蛋白激酶调节剂的制作方法
专利名称：蛋白激酶调节剂的制作方法
蛋白激酶调节剂
相关申请
本申请要求2008年2月四日提交的美国临时申请61/067，845和2008年10月 8日提交的美国临时申请61/103，908的优先权，将这两篇申请的全部内容并入本发明作为参考。技术领域
本发明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于细胞增 殖、调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活性和调节酪氨酸激酶活性。本发明分子可调节酪蛋白 激酶(CK)活性(例如CK2活性)、Pim激酶活性(例如PIM-I、PIM-2和/或PIM-3活性) 和/或Fms样酪氨酸激酶(Fit)活性(例如Flt-3活性)。本发明还部分涉及使用所述分 子的方法。
背景技术：
PIM蛋白激酶(包括密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3)涉及各种生物进程(例 如细胞存活、增殖和分化)。PIM-I参与多种与肿瘤发生高度相关的信号传导途径[参见 Bachmann & Moroy，Internat. J. Biochem. Cell Biol. , 37, 726-730 (2005) ] 这些激酶中 的多种激酶参与细胞周期进程和凋亡。已经证明，PIM-I通过使前凋亡因子BAD(Bcl2相关 死亡启动子(一种凋亡起始子))失活而充当抗凋亡因子。该发现暗示了 PIM-I在预防细 胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可提高Bcl-2的活性并可因此促进细胞的存活 [Aho et al. ,FEBS Letters，571，43-49 Q004) ]。PIM-1也已被认定为细胞周期进程的正调 节剂。PIM-I结合Cdc25A并使Cdc25A磷酸化，这导致其磷酸酶活性的提高和G1/S转化的 促进[参见Losman et al.，JBC，278，4800-4805 (1999)]。此外，发现抑制G1/S进程的细胞 周期蛋白激酶抑制剂 p21Waf 通过 PIM-I 来失活[Wang et al. , Biochim. Biophys. Act. 1593， 45-55 (2002)]。而且，PIM-I通过磷酸化来使C-TAKl失活并使Cdc25C活化，这导致G2/M转 化的加速[Bachman et al.，JBC, 279,48319-48 (2004) ]
PIM-I似乎在造血系统的增殖中发挥重要作用。由gpl30介导的STAT3增殖信 号需要具有激酶活性的 PIM-l[Hirano et al.，Oncogene 19,2548-2556, (2000)]。PIM-1 在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是过表达的或甚至是突变的，并导致基因组的不稳 定。Fedorov等人推断，开发用于治疗白血病的III期化合物即LY333’ 531是选择性的 PIM-I 抑制剂(0. Fedorov, et al.，PNAS 104 (51), 20523-28 (Dec. 2007)) 已经公开的证 据显示，PIM-I涉及人类肿瘤[包括前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & Dalla Faver, 1993) ] 0所有这些发现表明，PIM-I在人类癌症(包括各种肿瘤 和造血系统癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PIM-I活性的小分子抑制剂为有前 景的治疗策略。
此外，PIM-2和PIM-3具有与PIM-I重叠的功能，且对不止一种同工型的抑制可提 供额外的治疗益处。然而，有时优选的是，PIM抑制剂很少通过抑制各种其它激酶或不通过抑制各种其它激酶来发挥体内作用，这是因为对各种其它激酶的抑制可能引起副作用或不 可预测的结果。参见例如 0. Fedorov, et al.，PNAS 104 (51), 20523-28 (Dec. 2007)，其讨论 了非特异性激酶抑制剂可产生的作用。因此，在一些实施方案中，本发明提供如下化合物， 所述化合物为PIM-1、PIM-2和PIM-3中的至少一种或这些激酶的某种组合的选择性抑制 剂，同时对某些其它人类激酶具有非常小的活性，如本发明进一步所述。
PIM-3在癌症中的作用涉及首先通过转录分布实验来暗示，所述转录分布实验显 示，PIM3基因转录在由EWS/ETS诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中是上调的。对这些结果的 拓展显示，PIM-3在人类和小鼠肝细胞癌和胰腺癌中是选择性表达的，但在正常肝脏组织和 胰腺组织中不是如此。此外，PIM-3mRNA和PIM-3蛋白在多种人类胰腺癌细胞系和肝细胞 癌细胞系中是组成性表达的。
