u”意指标准化质量-单位根据ALK-Abell0A/S的“SQ生物效
能”-标准化方法测定SQ，其中100,000SQ单位等于标准皮下维持剂量。正常情况下， Img提取物包含100,000-1,000,000SQ-单位，这取决于变应原所来源的来源和所用的制备 过程。可以通过免疫测定法测定精确的变应原量，即主要变应原含量和总变应原活性。术语“治疗”意指部分完全治愈、缓解症状或抑制症状原因。术语“预防”意指任何预防性治疗的类型。术语“变态反应”意指免疫学机制介导的对环境变应原的任何超敏反应类型， 包括I-IV型超敏反应，包括过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。术语“变应原”意指能够引起过敏的任意化合物。季节性变应原组合物一般而言，季节性变应原包括来源于发射生物变应原的来源的任何吸入的环境 变应原，其在每年的至少一个期限中具有的环境水平足以在至少一些患者中引起过敏症 状，并且在每年的至少一个期限中具有的环境水平不足以在至少一些患者中引起过敏症 状。因此，季节性变应原包括来源于发射生物变应原的来源的任何季节性、可吸入 的环境变应原。典型地，这种季节性变应原是来源于花粉例如树(tree)-、草药(herb)、 杂草(weed)-和/或草(grass)花粉变应原的变应原。此外，一些真菌和霉菌变应原在一 年中季节性地出现，例如链格孢属(Altemaria)和分枝孢子菌属(Cladosporium)。来自树、草和草药的重要花粉变应原是来源于如下这样的变应原按照目分 类的山毛榉目(Fagales)、木樨目(Oleales)、松目(Pinales)和悬铃木科(platanaceae)， 尤其包括桦树(白桦，Betula)、桤木(赤杨alder (Alnus))、榛(榛hazel (corylus))、 角树(鹅耳枥属hornbeam (Carpinus))和橄榄(Olea)、香柏(Cedar)(柳杉属和刺柏 属(Cryptomeriaand Juniperas))、悬铃树(Plane tree)(悬铃木属(Platanus))；颖花 目(Poales)，尤其是包括黑麦草属(Lolium)、梯牧草属(Phleum)、Poa>狗牙根属 (Cynodon)、鸭茅属(Dactylis)、绒毛草属(Holcus)、薦草属(Phalaris)、黑麦属(Secale) 和高粱属(Sorghum)的草；(菊目)和(荨麻目)，尤其是包括Ambrosia属、蒿属 (Artemisia)和墙草属(Parietaria)的草药。来自真菌和霉菌的随季节出现的重要吸入变应原尤其是来源于链格孢属和分枝 孢子菌属这样的变应原。在本发明的一个具体的实施方案中，变应原是Betv 1、Alng 1、Coral和Carb 1、Que a 1 > Cryj 1、Cryj 2, Cup a 1 > Cup si、Jun al、Jun a 2, Jun a 3, Ole el，Lig ν 1、Pla 1 1、Plaa 2, Amb al、Amb a 2, Amb t 5, Art ν 1、Art ν 2 Parj 1> Parj 2、Par j3、Salk U Avee 1、Cyn dl、Cynd 7、Dacg 1、Fesp 1、Hol 11、Lolpl 禾口 5，Pha al、Pasn 1、Phl pi、Phl ρ 5、Phl ρ 6、Poa pi、Poap 5、Secc 1、Secc 5、Sorh 1、 Altai、Clah 1、Aspf 1、Mald 1、Glym 1、Glym 2, Glym 3, Arah 1、Arah 2, Ara h3、Arah 4、Arah 5或任意这些的分子育种的混杂杂种。
