1-(7-(六氢吡咯并[3,4-c]-吡咯-2(1h)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲衍生物和相关...的制作方法
专利名称：1-(7-(六氢吡咯并[3,4-c]-吡咯-2(1h)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲衍生物和相关 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物，制备这些 化合物的方法，含有这些化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
背景技术：
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)为通过两种分子量分别为51kDa和57kDa的同种 型GSK-3 α和GSK-3 β编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。在它们的激酶催化结构域中具有 97%的序列相似性。GSK-3ci同种型具有延伸的富含甘氨酸的N-末端尾。已经鉴定出 GSK_3i3的次要剪接变体(占全部的约15% )，激酶结构域中有13个氨基酸插入。这 种变体对τ蛋白的活性降低。在整个进化过程中GSK-3高度保守，迄今为止在所有在 哺乳动物中发现激酶结构域中具有高同源性。这两种同种型在哺乳动物组织中普遍地表 达，包括在脑中。药理学GSK-3抑制剂不能选择性抑制该同种型中的一种。GSK-3 β在控制代谢、分化和存活中有重要作用。最初，它被鉴定为能够磷酸 化，因此能抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK_3i3与τ蛋白激酶I(TPKl)相 同，后者为磷酸化表位中τ蛋白的酶，还发现这些表位在阿尔茨海默疾病和几种τ蛋白 病(tauophy)中超磷酸化。令人感兴趣的是，GSK-3 β的蛋白酶B(AKT)磷酸化导致酶活性丧失，有人 提出这种抑制可以介导神经营养因子的某些作用。而且，GSK_3i3的β-连环蛋白 (β-catenin)磷酸化(涉及细胞存活的蛋白)的导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。因此，看来抑制GSK-33活性可导致神经营养活性。有证据表明，锂是 GSK_3i3的非竞争性抑制剂，其通过诱导生存因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和 Bax的表达而提高一些模型中的神经发生，还能提高神经元生存。进一步的研究表明，β淀粉样蛋白提高GSK-3 β活性和τ蛋白的磷酸化。而 且这种β淀粉样蛋白的超磷酸化以及神经毒作用通过氯化锂和GSK_3i3反义mRNA阻 断。这些观察结合在一起表明GSK_3i3可能连接阿尔茨海默病中的两个主要病理过程， 即异常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白超磷酸化之间。这些实验观察显示调节GSK-3 β活性的化合物发现可应用于治疗神经病理学后 果和阿尔茨海默病有关的认知和注意力缺陷，及其它急性和慢性神经退行性疾病。这包 括但不限于帕金森病、τ蛋白病(如额颞顶痴呆(frontotemporoparietal dementia)、皮质 基底退化、匹克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病(argyrophilic grain disease))和其 它痴呆包括血管性痴呆、急性中风、和其它外伤伤害、脑血管意外(如，年龄相关性黄 斑病变)、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变和青光眼。GSK_3i3还可用于治疗炎性疾病，如类风湿关节炎和骨关节炎。
GSK_3i3还可用于治疗其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖、骨质疏 松、躁狂抑郁症、精神分裂症、脱发，癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B 细胞性白血病和几种病毒诱导的肿瘤。GSK-3i3，其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述见“糖原合成酶激 酶-3(GSK-3)和其抑制剂药物发现和开发(Glycogen Synthase Kinase3 (GSK-3) and its inhibitors Drag Discovery and Developments) ” A.Martinez (编),John Wiley 禾口 Sons, 2006。B.Barth 等，(Antiviral Chemistry&Chemotherapy 7 (6)，1996，300-312)描述 了 6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯(benzoXazepin)-5-酮，其 用作为HIV-I反转录酶的抑制剂。他们还描述了氮原子未取代的几个哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮作为中间体，即哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、
3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲 基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂环庚 烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等，(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了氮原 子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为合成相应N-烷基 衍生物的中间体，即3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3， 8-二氯哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，
4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并 氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。I.Ott 等.(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的哒嗪苯并[3， 4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5-酮，其在肿瘤治疗中用作多药物耐药调节剂。他们还描 述了几个氮原子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为中间 体，如，3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 1997.330，S.29-34 禾Π Heterocycles 1997，45，673-682)描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂 环庚烯-5-酮。
