固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用的制作方法
专利名称：固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用的制作方法
固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用本发明的优先权本申请要求2008年5月2日提交的美国临时专利申请号US61/049，935、2009年 2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150，655和2009年2月6日提交的美国临时专 利申请号US61/150，652的优先权。通过引用将这些申请各自的全部内容引入本文。
背景技术：
国际专利申请公开号WO 03/037379讨论了基于高热产生的二氧化硅的颗粒物质 在一些具体药物组合物中的应用。还讨论了由颗粒物质和其他物质(例如药物活性成分) 组成的被吸附物质。国际专利申请公开号WO 2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改 善共同给予药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(I)的化合 物。
权利要求
1.组合物，其包含各自具有表面和/或孔的多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗 粒孔中或其表面上的式(I)的化合物
2.权利要求1的组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁，氧化镁或滑石粉。
3.权利要求1的组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
4.权利要求3的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
5.权利要求3-4任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
6.权利要求3-5任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表 面积。
7.权利要求3-6任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在二氧化硅颗粒的 孔中和表面上。
8.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物与固体载体颗粒的重量百 分比是50% 士 10%。
9.权利要求1-8任一项的组合物，为药物组合物，其还包含一种或多种药学可接受的 赋形剂。
10.权利要求9的组合物，将其配制成用于口服给药。
11.权利要求10的组合物，其是片剂。
12.权利要求1-11任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物具有99士富集浓度 的式(Ia)的立体异构体
13.方法，其包括合并式(I)的化合物
14.权利要求13的方法，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
15.权利要求13的方法，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
16.权利要求15的方法，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
17.权利要求15或16的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
18.权利要求15-17任一项的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表 面积。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量之 比是 1. 0 士0. 5。
20.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂是(C1-C6)醇。
21.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
22.通过权利要求13-21任一项所述方法制备的产品。
23.片剂，其包含1)式⑴的化合物
24.权利要求23的片剂，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
25.权利要求23的片剂，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
26.权利要求23-25任一项的片剂，其还包含另一种治疗剂。
27.权利要求23的片剂，其还包含幻微晶纤维素；4)羟丙基纤维素力)交联羧甲基纤 维素钠；和6)硬脂酸镁。
28.权利要求23-27任一项的片剂，其中所述式(I)的化合物具有99士富集浓度的 式(Ia)的立体异构体
29.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约IOmg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约151mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
30.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约25mg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约136mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
31.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约IOOmg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约61mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
32.药物组合物，其包含多个固体载体颗粒；式(Ia)的化合物；富马酸替诺福韦酯；恩 曲他滨；和埃替拉韦。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙 脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒， 其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表 面积。
35.权利要求34的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
36.权利要求34-35任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
37.权利要求34-36任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET 表面积。
38.权利要求34-37任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在所述二氧化硅 颗粒的孔中和表面上。
39.权利要求34-38任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物的重量与所述二氧化硅 颗粒的重量之比是1 士 0.05%。
40.权利要求34的组合物，将其配制成用于口服给药。
41.权利要求40的组合物，将其配制成片剂。
42.如本文所述的组合物或方法。
全文摘要
本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和多个固体载体颗粒的组合物，以及使用该组合物抑制细胞色素P-450活性的方法。
文档编号A61K9/20GK102123700SQ200980115840
公开日2011年7月13日 申请日期2009年5月1日 优先权日2008年5月2日
发明者A·A·玛萨斯, B·P·科尔内, J·M·科兹拉, M·M·曼宁, R·G·斯特里克雷, R·于, R·欧利雅 申请人:吉里德科学公司
固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用本发明的优先权本申请要求2008年5月2日提交的美国临时专利申请号US61/049，935、2009年 2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150，655和2009年2月6日提交的美国临时专 利申请号US61/150，652的优先权。通过引用将这些申请各自的全部内容引入本文。
背景技术：
国际专利申请公开号WO 03/037379讨论了基于高热产生的二氧化硅的颗粒物质 在一些具体药物组合物中的应用。还讨论了由颗粒物质和其他物质(例如药物活性成分) 组成的被吸附物质。国际专利申请公开号WO 2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改 善共同给予药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(I)的化合 物。
权利要求
1.组合物，其包含各自具有表面和/或孔的多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗 粒孔中或其表面上的式(I)的化合物
2.权利要求1的组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁，氧化镁或滑石粉。
3.权利要求1的组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
4.权利要求3的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
5.权利要求3-4任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
6.权利要求3-5任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表 面积。
7.权利要求3-6任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在二氧化硅颗粒的 孔中和表面上。
8.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物与固体载体颗粒的重量百 分比是50% 士 10%。
9.权利要求1-8任一项的组合物，为药物组合物，其还包含一种或多种药学可接受的 赋形剂。
10.权利要求9的组合物，将其配制成用于口服给药。
11.权利要求10的组合物，其是片剂。
12.权利要求1-11任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物具有99士富集浓度 的式(Ia)的立体异构体
13.方法，其包括合并式(I)的化合物
14.权利要求13的方法，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
15.权利要求13的方法，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
16.权利要求15的方法，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
17.权利要求15或16的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
18.权利要求15-17任一项的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表 面积。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量之 比是 1. 0 士0. 5。
20.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂是(C1-C6)醇。
21.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
22.通过权利要求13-21任一项所述方法制备的产品。
23.片剂，其包含1)式⑴的化合物
24.权利要求23的片剂，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、 胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
25.权利要求23的片剂，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自 具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
26.权利要求23-25任一项的片剂，其还包含另一种治疗剂。
27.权利要求23的片剂，其还包含幻微晶纤维素；4)羟丙基纤维素力)交联羧甲基纤 维素钠；和6)硬脂酸镁。
28.权利要求23-27任一项的片剂，其中所述式(I)的化合物具有99士富集浓度的 式(Ia)的立体异构体
29.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约IOmg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约151mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
30.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约25mg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约136mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
31.权利要求25- 任一项的片剂，其包含约IOOmg的式(I)的化合物；约115mg二氧 化硅颗粒；约61mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约 3mg硬脂酸镁。
32.药物组合物，其包含多个固体载体颗粒；式(Ia)的化合物；富马酸替诺福韦酯；恩 曲他滨；和埃替拉韦。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙 脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒， 其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表 面积。
35.权利要求34的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
36.权利要求34-35任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
37.权利要求34-36任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET 表面积。
38.权利要求34-37任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在所述二氧化硅 颗粒的孔中和表面上。
39.权利要求34-38任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物的重量与所述二氧化硅 颗粒的重量之比是1 士 0.05%。
40.权利要求34的组合物，将其配制成用于口服给药。
41.权利要求40的组合物，将其配制成片剂。
42.如本文所述的组合物或方法。
全文摘要
本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和多个固体载体颗粒的组合物，以及使用该组合物抑制细胞色素P-450活性的方法。
文档编号A61K9/20GK102123700SQ200980115840
公开日2011年7月13日 申请日期2009年5月1日 优先权日2008年5月2日
发明者A·A·玛萨斯, B·P·科尔内, J·M·科兹拉, M·M·曼宁, R·G·斯特里克雷, R·于, R·欧利雅 申请人:吉里德科学公司
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