在本发明的一个优选的实施方案中，变应原选自树花粉变应原、草花粉变应 原、杂草花粉变应原、草药花粉变应原、霉菌季节性变应原和真菌季节性变应原。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含至少两种不同类型的变应原，其来 源于相同的过敏来源或来源于不同的过敏来源，例如来自不同草种的1族草和5族草变应 原、来自短和巨豚草的杂草变应原、来自链格孢属和分枝孢子菌属的真菌变应原，和来 自桦树、榛、角树、橡树和桤木的树变应原。变应原组合物可以是变应原提取物、变应原提取物的纯化级分、修饰的变应 原、重组变应原和重组变应原突变体。变应原提取物可以天然包含一种或多种相同变 应原的同种型(isoforms)，而重组变应原仅典型地代表一种变应原的同种型。根据WO 99/47680、WO 02/40676或W003/096869 A2，突变体变应原可以是低IgE-结合突变 体，例如低IgE-结合变应原。修饰的变应原可以是通过例如化学、物理或酶处理修饰的 任意的变应原衍生物，包括，例如类变应原。在一个优选的实施方案中，变应原组合物 是提取物形式。在另一个优选的实施方案中，变应原组合物是重组变应原。在另一个优 选的实施方案中，变应原组合物是类变应原。在另一个优选的实施方案中，变应原组合 物是天然存在的低IgE-结合突变体或重组低IgE-结合突变体。此外，变应原组合物可以 是大量变应原的混合物，例如2-10种变应原，特别是3-9种变应原，更具体地是4-8种 且最具体地是5-7种变应原。当变应原组合物包含超过一种变应原时，变应原可以以等摩尔量存在，或存在 的变应原比例可以优选按照至多1 20改变。单剂量制品的优选效价是100-1000000SQ-U，更优选500-500000SQ_u，更优 选 1000-300000SQ-U，更优选 10000-200000SQ-U，更优选 25000-150000SQ-U 且最优选 50000-100000SQ-U。相当于指定效价水平的变应原的量明显根据变应原种类的不同而改变。在 本发明的另一个实施方案中，单剂量中主要变应原的浓度是0.05-50yg，更优选 0.05μβ-30μβ,更优选 0.06yg-25yg，更优选 0.07 μ g-20 μ g，更优选 0.08 μ g-15 μ g， 更优选0.09 μ g-10 μ g且最优选0.1 μ g_7 μ g。在过敏性提取物领域中，没有国际公认的标准化方法。存在大量不同单位的提 取物浓度(extract strength)，即生物效价。所用方法和所用单位通常确定变应原含量和生 物活性。其实例是SQ-单位(标准化质量单位)、BAU(生物变应原单位)、BU(生物 单位)、UM(质量单位)、IU(国际单位)和:[R(反应性指数)。因此，如果使用非本 文公开那些的来源的提取物，则需要将它们相对于本文公开的提取物进行标准化，以便 确定其以SQ单位或任意上述举出的单位计的效价。根据“Allergenicextract”，H.Ipsen 等人，在 Allergy, principle and practise (Ed.S.Manning)中的第 20 章，1993，Mosby-Year Book, Stlouis and LoWenSteinH. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75 122 所述研究该主 题。指定提取物的生物效价即体内变应原活性取决于许多因素，最重要的是提取物 中主要变应原的含量，其根据生物来源材料的组成不同而改变。用于得到期望生物效价的以克计的变应原提取物的量随所述提取物的类型的不 同而改变，并且就指定类型的提取物而言，变应原提取物的量随各批次之间彼此具有的提取物实际生物效价的不同而改变。就指定批次的提取物而言，可以使用如下操作步骤 测定用于得到期望生物效价的以克计的变应原提取物的量a)使用一种或多种免疫学体内试验测定不同量参比提取物的生物效价，以建立 生物效价与参比提取物的量之间的相关性。所述免疫学体内试验的实例是皮肤单刺试验 (SPT)、结膜激发试验(CPT)、用变应原攻击支气管(BCA)和各种临床试验，其中监测 一种或多种过敏症状，例如参见 Haugaard 等人，J Allergy Clin Immunol，Vol.91、No.3, pp709-722, 1993 年 3 月。b)基于建立的生物效价与参比提取物之间的相关性，根据对如下因素平衡的考 量选择用于本发明剂型的一种或多种相关剂量的生物效价i)治疗或缓解过敏症状的效 果；ii)免疫学体内试验中记录的副作用；和iii)来自各个体彼此的i)和ii)的变异性。 进行平衡以得到最大的充分治疗效果，而不会经历不可接受的副作用水平。平衡因素的 方式是本领域技术人员众所周知的。