Pim激酶抑制剂及其应用方法
专利名称：Pim激酶抑制剂及其应用方法
技术领域：
本发明涉及新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、其药学上可接 受的盐、酯、代谢物或前药，涉及新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新 化合物(单独使用或与至少一种其它治疗药物联合使用)在癌症预防或治疗中的用途。
背景技术：
宿主细胞基因组中Maloney逆转录病毒的感染和基因组整合导致小鼠淋巴瘤 的发展。Maloney 原病毒整合激酶(Proviras Integration of MaloneyKinase) (PIM-激 酶)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录病毒整合事件而被转录性激 活(CuypersHT等，“鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤生成在不同染色体域中的 原病毒整合” ("Murine leukemiaviras-induced T-cell lymphomagenesis integration of pro viruses in adistinct chromosomal region" ), Cell 37(1) 141-50 (1984) ； Selten G 等，
“在MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中公认致癌基因Pim-I的原病毒激活”(“Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV inducedT—cell lymphomas” ), EMBO J 4(7) : 1793-8(1985))，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的关联。序 列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Piml、2和3)，Piml最初是通过逆 转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Piml或Pim2的转基因鼠显示T-细 胞淋巴瘤的发生率有所增加(Breuer M等，“在pim-Ι转基因小鼠中通过化学致癌物 导发的高淋巴瘤发生率” ("Very high frequency of lymphoma induction by achemical carcinogen in pim-1 transgenic mice，，)，Nature 340 (6228) 61-3(1989))，而 c-myc 的 过度表达与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等，“携有Εμ _myc和Εμ -pim_l 转基因的小鼠形成了胎儿期前-B-细胞白血病”(“Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes developpre-B-cell leukemia prenatally” )，Mol Cell Biol 11(2) 1176-9(1991))。 因此，这些动物模型确立了血液恶性疾病(malignancies)中Pim过 度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种 其他人类恶性疾病中也已有报道。Piml、2和3过度表达常见于多种血液恶性疾病中 (Amson R等，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中表 达”(“The human protooncogene product p33pim isexpressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”)，PNASUSA 86 (22) 8857-61(1989) ； CohenAM 等，“hPim-2 基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”(“Increased expression of thehPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkinlymphoma")， Leuk Lymph 45 (5) 951-5(2004)，HuttmannA 等，“基因表达的特征在于由 ZAP-70 和 CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群”(“Gene expression signatures separate B-cell chroniclymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 andCD38 expression status” )，Leukemia 20 1774-1782 (2006))，也常见于前 列腺癌中(Dhanasekaran SM等，“前列腺癌中预后生物标记的描述”(“ Delineationof prognostic biomarkers in prostate cancer" ), Nature412 (6849) 822—6(2001) ； Cibull TL等，“前列腺癌发展过程中Pim-I的过度表达”(“Overexpression of Pim-I during progression of prostaticadenocarcinoma” )，J Clin Pathol 59 (3) 285-8 (2006)),而 Pim3 的过度表达常见于肝细胞癌中(Fujii C等，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3 的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”(“ Aberrant expressionof serine/ threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma developmentand its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”)，Int JCancer 114 209-218 (2005)),也常见于胰腺癌中 (LiYY等，“Pim-3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中异常 表达以及在人胰腺癌细胞系中磷酸化bad从而阻断bad-介导的细胞凋亡”(“Pim-3， aproto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantlyexpressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to blockbad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”)，CancerRes 66 (13) 6741-7(2006))。 Piml、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在对生长因子和细胞因子有响 应的血液细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Stat通路的细胞因子信号导 致Pim基因转录的激活和蛋白质的合成。对于激酶Pim活性而言，不需要其它翻译 后的修饰。