PIM-3的过表达和其在促进肿瘤发生中的功能性作用之间的联系来自在过表达 PIM-3的人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性 PIM-3蛋白的去除促进了这些细胞的凋亡。PIM-3抑制凋亡的分子机理部分通过调节前凋 亡蛋白BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2类似，PIM-3蛋白通 过siRNA的敲除导致BAD在krll2处磷酸化的减少。因此，与PIM-I和PIM-2类似，PIM-3 在内胚层源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充当凋亡抑制剂。而且，由于胰腺癌的常规疗法具 有差的临床结果，因此PIM-3可代表新的重要分子靶标以成功控制该不可治愈的疾病。
在2008AACR Annual Meeting, SuperGen宣布其已经确定了前导性PIM激酶抑制 剂即SGI-1776，所述前导性PIM激酶抑制剂即SGI-1776在急性骨髓性白血病(AML)异种移 植物模型中引起肿瘤的消退(Abstract No. 4974)。在题目为“A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies”的口头报告中，Meven Warner博士详细描述了科学家如何使用SuperGen 的CLIMB(TM)技术来构建产生小分子PIM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被确定为PIM激 酶的强效和选择性抑制剂，其诱导凋亡和细胞周期停滞，由此造成磷酸-BAD水平的降低和 体外mTOR抑制的增强。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11(AML)异种移植物模型和 M0LM-13 (AML)异种移植物模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明，PIM激酶抑制剂可用于 治疗白血病。
Fedorov等人在PNAS vol. 104 (51)，20523- 中证明，PIM-1激酶的选择性抑制剂 (Ly5333' 531)在来自AML患者的白血病细胞中抑制细胞生长且诱导细胞死亡。已经证明 PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而其在正常胰腺细胞中是不表达的，这说明PIM-3可以是治疗 胰腺癌的良好靶标(Li, et al. , Cancer Res. 66 (13)，6741-47 (2006))。
另一种被证明是治疗某些癌症(包括白血病)的有用靶标的激酶为Flt3激 酶(Fms样酪氨酸激酶3)。Flt3在顽固性AML患者中普遍存在，因此Flt3抑制剂可用 于治疗这些患者。Smith等人报道了一种称作CEP-701的生物碱，其是Flt3的强效抑制 剂，且在试验受试者中产生临床应答，而剂量相关毒性是非常小的(Blood，vol. 103(10), 3669-76(2004))。有效对抗PIM和Flt3的双重抑制剂可优于任一靶标的单独抑制剂。具 体地，Flt3的过度活性与顽固性AML相关，因此PIM和Flt3的双重抑制剂例如本发明披露 的化合物可用于治疗顽固性AML。
此外，Flt3抑制剂可用于治疗炎症。已经证明Flt3抑制剂可有效治疗小鼠气道炎症(使用鼠科动物哮喘模型)(Edwan, et al.，J. Immunologoy, 5016-23 (2004)) 0 因此， 本发明化合物可用于治疗与Flt3过度活性相关的病症(包括炎症例如气道炎症和哮喘)。
总而言之，这些结果表明，PIM激酶和Flt3激酶的抑制剂可用于治疗某些类型的 癌症。因此，期望对特异性抑制、调整和/或调节ΡΙΜ-1、ΡΙΜ-2、ΡΙΜ-3和/或Flt3信号转 导的化合物进行确定以作为治疗或预防与异常细胞增殖相关的病症(例如癌症)的手段。 本发明提供满足上述需要且可用于治疗癌症、炎症和疼痛的化合物、组合物和方法。发明内容
本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述生物活性包括但不限于抑制细 胞增殖、抑制血管发生和调节蛋白激酶活性。这些分子可调节酪蛋白激酶2 (CD)活性、Pim 激酶活性和/或Fms样酪氨酸激酶3 (Fit)活性，并因此影响生物功能，这包括但不限于例 如抑制Y-磷酸由ATP转移至蛋白质或肽底物、抑制血管发生、抑制细胞增殖和诱导细胞凋 亡。本发明还部分提供用于制备新颖化合物及其类似物的方法和使用所述化合物及其类似 物的方法。本发明还提供含有与其它药物组合的上述分子的组合物和使用与其它药物组合 的上述分子的方法。
本发明化合物具有通式㈧
(A)
其中被标记为α的基团表示稠合在含有Q1的环上的5-6元芳族或杂芳族环，其 中α为任选含有一个或多个氮原子作为环成员的6元芳基环或选自噻吩和噻唑的五元芳 基环；
Q1为C = X，Q2为NR5，及Q1和Q2之间的键为单键；或Q1为C-X-R5，Q2为N，及Q1和 Q2之间的键为双键；和
其中X表示0、S或NR4，及Z1-Z8和R4和R5如下定义；
条件是当式(A)中的Q1为C-ΝΗΦ，其中Φ为任选取代的苯基时
如果被标记为α的环为含有至少一个N作为环成员的六元环，则存在的至少一个 R3必须是极性取代基，或如果每个R3为H，则Φ必须被取代；及