可以以任何可利用的生物效价单位表示发现的一种或多种相关剂量的生物效 价，例如SQ单位、BAU、IR单位、IU，参见上文。c)由参比提取物制备一种或多种生物效价参比标准提取物，并且如果使用，则 基于指定用于一种或多种相关剂量的生物效价单位计算参比标准提取物的生物效价单位 值，例如BAU的标准品可以如以下示例那样获自FDA。d)就每种提取物类型的参比标准提取物而言，选择用于评价这些提取物生物效 价的大量参数。这种评价参数的示例是变应原总体活性、确定的主要变应原的量和提取 物的总体分子组成。可以使用体外竞争性免疫测定法例如ELiSA和MagicLite 发光 免疫测定法(LIA)，使用对应用标准方法得到的提取物增加的标准化抗体混合物、例如 在小鼠或家兔中增加的抗体或过敏患者血清库来测定变应原的总体活性。例如，可以通 过火箭免疫电泳(RIE)对主要变应原的含量进行定量并且与参比标准品比较。可以使用 例如交叉免疫电泳(CIE)和十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检验总体 分子组成。e)就指定批次的未知生物效价的提取物(测试提取物)而言，可以如下测定用 于得到期望生物效价水平的提取物的量(根据本发明用于固体剂型的有效剂量)就选择 的每种评价参数而言，使用如上所述的相关测量方法将测试提取物与参比标准提取物比 较，并且基于测量结果计算具有期望生物效价的提取物的量。SQ-单位根据ALK_Abell0A/S的“SQ生物效价”-标准化方法测定SQ-单 位，其中100,OOOSQ单位等于标准皮下维持剂量。正常情况下，Img提取物包含 100,000-1,000,OOOSQ-单位，这取决于变应原所来源的来源和所用的制备过程。可以通过 免疫测定法测定精确的变应原量，即主要变应原总体含量和变应原总体活性。BAU (生物变应原单位)是根据 FDA 要求对 “ Quantitativedetermination of relative potency of allergenic extracts” ( "Methods of the allergen products testing Laboratory” "ELISAcompetition assay，，.15 页，#49N_0012，FDA, 1993 年 10 月)中 所述变应原产品测定的生物效价单位。根据上述方法，包含100,000SQ-单位的剂量的草 提取物等于2600-4700BAU的含量。同样，可以根据上述方法评价其他提取物。给药方式
如根据本发明举出的，变应原组合物适合于配制成用于粘膜给药并且通过粘膜 给药给予患者，因为公认这种给药途径比皮下免疫疗法更为安全和便利。可以通过任意身体免疫活性粘膜进行粘膜给药。粘膜给药包括口服、经鼻、阴 道、舌下、眼、直肠、尿道、哺乳动物体内(intramammal)、肺、耳鼻喉科学(即通过 耳)或口含给药，优选口含或舌下给药。在本发明的一个具体的实施方案中，所述粘膜给药是口腔粘膜给药，即通过口 含、舌下和/或咽喉粘膜给药。口腔粘膜给药包括任意给药方法，其中使制剂部分或全 部接触患者口腔和/或咽喉的粘膜。口腔粘膜给药方法包括舌下给药和口含给药。因 此，在本发明的一个具体的实施方案中，所述粘膜给药是舌下给药。变应原的舌下给药是已知的给药途径。可以通过将疫苗制品置于舌下并且使其 保持短时间期限例如30-300秒、优选45-240秒、更优选60-180秒、更优选90-150秒且 最优选90-120秒进行给药。剂量方案在剂量选择、每天的剂量的次数、治疗期限和给药频率方面，用于本发明的剂 量方案可以是用于粘膜变应原_特异性免疫疗法的任意传统剂量方案。然而，根据本发明的粘膜变应原_特异性免疫疗法，最初给药在变应原组合 物的变应原季节内进行。在这方面，表述“最初给药”意指适合于粘膜给药的包含变 应原组合物的变态反应疫苗剂量的第一次给药，粘膜给药例如，特别是舌下或口含给 药；或在所述季节前至少9个月、例如6或3个月期限后的第一次这种给药(or the first suchadministration after a period of at least nine months, such assix or three months prior to the season)。