发明内容
本发明的目的是提供调节GSK_3i3活性的化合物，特别是对GSK_3i3具有抑制 活性的化合物，这些化合物因此可用作用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK-3 β活 性导致的疾病特别是神经退行性和/或炎性疾病的组合物中的活性成分。更具体地说， 本发明目标是提供用作能够预防和/或治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的组合物中 的活性成分的新化合物。已惊人地发现解决该问题是通过提供通式I所示杂环化合物，其立体异构体、前 药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐，
其中，A 选自 CRaiRa2 和 NRb,其中，Rai和Ra2各自独立地选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、NH2和OH ；和Rb选自H、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；X1、X2和X3各自独立地选自CR2和N ；Χ4、X5、X6和X7各自独立地选自CR1、CR3和N ；其条件为X1、X2、Χ3、Χ4、X5、X6和X7中的至少一个为N，而Χ4、X5、X6
和X7中不超过两个为CR1 ；G为5-或6-元杂芳环，其含有一个氮原子和任选1、2或3个其它氮原子作为 环成员，其中该杂芳环通过氮环原子α位的碳原子结合于基团NR4，其中，杂芳环任选 地带有1、2、3或4个取代基R5，或1、2或3个取代基R5和1个取代基R1;条件为或者如果Χ4、X5、X6和X7无一是CR1，则G带有一个取代基R1;各R1独立为6_、7_、8_、9_、10-、11_、12-、13-、或14-元双环或三环饱和 或不饱和的杂环，其含有1个氮原子和任选地1、2或3个选自N、O或S的其它杂原子 作为环成员并任选地带有1、2或3个取代基R6;各R2独立地选自氢、ΟΗ、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和NRaRb ；
或结合在基团X2和X3的碳原子上的两个基团R2与其所结合的碳原子一起形成5-或6-元 的饱和或不饱和环，所述环可包含选自N、O和S的1或2个杂原子作为环成员，并任选 地带有1、2或3个取代基R7;各R3独立地选自氢、CN、NRaRb、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷
基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6-代烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳香基Ar，其中芳香基Ar选自苯基和5-或 6-元的N-或C-结合的杂芳基团，所述5-或6-元的N-或C-结合的杂芳基团包含一个 氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，Ar为 未取代的或带有一个或两个基团R8，其中Ar还可通过CH2基团结合；
R4选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R5、R6和R7，彼此独立地并且每次出现独立地，具有给予R3的含义中的一种；各R8独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6-代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NRaRb、苯基、和芳族5-或6-元的C-结 合的杂芳基团，所述芳族5-或6-元的C-结合的杂芳基团包括一个氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，苯基和杂芳基团相互独立 地为未取代的或被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4 烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的基团取代；和Ra和Rb相互独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、CrQg氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基和C1-C4卤代烷基羰基；或Ra和Rb与其结合的氮原子一起形成3_、4_、5_、6_或7_元的饱和或不饱和 的芳族或非芳族N-杂环，所述N杂环可含有选自O、S、SO、SO2 的1个其它杂原 子或含杂原子的基团作为环成员。因此，本发明涉及本文和权利要求所定义的式I的化合物、其立体异构体、互变 异构体、前药和/或其生理上耐受的酸加成盐。根据进一步的方面、本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如 本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加 成盐，任选和至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质一起。根据进一步的方面、本发明涉及至少一种如本文定义的式I所示化合物、其立 体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐在制备治疗医学紊乱的药物 组合物中的应用，所述医学紊乱对利用调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏 感。根据进一步的方面，本发明涉及一种治疗医学紊乱的方法，所述医学紊乱对利 用调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物治疗敏感，所述方法包括给予有此需要的对象 有效量的至少一种本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或 生理上耐受的酸加成盐。发明详述如果给定组成(constitution)的式I所示化合物可以存在不同的空间排列，例如， 如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键、或存在不同互变异构体，也可 能使用对映体混合物，特别是外消旋物、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然 而，优选式I所示化合物和/或它们的盐的各自基本上纯的对映异构体、非对映异构体和 互变异构体。还可能使用式I所示化合物的生理上耐受的盐，特别是与生理上耐受的酸(形 成)的酸加成盐。适宜的生理上耐受的有机和无机酸的例子为盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、C1-C4烷基磺酸、如甲磺酸，芳香磺酸、如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来 酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[药物研究进展]，卷 10 第 2对页以下Birkh^iser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966 中。根据本发明，“前药”为可在体内代谢以得到式I所示本发明化合物的化合物。 前药的代表性例子为例如描述在C.G.Wermeth(编)The Practice oiMedicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996，671-715页。例子为磷酸盐(酯)、氨基甲酸盐