因此，下游信号主要在转录/翻译水平和蛋白周转水平(protein turnover level)上进行控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡调节剂，例如Bcl_2家族成 员BAD(Ah0 T等，“Pim-Ι激酶通过在Serll2门控位点对其磷酸化而促进前细胞 凋亡 Bad 蛋白的失活” (“Pim-Ikinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein byphosphorylating it on the Serl 12 gatekeeper site, ” )，FEBS Letters 571 43-49(2004))；细胞周期调节剂，例如p21WFA1/OT1 (Wang Z等，“通过Pim-I激酶进行 的细胞周期抑制剂 p2lCipl/WAFl 的磷酸化”(〃 Phosphorylationofthecellcycleinhibitor p2ICipl/WAFl by Pim-I kinase, “ )，BiochimBiophys Acta 1593 45-55 (2002))； CDC25A(1999) ； OTAK(Bachmann M等，“致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-I磷酸 化并抑制Cdc25C_相关激酶I(C-TAKl)的活化，Pim-I在G2/M细胞周期限制点处 的新作用” (“TheOncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-I Phosphorylates and Inhibits theActivity of Cdc25C_associated Kinase 1 (C-TAKl) .A novel role for Pim-Iatthe G2/M cell cycle checkpoint, “ )，J Biol Chem 179 : 48319-48328 (2004)); NuMA (Bhattacharya N等，“Pim-1与有丝分裂所必需的蛋白复合物之间的联系”(〃 Pim-I associates with protein complexes necessary for mitosis, " )，Chromosoma 111 (2) 80-95 (2002))禾口蛋白 合成调节剂4EBP1 (HammermanPS等，“Pim和Akt癌基因是血液细胞生长和存活的独立 调节剂” ("Pim andAkt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growthand survival" )，Blood 105 (11) : 4477-83 (2005))。Pim在这些调节剂中的作用与避免细胞 凋亡的保护作用以及细胞增殖和生长的促进作用是一致的。因此，Pim在癌症中的过度表 达被认为在促进癌细胞存活和增殖中起到了作用，所以，对它们的抑制应该是治疗其过 度表达的癌症的有效途径。实际上，多个报道显示，用SiRNA击倒Pim的表达导致增殖 的抑制和细胞死亡(Dai JM等，“靶向丝氨酸/苏氨酸激酶pim-2的反义寡聚脱氧核苷酸 抑制 DU-145 细胞的增殖”(〃 Antisense oligodeoxynucleotides targeting theserine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cell， " )，Acta Pharmacol Sin 26(3)
7364-8(2005) ； Fujii等2005; Li等2006)。另外，多种已知癌基因在血液恶性疾病中的突 变激活被认为至少部分通过Pim而发挥其作用。例如，pim表达的靶向下调使得被Flt3和 BCR/ABL转化的造血细胞的存活受到损害(Adam等，2006)。因此，Piml、2和3的抑 制剂可以用于治疗这些恶性疾病。除了在癌症治疗和骨髓增生性疾病治疗中的可能作用 外，此类抑制剂还可能在其他病理情况(例如自身免疫性疾病、过敏性反应以及器官移 植排斥综合征)中用于控制免疫细胞的扩张。下列发现支持了这个观点IL-12和IFN-a 导致的Thl T-辅助细胞分化诱导了 Piml和2的表达(Aho T等，“促进1型T辅助细胞 而非2型T辅助细胞分化的细胞因子选择性上调人Pim家族基因的表达”("Expression of human Pimfamily genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helpertype 1， but not T helper type 2, cell differentiation, " ), Immunology 116 82-88(2005))。 另 外，通过免疫抑制TGF-β在两种细胞类型中能够抑制Pim的表达(Aho等，2005)。这 些结果显示，Pim激酶与T-辅助细胞的早期分化过程有关，所述T-辅助细胞能够在自身 免疫性疾病、过敏性反应以及组织移植排斥反应中协调免疫应答。对于能够抑制毛细血管增生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期阻滞和/ 或抑制分子(例如Piml、Pim2和Pim3)的化合物以及含有此类化合物的药物制剂以及药 物的需求一直存在。对于施用此类化合物、药物制剂和药物至有其需要的患者或个体的 方法的需求也存在。发明概述本发明提供式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
权利要求
1.式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
2.式II化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
3.权利要求2的化合物，其中R1选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的环 己基和取代的或未取代的哌啶基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自
5.权利要求4的化合物，其中R21和R22独立地选自H或F。
6.权利要求4的化合物，其中R23选自H、Cl、F、-OC2H5、-OCH3禾口-OCH(CH3) 2。
7.权利要求2的化合物，其中R2选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、三氟甲基、氨基甲基和羟基甲基。
8.权利要求2的化合物，其中R3选自H、-OH、甲基、甲氧基、F和Cl。
9.权利要求2的化合物，其中R4a选自-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、F和Cl。
10.权利要求2的化合物，其中R4b选自甲基和F。
11.权利要求1或权利要求2的化合物，其选自(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌 啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)_3_氨 基-5-甲基哌啶-1-基)卩比啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3R， 4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、5-氨基-N_(4-((1R，3S)-3-氨基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二 氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S， 5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)噻唑-4-甲 酰胺、5-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2， 6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N_(4-((1R，3S，5S)_3_氨基-5-甲基环己基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、5-氨基-2-(2，6-二氟 苯基)-N_(4-((lR，3S，5S)-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺、 N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(3-乙 氧基-2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接 受的盐。