可以在变应原季节开始时或该季节开始后给予最初给药。特别地，在变应原季 节开始后，将最初给药给予1周以上、更具体地是2周以上、更具体地是3周以上、更具 体地是4周以上、更具体地是5周以上、更具体地是6周以上、更具体地是10周以上。剂量方案可以是单剂量方案，其中在整个治疗期间自始至终使用唯一一种变应 原组合物剂量。或者，剂量方案可以包括增量给药期，然后是维持期。然而，在本发明 的有利实施方案中，给药方案不包括增量给药期，即进行最初给药而没有增量给药期。在本发明的一个实施方案中，对受治疗者实施包括剂型的每天1或2次(两次) 给药的剂量方案。在本发明的另一个实施方案中，剂量方案包括在每个第2天、每个第3 天或每个第4天给予疫苗。例如，剂量方案包括将疫苗给予超过4周、优选超过8周、 更优选超过12周、更优选超过16周、更优选超过20周、更优选超过24周、更优选超过 30周且最优选超过36周的期限。在本发明的一个具体的实施方案中，剂量方案包括将疫 苗给予至少变应原季节的期限。在本发明的一个具体的实施方案中，剂量方案期限是12 个月-48个月、优选24个月-42个月、更优选30个月-40个月且最优选34个月-38个 月。剂量方案的给药期间可以是连续期间。或者，给药期间是不连续的期间，期间 被一个或多个非给药期间打断。优选(总)非给药期限短于(总)给药期限。在本发明 的一个优选的实施方案中，剂量方案包括在至少连续3年的过敏季节中给药。剂型
如举出的，用于本发明的剂型优选是固体剂型，例如任意适合于对粘膜组织给 药的固体剂型例如通过口含或舌下给药的固体剂型，包括压制片、非压制片、包衣片、 非包衣片、粉末、凝胶、栓剂、胶囊和糊剂。非压制固体剂型的实例是冻干的速溶固体 剂型，例如在Zydi S 名称下市售的剂型和WO 04/047794中公开的剂型。这种剂型例 如可以通过制备基质形成剂和活性物质的溶液、将该溶液填充入多层泡罩板并且使负荷 的板冷冻和冷冻干燥来制备。非压制速溶剂型特别适合于口腔粘膜给药。或者，可以使用液体剂型例如滴剂或喷雾剂进行粘膜给药。特别地，液体剂型 是一种适合于口腔粘膜给药的剂型，所述口腔粘膜给药例如具体地对口腔粘膜，例如经 舌下。本发明的剂型还可以包含任意的佐剂和其他适合于固体或液体剂型的赋形剂。 这种赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且包括，即、湿润剂、增塑剂、着色物质、 填充剂、防腐剂、粘度调节剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂、粘膜粘着物质等。配 制策略的实例是本领域技术人员众所周知的。佐剂可以是适合于用于粘膜给药的固体剂型的任意佐剂，包括含氧金属盐，例 如氢氧化铝、不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、霍乱毒素B亚单位(CTB)、聚合的 脂质体、突变体毒素例如LTK63和LTR72、微胶囊、白细胞介素(例如IL-I β、IL_2、 IL-7、IL-12、INF Y)、GM-CSF > MDF 衍生物、CpG 寡核苷酸、LPS、MPL > 磷腈 类(phosphophazenes)、Adju-PhoS 、葡聚糖、抗原制品、脂质体、DDE、DHEA、 DMPC > DMPG > DOC/明矾复合物(Alum Complex)、弗氏不完全佐剂、ISC0Ms 、LT 口服佐剂、胞壁酰二肽、单磷酰脂质A、胞壁酰三肽和磷脂酰乙醇胺。含氧金属盐的水溶液典型地具有凝胶形式。例如，能够通过冻干将含氧金属 盐的水溶液转化成固体剂型，在对受治疗者施用时将其再湿润并且再溶解。当将含氧 金属盐冻干时，通常实施的是使用保护剂，例如糖、糖-醇和/或氨基酸，例如WO 2007/038926中所述的。在本发明的一个具体的实施方案中，本发明的剂型包含含氧金属盐佐剂。优选 含氧金属盐的金属阳离子选自Al、K、Ca、Mg、Zn、Ba、Na、Li、B、Be、Fe、Si、 Co、Cu、Ni、Ag、Au 和 Cr。含氧化合物的阴离子可以是任意含氧阴离子，包括有机或无机阴离子或有机和 无机阴离子的组合。