如果被标记为α的环为苯基，且Z1-Z4中的三个表示CH，则Z2不能是C_0R”，且Z3 不能是 NH2、NO2、NHC ( = 0)R” 或 NHC( = 0)_0R”，其中 R” 为 C1-C4 烷基。
本发明还包括式㈧化合物的可药用盐。因此，在本发明每种化合物中，式㈧表 示稠合三环环系，所述稠合三环环系通过Ql或Q2与基团R5相连，以下对此进行进一步描 述。
因此，本发明提供式I、II、III和IV化合物及其可药用盐、酯、前药和互变异构 体
权利要求
1.式IA化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Z60为N，及Z7tl为CH0
3.权利要求1的化合物，其中Zto为N，及Z6°为CH。
4.权利要求1的化合物、其中R6°和R4tl各自为H。
5.权利要求1的化合物，其中R3p为任选取代的咪唑环或任选取代的三唑环。
6.权利要求1的化合物，其中R5°为未取代的苯基或取代有1-3个取代基的苯基，所述 取代基选自卤素、氰基、CF3、-OCF3、COOR40和S02NR4°R5°，且这些取代基中的一个或多个可为 选自如下的任选取代的基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
7.权利要求1的化合物，其为式IB化合物或其可药用盐
8.权利要求1的化合物，其为式IC化合物或其可药用盐
9.权利要求8的化合物，其中Φ为未取代的苯基或取代有1-3个取代基的苯基，所述 取代基选自卤素、氰基、CF3、-OCF3、COOR40和S02NR4°R5°，且这些取代基中的一个或多个可为 选自如下的任选取代的基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
10.权利要求1的化合物，其中R5°为任选取代的c3_8碳环或任选取代的c3_8杂环，所述 c3_8碳环和c3_8杂环各自可任选与任选取代的额外碳环或杂环稠合。
11.权利要求10的化合物，其中所述任选取代的c3_8碳环或任选取代的c3_8杂环为任 选取代的芳族环或任选取代的杂芳族环。
12.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自
13.式L化合物或其可药用盐
14.权利要求13的化合物，其为式L-A或式L-B化合物或其可药用盐
15.权利要求13的化合物，其中R3p为任选取代的咪唑环或任选取代的三唑环。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。
17.一种药物组合物，其包含权利要求13的化合物和可药用赋形剂。
18.—种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述细胞增殖量的具 有权利要求1的式IA结构的化合物接触。
19.权利要求18的方法，其中所述细胞在癌细胞系中。
20.权利要求19的方法，其中所述癌细胞系为乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、胰腺癌 细胞系、肺癌细胞系、造血系统癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系或卵巢癌细 胞系。
21.权利要求18的方法，其中所述细胞在受试者的肿瘤中。
22.权利要求18的方法，其中使细胞与具有式IA结构的化合物接触，从而诱导细胞凋亡。
23.一种治疗与异常细胞增殖有关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者 给药有效治疗细胞增殖性病症量的具有权利要求1的式IA结构的化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述细胞增殖性病症为肿瘤相关癌症。
25.权利要求对的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋 巴结癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、血液癌症和心脏癌症。
26.权利要求23的方法，其中所述细胞增殖性病症为非肿瘤性癌症。
27.权利要求沈的方法，其中所述非肿瘤性癌症为造血系统癌症。
28.权利要求27的方法，其中所述造血系统癌症为急性骨髓性白血病。
29.权利要求观的方法，其中所述白血病为顽固性AML，或其中所述AML与突变的Flt3 有关。
30.一种在受试者中治疗疼痛或炎症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药 有效治疗所述疼痛或所述炎症量的权利要求1的式IA化合物。
全文摘要
本发明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。本发明分子可调节Pim激酶活性和/或FMS-样酪氨酸激酶(Ht)活性。本发明还部分涉及使用所述分子的方法。
文档编号A61K31/47GK102036561SQ200980115514
公开日2011年4月27日 申请日期2009年2月28日 优先权日2008年2月29日
发明者彼得·C·乔, 法布里斯·皮埃尔, 约翰尼·Y·纳加萨瓦, 马斯塔法·哈达科 申请人:赛林药物股份有限公司
蛋白激酶调节剂
相关申请