(酯)、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本申请中，适宜的前药可以是式I所示化合 物，其中外部氮原子、例如杂环基团R1的仲氮环原子或取代基R2、R3> R5> R6> R7和 /或R8的伯或仲氨基的氮原子( = R2、R3> R5> R6> R7和R8中至少一个为NRaRb,其中Ra和Rb中至少一个为H)，形成酰胺/肽键，即该氮原子被C1-C4烷基羰基，如乙酰 基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊酰基)取代， 被苯甲酰基取代，或被通过CO结合的氨基酸基团如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸 以及通过CO结合的类似氨基酸基团取代。适宜的前药还为烷基羰基氧基烷基氨基甲酸 酯，其中所述氮原子带有基团-C ( = 0)-0-CHRx-0_C ( = O) _Ry，其中Rx和Ry各自独 立为C1-C4烷基。这些氨基甲酸酯化合物为例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson， H.Schwam, J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322 中所描述的。这些基团在代谢条件 下被除去，并形成式I化合物，其中，所述氮原子带的是氢。式I所示化合物还可存在各自的互变异构体形式。例如式I所示化合物的例子中 R2和/或R3SOH,这些取代基结合于碳原子，该碳原子处于氮环原子的α位。这样 产生了，例如以下互变异构体结构式
权利要求
1.通式⑴所示杂环化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的 酸加成盐，
2.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，Χ4、X5、X6和X7中的一个或两个 为 CR1。
3.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中无一是CR1且G带有取代基R1。
4.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，基团X2和X3 中的一个为CR2，另一个为CR2或N，基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或 N，另三个基团为CR1或CR3。
5.如权利要求4所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3SCR2,基团 Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
6.如权利要求5所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X4为CR1、CR3或N， X2 和 X3SCR2, X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
7.如权利要求6所述的杂环化合物，其特征在于，X4为CR1或CR3。
8.如权利要求1-3中任一所述的杂环化合物，其特征在于，X2为N，X1和X3为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
9.如权利要求8所述的杂环化合物，其特征在于，所述X2为N，X1和X3SCR2,和 X4、X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
10.如权利要求1-3中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
11.如权利要求10所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为R2，且X4、 X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
12.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R1是7_、8_、9_、或 10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选地选自N和O的1、2或3个其它杂 原子作为环成员并任选带有1、2或3个取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。
13.如利要求12所述的杂环化合物，其特征在于，R1为7_、8_、9_、或10-元双环 饱和杂环，该杂环通过氮环原子连接、任选含有一个选自N和O的其它杂原子作为环成 员并任选带有1、2或3取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。
14.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R6选自C1-C4烷基、 C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、 C1-C4烷氧基羰基和C1-C4氟烷氧基羰基。
15.如权利要求13和14中任一项所述的杂环化合物及其立体异构体，其特征在于， R1选自下式中的一种
16.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，所述Χ4、X5、X6和 X7中的一个为CR1。
17.如权利要求16所述的杂环化合物，其特征在于，所述X5或X6为CR1。
18.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，各R3独立选自氢、商 素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基。
19.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，各R2独立选自氢、商 素、C1-C4烧基禾口 C1-C4氟烧基。
20.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，基团X1、X2和X3中 的一个为N;基团X1、X2和X3中的一个为CH;基团X1、X2和X3中的一个为CR2，其 中R2具有权利要求1或19中给定的一种含义。