12.权利要求1或2的化合物，其选自(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基) 吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)_3_氨基-5-甲 基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3R， 4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、5-氨基-N_(4-((1R，3S)-3-氨基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二 氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S， 5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)噻唑-4-甲 酰胺、5-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2， 6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N_(4-((1R，3S，5S)_3_氨基-5-甲基环己基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、5-氨基-2-(2，6-二氟 苯基)-N_(4-((lR，3S，5S)-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺、 N_(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)-吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
13.通过调节Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)活性治疗疾患的方法，该方法包括 将有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物施用至有此治疗需要的患者。
14.组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物或 者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
15.抑制细胞中PIM激酶活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求1至权 利要求12中任意一项的化合物接触。
16.通过调节Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)活性治疗疾患的方法，该方法包括 将有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物施用至有此治疗需要的患者。
17.抑制患者的PIM激酶活性的方法，该方法包括将包含药理学有效量的权利要求1 至权利要求12中任意一项的化合物的组合物施用至患者。
18.治疗患者的癌症的方法，该方法包括将包含有效抑制患者的PIM激酶活性的量的 权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物的组合物施用至患者。
19.权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物，其用作治疗剂。
20.权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)和(II)的新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、和其药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药，涉及所述新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新化合物-单独使用或与至少一种其它治疗剂联合使用-在抑制Pim激酶活性和/或预防或治疗癌症中的用途。
文档编号A61K31/4439GK102015701SQ200980115821
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者G·尼希古奇, M·伯格, M·林德瓦尔, M·泰特尔曼, 兰炯 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、其药学上可接 受的盐、酯、代谢物或前药，涉及新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新 化合物(单独使用或与至少一种其它治疗药物联合使用)在癌症预防或治疗中的用途。
背景技术：
宿主细胞基因组中Maloney逆转录病毒的感染和基因组整合导致小鼠淋巴瘤 的发展。Maloney 原病毒整合激酶(Proviras Integration of MaloneyKinase) (PIM-激 酶)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录病毒整合事件而被转录性激 活(CuypersHT等，“鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤生成在不同染色体域中的 原病毒整合” ("Murine leukemiaviras-induced T-cell lymphomagenesis integration of pro viruses in adistinct chromosomal region" ), Cell 37(1) 141-50 (1984) ； Selten G 等，
“在MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中公认致癌基因Pim-I的原病毒激活”(“Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV inducedT—cell lymphomas” ), EMBO J 4(7) : 1793-8(1985))，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的关联。序 列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Piml、2和3)，Piml最初是通过逆 转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Piml或Pim2的转基因鼠显示T-细 胞淋巴瘤的发生率有所增加(Breuer M等，“在pim-Ι转基因小鼠中通过化学致癌物 导发的高淋巴瘤发生率” ("Very high frequency of lymphoma induction by achemical carcinogen in pim-1 transgenic mice，，)，Nature 340 (6228) 61-3(1989))，而 c-myc 的 过度表达与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等，“携有Εμ _myc和Εμ -pim_l 转基因的小鼠形成了胎儿期前-B-细胞白血病”(“Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes developpre-B-cell leukemia prenatally” )，Mol Cell Biol 11(2) 1176-9(1991))。 因此，这些动物模型确立了血液恶性疾病(malignancies)中Pim过 度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种 其他人类恶性疾病中也已有报道。