本申请要求2008年2月四日提交的美国临时申请61/067，845和2008年10月 8日提交的美国临时申请61/103，908的优先权，将这两篇申请的全部内容并入本发明作为参考。技术领域
本发明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于细胞增 殖、调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活性和调节酪氨酸激酶活性。本发明分子可调节酪蛋白 激酶(CK)活性(例如CK2活性)、Pim激酶活性(例如PIM-I、PIM-2和/或PIM-3活性) 和/或Fms样酪氨酸激酶(Fit)活性(例如Flt-3活性)。本发明还部分涉及使用所述分 子的方法。
背景技术：
PIM蛋白激酶(包括密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3)涉及各种生物进程(例 如细胞存活、增殖和分化)。PIM-I参与多种与肿瘤发生高度相关的信号传导途径[参见 Bachmann & Moroy，Internat. J. Biochem. Cell Biol. , 37, 726-730 (2005) ] 这些激酶中 的多种激酶参与细胞周期进程和凋亡。已经证明，PIM-I通过使前凋亡因子BAD(Bcl2相关 死亡启动子(一种凋亡起始子))失活而充当抗凋亡因子。该发现暗示了 PIM-I在预防细 胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可提高Bcl-2的活性并可因此促进细胞的存活 [Aho et al. ,FEBS Letters，571，43-49 Q004) ]。PIM-1也已被认定为细胞周期进程的正调 节剂。PIM-I结合Cdc25A并使Cdc25A磷酸化，这导致其磷酸酶活性的提高和G1/S转化的 促进[参见Losman et al.，JBC，278，4800-4805 (1999)]。此外，发现抑制G1/S进程的细胞 周期蛋白激酶抑制剂 p21Waf 通过 PIM-I 来失活[Wang et al. , Biochim. Biophys. Act. 1593， 45-55 (2002)]。而且，PIM-I通过磷酸化来使C-TAKl失活并使Cdc25C活化，这导致G2/M转 化的加速[Bachman et al.，JBC, 279,48319-48 (2004) ]
PIM-I似乎在造血系统的增殖中发挥重要作用。由gpl30介导的STAT3增殖信 号需要具有激酶活性的 PIM-l[Hirano et al.，Oncogene 19,2548-2556, (2000)]。PIM-1 在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是过表达的或甚至是突变的，并导致基因组的不稳 定。Fedorov等人推断，开发用于治疗白血病的III期化合物即LY333’ 531是选择性的 PIM-I 抑制剂(0. Fedorov, et al.，PNAS 104 (51), 20523-28 (Dec. 2007)) 已经公开的证 据显示，PIM-I涉及人类肿瘤[包括前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & Dalla Faver, 1993) ] 0所有这些发现表明，PIM-I在人类癌症(包括各种肿瘤 和造血系统癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PIM-I活性的小分子抑制剂为有前 景的治疗策略。
此外，PIM-2和PIM-3具有与PIM-I重叠的功能，且对不止一种同工型的抑制可提 供额外的治疗益处。然而，有时优选的是，PIM抑制剂很少通过抑制各种其它激酶或不通过抑制各种其它激酶来发挥体内作用，这是因为对各种其它激酶的抑制可能引起副作用或不 可预测的结果。参见例如 0. Fedorov, et al.，PNAS 104 (51), 20523-28 (Dec. 2007)，其讨论 了非特异性激酶抑制剂可产生的作用。因此，在一些实施方案中，本发明提供如下化合物， 所述化合物为PIM-1、PIM-2和PIM-3中的至少一种或这些激酶的某种组合的选择性抑制 剂，同时对某些其它人类激酶具有非常小的活性，如本发明进一步所述。
PIM-3在癌症中的作用涉及首先通过转录分布实验来暗示，所述转录分布实验显 示，PIM3基因转录在由EWS/ETS诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中是上调的。对这些结果的 拓展显示，PIM-3在人类和小鼠肝细胞癌和胰腺癌中是选择性表达的，但在正常肝脏组织和 胰腺组织中不是如此。此外，PIM-3mRNA和PIM-3蛋白在多种人类胰腺癌细胞系和肝细胞 癌细胞系中是组成性表达的。