21.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3为 CR2,优选CH，X5和X6中的一个为CR1，另一个为CR3，优选CH，X4和X7为CR3， 优选CH，且G不带有取代基R1;或X1为N，X2和X3SCR2,优选CH，X4、X5和X7 为CR3，优选CH，X6SCR3,优选C-甲氧基，且G带有一个取代基R1。
22.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，G为6-元杂芳环，选 自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基和三嗪-2-基，其可 带有1、2或3个权利要求1所定义的取代基R5，或可带有1或2个权利要求1所定义的 取代基R5和1个权利要求1或12-15中任一项所定义的取代基R1。
23.如权利要求22所述的杂环化合物，其特征在于，所述G为6-元杂芳环，选自批 啶-2-基或吡嗪-2-基，其可带有1、2或3个权利要求1所定义的取代基R5，或其可带 有1或2个权利要求1所定义的取代基R5和1个权利要求1或12-15中任一项所定义的 取代基R1。
24.如权利要求23所述的杂环化合物，其特征在于，G在6-位带有取代基R1。
25.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，A为CH2、NH或
26.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R4为H或CH3。
27.一种药物组合物，所述药物组合物含有以上权利要求中任一项所定义的至少一种 杂环化合物、其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐和任选地 至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质。
28.如权利要求1-26中任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、前药、互变异构 体和/或生理上耐受的酸加成盐在制备用于治疗医学紊乱的药物中的应用，所述医学紊 乱对利用调节、优选抑制糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。
29.—种治疗医学紊乱的方法，所述医学紊乱对利用调节糖原合成酶激酶3β活性 的化合物的治疗敏感，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的至少一种如权利要求 1-26中任一项所定义的杂环化合物、其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐 受的酸加成盐或权利要求27所定义的药物组合物。
30.如权利要求28所述的应用或如权利要求29所述的方法，其中所述医学紊乱为神 经退行性紊乱或炎性紊乱。
31.如权利要求30所述的应用或方法，其中所述医学紊乱选自精神分裂症、阿尔茨海 默病、帕金森病、τ蛋白病、血管性痴呆、急性中风和其它外伤伤害、脑血管意外、大 脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变、青光眼、类风湿性关节炎和骨 关节炎。
全文摘要
本发明涉及新的用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的杂环化合物，制备所述化合物的方法，含有该化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
文档编号A61K31/497GK102015718SQ200980115584
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者M·H·M·巴克, S·C·特纳, W·霍恩贝格尔 申请人:雅培股份有限两合公司
技术领域：
本发明涉及用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物，制备这些 化合物的方法，含有这些化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
背景技术：
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)为通过两种分子量分别为51kDa和57kDa的同种 型GSK-3 α和GSK-3 β编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。在它们的激酶催化结构域中具有 97%的序列相似性。GSK-3ci同种型具有延伸的富含甘氨酸的N-末端尾。已经鉴定出 GSK_3i3的次要剪接变体(占全部的约15% )，激酶结构域中有13个氨基酸插入。这 种变体对τ蛋白的活性降低。在整个进化过程中GSK-3高度保守，迄今为止在所有在 哺乳动物中发现激酶结构域中具有高同源性。这两种同种型在哺乳动物组织中普遍地表 达，包括在脑中。药理学GSK-3抑制剂不能选择性抑制该同种型中的一种。GSK-3 β在控制代谢、分化和存活中有重要作用。最初，它被鉴定为能够磷酸 化，因此能抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK_3i3与τ蛋白激酶I(TPKl)相 同，后者为磷酸化表位中τ蛋白的酶，还发现这些表位在阿尔茨海默疾病和几种τ蛋白 病(tauophy)中超磷酸化。令人感兴趣的是，GSK-3 β的蛋白酶B(AKT)磷酸化导致酶活性丧失，有人 提出这种抑制可以介导神经营养因子的某些作用。而且，GSK_3i3的β-连环蛋白 (β-catenin)磷酸化(涉及细胞存活的蛋白)的导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。因此，看来抑制GSK-33活性可导致神经营养活性。有证据表明，锂是 GSK_3i3的非竞争性抑制剂，其通过诱导生存因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和 Bax的表达而提高一些模型中的神经发生，还能提高神经元生存。进一步的研究表明，β淀粉样蛋白提高GSK-3 β活性和τ蛋白的磷酸化。而 且这种β淀粉样蛋白的超磷酸化以及神经毒作用通过氯化锂和GSK_3i3反义mRNA阻 断。这些观察结合在一起表明GSK_3i3可能连接阿尔茨海默病中的两个主要病理过程， 即异常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白超磷酸化之间。这些实验观察显示调节GSK-3 β活性的化合物发现可应用于治疗神经病理学后 果和阿尔茨海默病有关的认知和注意力缺陷，及其它急性和慢性神经退行性疾病。这包 括但不限于帕金森病、τ蛋白病(如额颞顶痴呆(frontotemporoparietal dementia)、皮质 基底退化、匹克病、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病(argyrophilic grain disease))和其 它痴呆包括血管性痴呆、急性中风、和其它外伤伤害、脑血管意外(如，年龄相关性黄 斑病变)、大脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变和青光眼。GSK_3i3还可用于治疗炎性疾病，如类风湿关节炎和骨关节炎。