Piml、2和3过度表达常见于多种血液恶性疾病中 (Amson R等，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中表 达”(“The human protooncogene product p33pim isexpressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”)，PNASUSA 86 (22) 8857-61(1989) ； CohenAM 等，“hPim-2 基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”(“Increased expression of thehPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkinlymphoma")， Leuk Lymph 45 (5) 951-5(2004)，HuttmannA 等，“基因表达的特征在于由 ZAP-70 和 CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群”(“Gene expression signatures separate B-cell chroniclymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 andCD38 expression status” )，Leukemia 20 1774-1782 (2006))，也常见于前 列腺癌中(Dhanasekaran SM等，“前列腺癌中预后生物标记的描述”(“ Delineationof prognostic biomarkers in prostate cancer" ), Nature412 (6849) 822—6(2001) ； Cibull TL等，“前列腺癌发展过程中Pim-I的过度表达”(“Overexpression of Pim-I during progression of prostaticadenocarcinoma” )，J Clin Pathol 59 (3) 285-8 (2006)),而 Pim3 的过度表达常见于肝细胞癌中(Fujii C等，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3 的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”(“ Aberrant expressionof serine/ threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma developmentand its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”)，Int JCancer 114 209-218 (2005)),也常见于胰腺癌中 (LiYY等，“Pim-3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中异常 表达以及在人胰腺癌细胞系中磷酸化bad从而阻断bad-介导的细胞凋亡”(“Pim-3， aproto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantlyexpressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to blockbad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”)，CancerRes 66 (13) 6741-7(2006))。 Piml、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在对生长因子和细胞因子有响 应的血液细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Stat通路的细胞因子信号导 致Pim基因转录的激活和蛋白质的合成。对于激酶Pim活性而言，不需要其它翻译 后的修饰。因此，下游信号主要在转录/翻译水平和蛋白周转水平(protein turnover level)上进行控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡调节剂，例如Bcl_2家族成 员BAD(Ah0 T等，“Pim-Ι激酶通过在Serll2门控位点对其磷酸化而促进前细胞 凋亡 Bad 蛋白的失活” (“Pim-Ikinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein byphosphorylating it on the Serl 12 gatekeeper site, ” )，FEBS Letters 571 43-49(2004))；细胞周期调节剂，例如p21WFA1/OT1 (Wang Z等，“通过Pim-I激酶进行 的细胞周期抑制剂 p2lCipl/WAFl 的磷酸化”(〃 Phosphorylationofthecellcycleinhibitor p2ICipl/WAFl by Pim-I kinase, “ )，BiochimBiophys Acta 1593 45-55 (2002))； CDC25A(1999) ； OTAK(Bachmann M等，“致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-I磷酸 化并抑制Cdc25C_相关激酶I(C-TAKl)的活化，Pim-I在G2/M细胞周期限制点处 的新作用” (“TheOncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-I Phosphorylates and Inhibits theActivity of Cdc25C_associated Kinase 1 (C-TAKl) .A novel role for Pim-Iatthe G2/M cell cycle checkpoint, “ )，J Biol Chem 179 : 48319-48328 (2004)); NuMA (Bhattacharya N等，“Pim-1与有丝分裂所必需的蛋白复合物之间的联系”(〃 Pim-I associates with protein complexes necessary for mitosis, " )，Chromosoma 111 (2) 80-95 (2002))禾口蛋白 合成调节剂4EBP1 (HammermanPS等，“Pim和Akt癌基因是血液细胞生长和存活的独立 调节剂” ("Pim andAkt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growthand survival" )，Blood 105 (11) : 4477-83 (2005))。Pim在这些调节剂中的作用与避免细胞 凋亡的保护作用以及细胞增殖和生长的促进作用是一致的。因此，Pim在癌症中的过度表 达被认为在促进癌细胞存活和增殖中起到了作用，所以，对它们的抑制应该是治疗其过 度表达的癌症的有效途径。实际上，多个报道显示，用SiRNA击倒Pim的表达导致增殖 的抑制和细胞死亡(Dai JM等，“靶向丝氨酸/苏氨酸激酶pim-2的反义寡聚脱氧核苷酸 抑制 DU-145 细胞的增殖”(〃 Antisense oligodeoxynucleotides targeting theserine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cell， " )，Acta Pharmacol Sin 26(3)
7364-8(2005) ； Fujii等2005; Li等2006)。另外，多种已知癌基因在血液恶性疾病中的突 变激活被认为至少部分通过Pim而发挥其作用。例如，pim表达的靶向下调使得被Flt3和 BCR/ABL转化的造血细胞的存活受到损害(Adam等，2006)。因此，Piml、2和3的抑 制剂可以用于治疗这些恶性疾病。除了在癌症治疗和骨髓增生性疾病治疗中的可能作用 外，此类抑制剂还可能在其他病理情况(例如自身免疫性疾病、过敏性反应以及器官移 植排斥综合征)中用于控制免疫细胞的扩张。下列发现支持了这个观点IL-12和IFN-a 导致的Thl T-辅助细胞分化诱导了 Piml和2的表达(Aho T等，“促进1型T辅助细胞 而非2型T辅助细胞分化的细胞因子选择性上调人Pim家族基因的表达”("Expression of human Pimfamily genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helpertype 1， but not T helper type 2, cell differentiation, " ), Immunology 116 82-88(2005))。 另 外，通过免疫抑制TGF-β在两种细胞类型中能够抑制Pim的表达(Aho等，2005)。这 些结果显示，Pim激酶与T-辅助细胞的早期分化过程有关，所述T-辅助细胞能够在自身 免疫性疾病、过敏性反应以及组织移植排斥反应中协调免疫应答。对于能够抑制毛细血管增生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期阻滞和/ 或抑制分子(例如Piml、Pim2和Pim3)的化合物以及含有此类化合物的药物制剂以及药 物的需求一直存在。对于施用此类化合物、药物制剂和药物至有其需要的患者或个体的 方法的需求也存在。发明概述本发明提供式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