PIM-3的过表达和其在促进肿瘤发生中的功能性作用之间的联系来自在过表达 PIM-3的人类胰腺癌细胞系和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性 PIM-3蛋白的去除促进了这些细胞的凋亡。PIM-3抑制凋亡的分子机理部分通过调节前凋 亡蛋白BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2类似，PIM-3蛋白通 过siRNA的敲除导致BAD在krll2处磷酸化的减少。因此，与PIM-I和PIM-2类似，PIM-3 在内胚层源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充当凋亡抑制剂。而且，由于胰腺癌的常规疗法具 有差的临床结果，因此PIM-3可代表新的重要分子靶标以成功控制该不可治愈的疾病。
在2008AACR Annual Meeting, SuperGen宣布其已经确定了前导性PIM激酶抑制 剂即SGI-1776，所述前导性PIM激酶抑制剂即SGI-1776在急性骨髓性白血病(AML)异种移 植物模型中引起肿瘤的消退(Abstract No. 4974)。在题目为“A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies”的口头报告中，Meven Warner博士详细描述了科学家如何使用SuperGen 的CLIMB(TM)技术来构建产生小分子PIM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被确定为PIM激 酶的强效和选择性抑制剂，其诱导凋亡和细胞周期停滞，由此造成磷酸-BAD水平的降低和 体外mTOR抑制的增强。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11(AML)异种移植物模型和 M0LM-13 (AML)异种移植物模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明，PIM激酶抑制剂可用于 治疗白血病。
Fedorov等人在PNAS vol. 104 (51)，20523- 中证明，PIM-1激酶的选择性抑制剂 (Ly5333' 531)在来自AML患者的白血病细胞中抑制细胞生长且诱导细胞死亡。已经证明 PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而其在正常胰腺细胞中是不表达的，这说明PIM-3可以是治疗 胰腺癌的良好靶标(Li, et al. , Cancer Res. 66 (13)，6741-47 (2006))。
另一种被证明是治疗某些癌症(包括白血病)的有用靶标的激酶为Flt3激 酶(Fms样酪氨酸激酶3)。Flt3在顽固性AML患者中普遍存在，因此Flt3抑制剂可用 于治疗这些患者。Smith等人报道了一种称作CEP-701的生物碱，其是Flt3的强效抑制 剂，且在试验受试者中产生临床应答，而剂量相关毒性是非常小的(Blood，vol. 103(10), 3669-76(2004))。有效对抗PIM和Flt3的双重抑制剂可优于任一靶标的单独抑制剂。具 体地，Flt3的过度活性与顽固性AML相关，因此PIM和Flt3的双重抑制剂例如本发明披露 的化合物可用于治疗顽固性AML。
此外，Flt3抑制剂可用于治疗炎症。已经证明Flt3抑制剂可有效治疗小鼠气道炎症(使用鼠科动物哮喘模型)(Edwan, et al.，J. Immunologoy, 5016-23 (2004)) 0 因此， 本发明化合物可用于治疗与Flt3过度活性相关的病症(包括炎症例如气道炎症和哮喘)。
总而言之，这些结果表明，PIM激酶和Flt3激酶的抑制剂可用于治疗某些类型的 癌症。因此，期望对特异性抑制、调整和/或调节ΡΙΜ-1、ΡΙΜ-2、ΡΙΜ-3和/或Flt3信号转 导的化合物进行确定以作为治疗或预防与异常细胞增殖相关的病症(例如癌症)的手段。 本发明提供满足上述需要且可用于治疗癌症、炎症和疼痛的化合物、组合物和方法。发明内容
本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述生物活性包括但不限于抑制细 胞增殖、抑制血管发生和调节蛋白激酶活性。这些分子可调节酪蛋白激酶2 (CD)活性、Pim 激酶活性和/或Fms样酪氨酸激酶3 (Fit)活性，并因此影响生物功能，这包括但不限于例 如抑制Y-磷酸由ATP转移至蛋白质或肽底物、抑制血管发生、抑制细胞增殖和诱导细胞凋 亡。本发明还部分提供用于制备新颖化合物及其类似物的方法和使用所述化合物及其类似 物的方法。本发明还提供含有与其它药物组合的上述分子的组合物和使用与其它药物组合 的上述分子的方法。
本发明化合物具有通式㈧
(A)
其中被标记为α的基团表示稠合在含有Q1的环上的5-6元芳族或杂芳族环，其 中α为任选含有一个或多个氮原子作为环成员的6元芳基环或选自噻吩和噻唑的五元芳 基环；
Q1为C = X，Q2为NR5，及Q1和Q2之间的键为单键；或Q1为C-X-R5，Q2为N，及Q1和 Q2之间的键为双键；和
其中X表示0、S或NR4，及Z1-Z8和R4和R5如下定义；
条件是当式(A)中的Q1为C-ΝΗΦ，其中Φ为任选取代的苯基时
如果被标记为α的环为含有至少一个N作为环成员的六元环，则存在的至少一个 R3必须是极性取代基，或如果每个R3为H，则Φ必须被取代；及
如果被标记为α的环为苯基，且Z1-Z4中的三个表示CH，则Z2不能是C_0R”，且Z3 不能是 NH2、NO2、NHC ( = 0)R” 或 NHC( = 0)_0R”，其中 R” 为 C1-C4 烷基。