GSK_3i3还可用于治疗其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖、骨质疏 松、躁狂抑郁症、精神分裂症、脱发，癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B 细胞性白血病和几种病毒诱导的肿瘤。GSK-3i3，其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述见“糖原合成酶激 酶-3(GSK-3)和其抑制剂药物发现和开发(Glycogen Synthase Kinase3 (GSK-3) and its inhibitors Drag Discovery and Developments) ” A.Martinez (编),John Wiley 禾口 Sons, 2006。B.Barth 等，(Antiviral Chemistry&Chemotherapy 7 (6)，1996，300-312)描述 了 6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯(benzoXazepin)-5-酮，其 用作为HIV-I反转录酶的抑制剂。他们还描述了氮原子未取代的几个哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮作为中间体，即哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、
3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲 基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮杂环庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮 杂环庚烯-5(6H)_酮、和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂环庚 烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等，(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了氮原 子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为合成相应N-烷基 衍生物的中间体，即3-氯哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3， 8-二氯哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，
4-b][l,5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮、和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并 氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。I.Ott 等.(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的哒嗪苯并[3， 4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5-酮，其在肿瘤治疗中用作多药物耐药调节剂。他们还描 述了几个氮原子未取代的哒嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)_酮作为中间 体，如，3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮杂环庚烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 1997.330，S.29-34 禾Π Heterocycles 1997，45，673-682)描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂 环庚烯-5-酮。
发明内容
本发明的目的是提供调节GSK_3i3活性的化合物，特别是对GSK_3i3具有抑制 活性的化合物，这些化合物因此可用作用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK-3 β活 性导致的疾病特别是神经退行性和/或炎性疾病的组合物中的活性成分。更具体地说， 本发明目标是提供用作能够预防和/或治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的组合物中 的活性成分的新化合物。已惊人地发现解决该问题是通过提供通式I所示杂环化合物，其立体异构体、前 药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐，
其中，A 选自 CRaiRa2 和 NRb,其中，Rai和Ra2各自独立地选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、NH2和OH ；和Rb选自H、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；X1、X2和X3各自独立地选自CR2和N ；Χ4、X5、X6和X7各自独立地选自CR1、CR3和N ；其条件为X1、X2、Χ3、Χ4、X5、X6和X7中的至少一个为N，而Χ4、X5、X6
和X7中不超过两个为CR1 ；G为5-或6-元杂芳环，其含有一个氮原子和任选1、2或3个其它氮原子作为 环成员，其中该杂芳环通过氮环原子α位的碳原子结合于基团NR4，其中，杂芳环任选 地带有1、2、3或4个取代基R5，或1、2或3个取代基R5和1个取代基R1;条件为或者如果Χ4、X5、X6和X7无一是CR1，则G带有一个取代基R1;各R1独立为6_、7_、8_、9_、10-、11_、12-、13-、或14-元双环或三环饱和 或不饱和的杂环，其含有1个氮原子和任选地1、2或3个选自N、O或S的其它杂原子 作为环成员并任选地带有1、2或3个取代基R6;各R2独立地选自氢、ΟΗ、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和NRaRb ；
或结合在基团X2和X3的碳原子上的两个基团R2与其所结合的碳原子一起形成5-或6-元 的饱和或不饱和环，所述环可包含选自N、O和S的1或2个杂原子作为环成员，并任选 地带有1、2或3个取代基R7;各R3独立地选自氢、CN、NRaRb、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷
基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6-代烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳香基Ar，其中芳香基Ar选自苯基和5-或 6-元的N-或C-结合的杂芳基团，所述5-或6-元的N-或C-结合的杂芳基团包含一个 氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，Ar为 未取代的或带有一个或两个基团R8，其中Ar还可通过CH2基团结合；