权利要求
1.式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
2.式II化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
3.权利要求2的化合物，其中R1选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的环 己基和取代的或未取代的哌啶基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自
5.权利要求4的化合物，其中R21和R22独立地选自H或F。
6.权利要求4的化合物，其中R23选自H、Cl、F、-OC2H5、-OCH3禾口-OCH(CH3) 2。
7.权利要求2的化合物，其中R2选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、三氟甲基、氨基甲基和羟基甲基。
8.权利要求2的化合物，其中R3选自H、-OH、甲基、甲氧基、F和Cl。
9.权利要求2的化合物，其中R4a选自-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、F和Cl。
10.权利要求2的化合物，其中R4b选自甲基和F。
11.权利要求1或权利要求2的化合物，其选自(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌 啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)_3_氨 基-5-甲基哌啶-1-基)卩比啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3R， 4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、5-氨基-N_(4-((1R，3S)-3-氨基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二 氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S， 5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)噻唑-4-甲 酰胺、5-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2， 6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N_(4-((1R，3S，5S)_3_氨基-5-甲基环己基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、5-氨基-2-(2，6-二氟 苯基)-N_(4-((lR，3S，5S)-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺、 N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(3-乙 氧基-2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接 受的盐。
12.权利要求1或2的化合物，其选自(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基) 吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)_3_氨基-5-甲 基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3R， 4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、5-氨基-N_(4-((1R，3S)-3-氨基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二 氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S， 5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)噻唑-4-甲 酰胺、5-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2， 6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N_(4-((1R，3S，5S)_3_氨基-5-甲基环己基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、5-氨基-2-(2，6-二氟 苯基)-N_(4-((lR，3S，5S)-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺、 N_(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)-吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
13.通过调节Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)活性治疗疾患的方法，该方法包括 将有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物施用至有此治疗需要的患者。
14.组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物或 者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
15.抑制细胞中PIM激酶活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求1至权 利要求12中任意一项的化合物接触。
16.通过调节Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)活性治疗疾患的方法，该方法包括 将有效量的权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物施用至有此治疗需要的患者。
17.抑制患者的PIM激酶活性的方法，该方法包括将包含药理学有效量的权利要求1 至权利要求12中任意一项的化合物的组合物施用至患者。
18.治疗患者的癌症的方法，该方法包括将包含有效抑制患者的PIM激酶活性的量的 权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物的组合物施用至患者。
19.权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物，其用作治疗剂。
20.权利要求1至权利要求12中任意一项的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)和(II)的新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、和其药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药，涉及所述新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新化合物-单独使用或与至少一种其它治疗剂联合使用-在抑制Pim激酶活性和/或预防或治疗癌症中的用途。
文档编号A61K31/4439GK102015701SQ200980115821
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者G·尼希古奇, M·伯格, M·林德瓦尔, M·泰特尔曼, 兰炯 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)