本发明还包括式㈧化合物的可药用盐。因此，在本发明每种化合物中，式㈧表 示稠合三环环系，所述稠合三环环系通过Ql或Q2与基团R5相连，以下对此进行进一步描 述。
因此，本发明提供式I、II、III和IV化合物及其可药用盐、酯、前药和互变异构 体
权利要求
1.式IA化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Z60为N，及Z7tl为CH0
3.权利要求1的化合物，其中Zto为N，及Z6°为CH。
4.权利要求1的化合物、其中R6°和R4tl各自为H。
5.权利要求1的化合物，其中R3p为任选取代的咪唑环或任选取代的三唑环。
6.权利要求1的化合物，其中R5°为未取代的苯基或取代有1-3个取代基的苯基，所述 取代基选自卤素、氰基、CF3、-OCF3、COOR40和S02NR4°R5°，且这些取代基中的一个或多个可为 选自如下的任选取代的基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
7.权利要求1的化合物，其为式IB化合物或其可药用盐
8.权利要求1的化合物，其为式IC化合物或其可药用盐
9.权利要求8的化合物，其中Φ为未取代的苯基或取代有1-3个取代基的苯基，所述 取代基选自卤素、氰基、CF3、-OCF3、COOR40和S02NR4°R5°，且这些取代基中的一个或多个可为 选自如下的任选取代的基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
10.权利要求1的化合物，其中R5°为任选取代的c3_8碳环或任选取代的c3_8杂环，所述 c3_8碳环和c3_8杂环各自可任选与任选取代的额外碳环或杂环稠合。
11.权利要求10的化合物，其中所述任选取代的c3_8碳环或任选取代的c3_8杂环为任 选取代的芳族环或任选取代的杂芳族环。
12.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自
13.式L化合物或其可药用盐
14.权利要求13的化合物，其为式L-A或式L-B化合物或其可药用盐
15.权利要求13的化合物，其中R3p为任选取代的咪唑环或任选取代的三唑环。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。
17.一种药物组合物，其包含权利要求13的化合物和可药用赋形剂。
18.—种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述细胞增殖量的具 有权利要求1的式IA结构的化合物接触。
19.权利要求18的方法，其中所述细胞在癌细胞系中。
20.权利要求19的方法，其中所述癌细胞系为乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、胰腺癌 细胞系、肺癌细胞系、造血系统癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系或卵巢癌细 胞系。
21.权利要求18的方法，其中所述细胞在受试者的肿瘤中。
22.权利要求18的方法，其中使细胞与具有式IA结构的化合物接触，从而诱导细胞凋亡。
23.一种治疗与异常细胞增殖有关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者 给药有效治疗细胞增殖性病症量的具有权利要求1的式IA结构的化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述细胞增殖性病症为肿瘤相关癌症。
25.权利要求对的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋 巴结癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、血液癌症和心脏癌症。
26.权利要求23的方法，其中所述细胞增殖性病症为非肿瘤性癌症。
27.权利要求沈的方法，其中所述非肿瘤性癌症为造血系统癌症。
28.权利要求27的方法，其中所述造血系统癌症为急性骨髓性白血病。
29.权利要求观的方法，其中所述白血病为顽固性AML，或其中所述AML与突变的Flt3 有关。
30.一种在受试者中治疗疼痛或炎症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药 有效治疗所述疼痛或所述炎症量的权利要求1的式IA化合物。
全文摘要
本发明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。本发明分子可调节Pim激酶活性和/或FMS-样酪氨酸激酶(Ht)活性。本发明还部分涉及使用所述分子的方法。
文档编号A61K31/47GK102036561SQ200980115514
公开日2011年4月27日 申请日期2009年2月28日 优先权日2008年2月29日
发明者彼得·C·乔, 法布里斯·皮埃尔, 约翰尼·Y·纳加萨瓦, 马斯塔法·哈达科 申请人:赛林药物股份有限公司
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