R4选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R5、R6和R7，彼此独立地并且每次出现独立地，具有给予R3的含义中的一种；各R8独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6-代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NRaRb、苯基、和芳族5-或6-元的C-结 合的杂芳基团，所述芳族5-或6-元的C-结合的杂芳基团包括一个氮原子和任选地独立选自O、S和N的1、2或3个其它杂原子作为环成员，其中，苯基和杂芳基团相互独立 地为未取代的或被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4 烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的基团取代；和Ra和Rb相互独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、CrQg氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基和C1-C4卤代烷基羰基；或Ra和Rb与其结合的氮原子一起形成3_、4_、5_、6_或7_元的饱和或不饱和 的芳族或非芳族N-杂环，所述N杂环可含有选自O、S、SO、SO2 的1个其它杂原 子或含杂原子的基团作为环成员。因此，本发明涉及本文和权利要求所定义的式I的化合物、其立体异构体、互变 异构体、前药和/或其生理上耐受的酸加成盐。根据进一步的方面、本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如 本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加 成盐，任选和至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质一起。根据进一步的方面、本发明涉及至少一种如本文定义的式I所示化合物、其立 体异构体、互变异构体、前药和/或生理上耐受的酸加成盐在制备治疗医学紊乱的药物 组合物中的应用，所述医学紊乱对利用调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏 感。根据进一步的方面，本发明涉及一种治疗医学紊乱的方法，所述医学紊乱对利 用调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物治疗敏感，所述方法包括给予有此需要的对象 有效量的至少一种本文定义的式I所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和/或 生理上耐受的酸加成盐。发明详述如果给定组成(constitution)的式I所示化合物可以存在不同的空间排列，例如， 如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键、或存在不同互变异构体，也可 能使用对映体混合物，特别是外消旋物、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然 而，优选式I所示化合物和/或它们的盐的各自基本上纯的对映异构体、非对映异构体和 互变异构体。还可能使用式I所示化合物的生理上耐受的盐，特别是与生理上耐受的酸(形 成)的酸加成盐。适宜的生理上耐受的有机和无机酸的例子为盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、C1-C4烷基磺酸、如甲磺酸，芳香磺酸、如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来 酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[药物研究进展]，卷 10 第 2对页以下Birkh^iser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966 中。根据本发明，“前药”为可在体内代谢以得到式I所示本发明化合物的化合物。 前药的代表性例子为例如描述在C.G.Wermeth(编)The Practice oiMedicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996，671-715页。例子为磷酸盐(酯)、氨基甲酸盐
(酯)、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本申请中，适宜的前药可以是式I所示化合 物，其中外部氮原子、例如杂环基团R1的仲氮环原子或取代基R2、R3> R5> R6> R7和 /或R8的伯或仲氨基的氮原子( = R2、R3> R5> R6> R7和R8中至少一个为NRaRb,其中Ra和Rb中至少一个为H)，形成酰胺/肽键，即该氮原子被C1-C4烷基羰基，如乙酰 基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊酰基)取代， 被苯甲酰基取代，或被通过CO结合的氨基酸基团如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸 以及通过CO结合的类似氨基酸基团取代。适宜的前药还为烷基羰基氧基烷基氨基甲酸 酯，其中所述氮原子带有基团-C ( = 0)-0-CHRx-0_C ( = O) _Ry，其中Rx和Ry各自独 立为C1-C4烷基。这些氨基甲酸酯化合物为例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson， H.Schwam, J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322 中所描述的。这些基团在代谢条件 下被除去，并形成式I化合物，其中，所述氮原子带的是氢。式I所示化合物还可存在各自的互变异构体形式。例如式I所示化合物的例子中 R2和/或R3SOH,这些取代基结合于碳原子，该碳原子处于氮环原子的α位。这样 产生了，例如以下互变异构体结构式
权利要求
1.通式⑴所示杂环化合物，其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的 酸加成盐，
2.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，Χ4、X5、X6和X7中的一个或两个 为 CR1。
3.如权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中无一是CR1且G带有取代基R1。
4.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，基团X2和X3 中的一个为CR2，另一个为CR2或N，基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或 N，另三个基团为CR1或CR3。
5.如权利要求4所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3SCR2,基团 Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