适合的含氧金属盐的实例是，例如这样的金属盐，其中阴离子选 自硫酸根、氢氧化物、磷酸根、硝酸根、碘酸根、溴化物、碳酸根、水合物、乙酸根、 柠檬酸根、草酸根和酒石酸根及其混合形式。含氧金属盐还包含配合物(coordination complexes)。配合物的定义在例如 The Handbook of Chemistry and Physics 第 56 版，第 B 节，第7章(197576)中给出。在本发明上下文中，表述“混合形式”用以包括各种阴离子的组合和与例如氯 化物和亚磺酸盐的组合。本发明的含氧金属盐的实例是氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、醋酸铝、硫酸铝 钾、磷酸钙、酒石酸钙、抗酸剂(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)、氢氧化铍、氢氧化 锌、碳酸锌、硫酸锌和硫酸钡。最优选氢氧化铝、磷酸铝、醋酸铝、磷酸钙、酒石酸钙和硫酸锌。
含氧金属盐的pi典型地在2-11的范围。变应原蛋白质的pi典型地在4-9的范 围。优选对变应原和含氧金属盐进行选择，使得变应原的pi低于含氧金属盐的pi。当使用例如氢氧化铝作为含氧金属盐时，氢氧化铝在用于冻干的溶液中的浓 度优选是0.035-1000mg/ml、更优选0.10-100mg/ml、更优选0.25_10mg/ml且最优选 0.5-5mg/ml。就其他含氧金属盐而言，金属盐的浓度优选是0.035-1000mg/ml、更优选 0.35-100mg/ml、更优选0.7_50mg/ml且最优选1.0_20mg/ml。变应原在溶液中的浓度优 选是0.01-100mg/ml、更优选0.1-10mg/ml。含氧金属盐与变应原之比优选是0.1-100、 更优选1-20。变应原吸附至含氧金属盐的程度典型地是5-99%、更优选10-99%的加入 量。变应原至含氧金属盐的吸附程度取决于吸附进行时的缓冲系统和反应条件，包括温 度和反应时间。含氧金属盐的特征在于各种物-化参数，如吸附度、溶解度和溶出特性、测定 为等电点pi的离子电荷(可解离化合物的物质净电荷为零时的pH)、解离常数、复合配 位(complex coordination)、电子构型、化合价、成键轨道和反键轨道、储库性质(depot properties) >粘着特性、表面特征、颗粒特征和佐剂性。认为生物活性物质被吸附(或偶合)至含氧金属盐，并且这种吸附促成疫苗 功效。几种因素可能是重要的或影响活性物质与含氧金属盐之间的吸附(例如，参见 P.M.Callahan 等人，Pharmaceutical Research Vol.8，No.7，851-858(1991)，禾Π Vaccine Design.The Subunit andAdjuvant Approach)。这些因素包括pH、进行吸附反应的时间长
度、混合条件、疫苗中各种成分的浓度、容器、温度、贮存、缓冲剂和赋形剂。还发现 活性物质的吸附可以受到金属盐净/总电荷和活性物质电荷的影响，这两种电荷都是pH 依赖性的。认为具有重要性的另一个特征在于含氧金属盐的溶解度。含氧盐的另一个特征在于通过维持活性物质在微环境中的理想pH由此防止酸降 解或通过防止活性物质发生酶降解由此递送该物质来保护活性物质。此外，一些含氧金属盐具有缓冲容量。这可以在疫苗制品内产生体内微环境， 从而使活性物质避免可降解环境。含氧金属盐的另一个特征在于其粘附粘膜的能力。认为变应原通过粘膜的吸收 增加。就几种含氧金属盐(例如Al (OH) 3、AlPO4 > Ca3PO4)而言，粒度范围在 0.5-15 μ m。
实施例实施例1在季节内开始使用舌下过敏疫苗的变应原_特异性免疫疗法的安全性评价研究设计本研究基于在涉及具有花粉变态反应的患者中的季节内开始治疗的数据、该数 据包括患者数据、患者过敏史、使用治疗草花粉过敏的疫苗治疗的临床结果、给药方案 和治疗期过程中记录的变态反应。得到在草花粉季内最初给予TEST PRODUCT 的141 位患者的数据。就126位患者而言，记录随访。根据来自将季节开始定义为具有花粉计数淡/m3的第一个连续3天的Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst的花粉数据确定花粉季开始。当最初给予 Trial Product 在10/04/2007与31/08/2007之间进行时的患者包括在本研究内，并且
在这种测试给药后即刻开始治疗。每日对患者给予一次GRAXAZ 。试验产品将包含草花粉变应原(梯牧草(Phleum Pratense))的提取物的舌下给药用速溶口 服冻干片剂用作试验产品。剂量是75,000SQ-T。试验产品获自ALK-Abell0A/S并且已 知商品名为GRAXAZ 。统计方法进行描述统计学分析。根据配对原理的评价使用具有使用Trial Product 作 为参比物的季节性前开始治疗。使用三个标准构建配对 年龄(岁)《17，18-50，>50) 临床表现(鼻炎或鼻炎结膜炎(无支气管疾病)、支气管哮喘(具有或没有鼻 炎或鼻炎结膜炎)) 治疗期限(仅第一次摄入，至少一次随后的随访)。患者在季节内开始使用Product 治疗，N= 141记录的患者。就这些患者的每位 而言，在具有季节前开始TriaiProduct 治疗的研究人群中随机鉴定具有相同特征的配 对者。就具有季节前开始的本研究中的患者而言，季节前治疗的期限至少是 ο天。患者年龄在9-68岁(平均值32岁)。疾病的平均期限是自过敏症状第一次出 现以来6年。草花粉变态反应被诊断至少2年。性别接近平衡。在大部分患者中，疾 病表现为鼻炎(97.2%)和结膜炎(72.3%)。登记的支气管哮喘占患者的31.2%。一种 或多种伴随的I型变态反应占48.2%，主要是其他花粉变态反应(39.7%)、动物上皮细胞 变态反应(16.3%)和房尘螨变态反应(15.6%)。对9位患者记录了 口腔变态反应综合征 (6.5% )。将免疫疗法情况分类如下 草花粉变态反应的首次免疫疗法78.0% 在先完全免疫疗法后的新免疫疗法13.5%·从不完全免疫疗法改变成Trial ProdlICt :8.5%。在另外5位患者中，报告了上述治疗 粉尘螨变态反应(3位患者) 树混合物(2位患者) 对24位患者登记了用于伴随变态反应的免疫疗法。在本实施例中，术语“季节前”和“季节内”意指分别在特异性变应原花粉季 节前和患者发生变态反应和使用它治疗患者的季节内。有关不良药物反应结果(ADR)治疗在季节性内开始在总计46位患者中，最初给药后经历不良药物反应(ADR)。45位患者可耐受 ADR, 1位患者不能耐受，对该患者不开据试验产品处方。在试验产品给药开始前对17 位患者(12.1% )给予缓解症状的药物如口服抗组胺药(前用药)。不接受前用药的患者的ADR发生率是32/89 (36.0% )。接受前用药的患者的ADR发生率是5/17 (29.4% )。 在两组之间不存在统计学显著性差异(Χ 2检验ρ = 0.6040)。在136个病例中开据试验产品处方(96.5% )。10位患者不进行随后的随访，对 这一情况报道的有126位患者。在记录最初测试给药后中断治疗的5位患者中，仅有1 位患者因不能耐受反应而停止。对接受试验产品的患者而言，给21位患者推荐缓解症状 的药物，但有关推荐缓解症状的药物的信息未得到全部患者利用。季节内治疗的平均天 数是87.5。在9位患者中观察到发生季节内ADR。将ADR分类如下(有关全身器官分 类(SOC)水平的15种情况) 胃肠道病症，包括口腔和咽喉中的症状N = 9(7.1% ) 全身疾病和给药部位情况N = 1 (0.8% ) 呼吸道、胸和纵隔病症N = 4(3.2%) 皮肤和皮下组织病症N = 1 (0.8% )。季节前开始治疗就全部进行季节内开始治疗的患者群体而言，可以在进行季节前开始治疗的人 群中鉴定配对者(参比研究)。在最初给药后，在本参比研究中总计53位患者经历可耐 受(52)或不能耐受(1)不良药物反应。在参比研究中，给全部患者开据试验产品处方， 但根据配对的第三个标准，实际随访126位患者。在参比研究的患者组中，在26个病例 中观察到ADR。将这些反应分类如下(有关SOC水平的40种情况)
0128] 眼病N = 3(2.4% )
0129] 胃肠道病症，包括口腔和咽喉中的症状N = 18(14.3% )
0130] 全身疾病和给药部位情况N = 3(2.4% )
0131] 免疫系统病症N = 1 (0.8% )
0132] 损伤、中毒和手术并发症N = 1 (0.8% )