6.如权利要求5所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X4为CR1、CR3或N， X2 和 X3SCR2, X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
7.如权利要求6所述的杂环化合物，其特征在于，X4为CR1或CR3。
8.如权利要求1-3中任一所述的杂环化合物，其特征在于，X2为N，X1和X3为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
9.如权利要求8所述的杂环化合物，其特征在于，所述X2为N，X1和X3SCR2,和 X4、X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
10.如权利要求1-3中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为 CR2,基团Χ4、X5、X6和X7中的一个为CR1、CR3或N，另三个基团为CR1或CR3。
11.如权利要求10所述的杂环化合物，其特征在于，X3为N，X1和X2为R2，且X4、 X5、X6 和 X7 为 CR1 或 CR3。
12.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R1是7_、8_、9_、或 10-元双环饱和杂环，该杂环含有一个氮原子和任选地选自N和O的1、2或3个其它杂 原子作为环成员并任选带有1、2或3个取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。
13.如利要求12所述的杂环化合物，其特征在于，R1为7_、8_、9_、或10-元双环 饱和杂环，该杂环通过氮环原子连接、任选含有一个选自N和O的其它杂原子作为环成 员并任选带有1、2或3取代基R6，所述R6如权利要求1所定义。
14.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R6选自C1-C4烷基、 C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、 C1-C4烷氧基羰基和C1-C4氟烷氧基羰基。
15.如权利要求13和14中任一项所述的杂环化合物及其立体异构体，其特征在于， R1选自下式中的一种
16.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，所述Χ4、X5、X6和 X7中的一个为CR1。
17.如权利要求16所述的杂环化合物，其特征在于，所述X5或X6为CR1。
18.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，各R3独立选自氢、商 素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基。
19.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，各R2独立选自氢、商 素、C1-C4烧基禾口 C1-C4氟烧基。
20.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，基团X1、X2和X3中 的一个为N;基团X1、X2和X3中的一个为CH;基团X1、X2和X3中的一个为CR2，其 中R2具有权利要求1或19中给定的一种含义。
21.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，X1为N，X2和X3为 CR2,优选CH，X5和X6中的一个为CR1，另一个为CR3，优选CH，X4和X7为CR3， 优选CH，且G不带有取代基R1;或X1为N，X2和X3SCR2,优选CH，X4、X5和X7 为CR3，优选CH，X6SCR3,优选C-甲氧基，且G带有一个取代基R1。
22.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，G为6-元杂芳环，选 自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基和三嗪-2-基，其可 带有1、2或3个权利要求1所定义的取代基R5，或可带有1或2个权利要求1所定义的 取代基R5和1个权利要求1或12-15中任一项所定义的取代基R1。
23.如权利要求22所述的杂环化合物，其特征在于，所述G为6-元杂芳环，选自批 啶-2-基或吡嗪-2-基，其可带有1、2或3个权利要求1所定义的取代基R5，或其可带 有1或2个权利要求1所定义的取代基R5和1个权利要求1或12-15中任一项所定义的 取代基R1。
24.如权利要求23所述的杂环化合物，其特征在于，G在6-位带有取代基R1。
25.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，A为CH2、NH或
26.如以上权利要求中任一项所述的杂环化合物，其特征在于，R4为H或CH3。
27.一种药物组合物，所述药物组合物含有以上权利要求中任一项所定义的至少一种 杂环化合物、其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐受的酸加成盐和任选地 至少一种生理上可接受的载体和/或辅料物质。
28.如权利要求1-26中任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、前药、互变异构 体和/或生理上耐受的酸加成盐在制备用于治疗医学紊乱的药物中的应用，所述医学紊 乱对利用调节、优选抑制糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。
29.—种治疗医学紊乱的方法，所述医学紊乱对利用调节糖原合成酶激酶3β活性 的化合物的治疗敏感，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的至少一种如权利要求 1-26中任一项所定义的杂环化合物、其立体异构体、前药、互变异构体和/或生理上耐 受的酸加成盐或权利要求27所定义的药物组合物。
30.如权利要求28所述的应用或如权利要求29所述的方法，其中所述医学紊乱为神 经退行性紊乱或炎性紊乱。
31.如权利要求30所述的应用或方法，其中所述医学紊乱选自精神分裂症、阿尔茨海 默病、帕金森病、τ蛋白病、血管性痴呆、急性中风和其它外伤伤害、脑血管意外、大 脑和脊髓损伤、周围神经病变、双相障碍、视网膜病变、青光眼、类风湿性关节炎和骨 关节炎。
全文摘要
本发明涉及新的用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的杂环化合物，制备所述化合物的方法，含有该化合物的组合物，和使用这些化合物的治疗方法。
文档编号A61K31/497GK102015718SQ200980115584
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者M·H·M·巴克, S·C·特纳, W·霍恩贝格尔 申请人:雅培股份有限两合公司
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