0133] 检查N = 1(0.8% )
0134] 神经系统疾病N = 2(1.6% )
0135] 呼吸道、胸和纵隔病症N = 7(5.6%)
0136] 皮肤和皮下组织病症N = 4(3.2% )。
0137]用于试验产品最初给药分析的配对
0138]最初给药后进行季节内开始治疗的人群和参比研究人群的配对内部比较如表1 所示。
权利要求
1.适合于为粘膜给药配制的固体剂型，包含用于变应原-特异性免疫疗法的季节性变 应原组合物，所述免疫疗法用于通过粘膜给药预防或治疗受治疗者对所述变应原组合物 的变态反应，其中以一种剂量方案给予所述固体剂型，其中最初给药在变应原组合物的 变应原季节内进行。
2.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案是单剂量方案。
3.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案包括在整个治疗期自始至终使用仅一种 剂量的变应原组合物。
4.权利要求1的固体剂型，其中所述剂量方案不包括增量给药期。
5.权利要求1的固体剂型，其中最初给药不使用增量给药期进行。
6.上述权利要求任一项的固体剂型，其中将最初给药在变应原季节开始后给予大于1 周、更具体地是大于2周、更具体地是大于3周、更具体地是大于4周、更具体地是大于 5周、更具体地是大于6周、更具体地是大于10周。
7.上述权利要求任一项的固体剂型，其中每日给予该剂型。
8.上述权利要求任一项的固体剂型，其中将该剂型每日给予一次或两次。
9.上述权利要求任一项的固体剂型，其中剂量方案期限是12个月 48个月、优选24 个月 42个月、更优选30个月 40个月且最优选34个月 38个月。
10.上述权利要求任一项的固体剂型，其中季节性变应原组合物的变应原选自树花粉 变应原、草花粉变应原、杂草花粉变应原、草药花粉变应原、季节性霉菌变应原和真菌 季节性变应原。
11.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是口腔、鼻部、阴道、舌 下、眼、直肠、尿道、哺乳动物体内、肺、耳鼻喉科(即通过耳)或口含给药。
12.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是口腔粘膜给药.
13.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述粘膜给药是舌下给药。
14.上述权利要求任一项的固体剂型，其中该固体剂型选自压制片、非压制片、包衣 片、不包衣片、粉末、凝胶、栓剂、胶囊和糊剂。
15.上述权利要求任一项的固体剂型，其中指定用于每日给药的单剂量中的主要变 应原浓度是0.05 50 μ g、更优选0.05yg 30yg、更优选0.06 μ g 25 μ g、更优选 0.07 μ g 20 μ g、更优选0.08 μ g 15 μ g、更优选0.09 μ g 10 μ g且最优选0.1 μ g 7ygo
16.上述权利要求任一项的固体剂型，其中所述变应原组合物选自变应原提取物、变 应原提取物的纯化级分、修饰的变应原、重组变应原和重组变应原突变体。
17.用于预防或治疗对季节性变应原组合物的变态反应的变应原-特异性免疫疗法的 实施方法，包括通过对有此需要的受治疗者粘膜给予包含季节性变应原的固体剂型来给 予，所述固体剂型在一种剂量方案中给予，其中对所述受治疗者的最初给药在变应原组 合物的变应原季节内进行。
全文摘要
本发明涉及使用季节性变应原的粘膜变应原-特异性免疫疗法，其中在季节性变应原的花粉季开始后启动该疗法。优选以固体剂型提供季节性变应原并且每日给予。此外，有利的是，因为无需递增给药，所以在整个治疗期限过程中可以使用相同剂量。
文档编号A61K39/35GK102014954SQ200980115434
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月11日
发明者E·G·伍斯滕伯格, E-C·A·普切尔特 申请人:阿尔克-阿贝洛有限公司
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