毒蕈碱性受体激动剂、组合物、治疗方法及其制备方法
专利名称：毒蕈碱性受体激动剂、组合物、治疗方法及其制备方法
技术领域：
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供包含 该激动剂的组合物及其用于治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地，本发明涉及 有效治疗疼痛(pain)、阿尔茨海默病(Alzheimer，sdiscase)、青光眼(glaucoma)和/或 精神分裂症(schizophrenia)的化合物。
背景技术：
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合烟碱性受体的离子型家族 (ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受 体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚 型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统 中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参 与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运 动控制。已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂 例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由 此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，‘‘Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System, " J.Med.Chem., 43(23)，第 4333-4353 页(2000) ； Hulme, E.C.等人， “MuscarinicReceptors Subtypes, “ Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 30，第 633-673 页(1990) ； Caulfield, M.P.等人， “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function ", Pharmacol.Ther., 58,第 319-379 页(1993) ; Caulfield，M.P.等人，InternationalUnion of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors, " Pharmacol. Rev., 50，第 279-290 页(1998)。毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试 剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂) 和疼痛的前导药物(leading drag)。例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中 显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive) (Bartolini Α., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A.Role of Muscarinic Receptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105 77-82, 1992. ； Capone F., Aloisi A.M., Carli G， Sacerdote P., Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats.Brain Res.830 292-300, 1999.)。几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的 作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张 性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K.-S.，Leem J-K., Park R_H.，Han S.-M., Lee D.-M.The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90 492-494，1999 ； Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.， Hwang J.H.， Park P.H.， Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49 178—84，2002.)。因 此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善 神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事 件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎 症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与 毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它 们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。因此，需要提供可以选择 性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的 毒蕈碱性受体的分子。也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
发明内容
在本说明书中的不同位置，本发明化合物的取代基在组中或在范围中披 露。特别的目的是本发明包括所述组和范围的每个成员和成员的每个个体的亚组合 (subcombination)。例如，术语"CV6烷基”特别用于单独披露甲基、乙基、C3烷基、
C4焼基、C5焼基禾口 C6焼基。此外还认识到为了明晰，在分开的实施方案的上下文中所述本发明的某些特征 也可在单一的实施方案中以组合形式提供。相反地，为了明晰，在单一的实施方案的上 下文中所述本发明的不同特征也可分开提供或在任意适当的亚组合中提供。术语“η-元”其中η为整数，其典型地描述了在成环原子数为η的部分中的成 环原子数。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例且1，2，3，4-四氢-萘为10-元环 烷基的实例。对于变量出现不止一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立选自定义变量 的基团的不同部分。例如，在描述为具有两个同时出现在相同化合物的R基团的结构 中，两个R基团可表示独立选自对于R定义的基团的不同部分。在另一实例中，当任
选多个取代基指定为下述形式
权利要求
1.式I化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-CR6R7-或-NR8。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NR8-。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NH。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为 氢、CV6烷基或CV6卤代烷基。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为氢或CV6烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为-C(= O) OCH3、-C ( = O) OCH2CH3、-C ( = O) OCH (CH3) 2、—C ( = O) OCH2CH2F、-C ( = O) OCH2-C = CH> -C ( = O) OCH2-C = OCH3 或—C ( = O) NHCH2CH3。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、CV7焼基、C2-Q 烯基、c2_6炔基、CV7卤代烷基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂 环烷基、c3_7杂环烷基-CV3烷基、c6_1(l芳基、 C6-IO 方基-C1-3 焼基、C3-9 杂芳基或C3-9杂 芳基-C^3焼基；禾口Ra选自CV7焼基、C2-Q 烯基、c2_6炔基、CV7卤代烷基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3 焼基、C3-7杂环焼基、C3-7杂环焼基"C^3焼基、C6_10方基、C6-10方基"C^3焼基、C3-9杂 芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、CV7 烷基、C2_6炔基或CV7卤代烷基；以及Ra选自CV7烷基、C2_6炔基或CV7卤代烷基。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、 甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基；以及Ra选自甲基、乙基、异丙基、 丙-2-炔基或2-氟乙基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、硝基、CV6烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、-ORf、-c( = 0)01^或-((=O) NRgRh。
12.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、CV6烷基、C2_6烯基、-C( = 0)0Rf、-C( = 0)NR8R\羟基或CV6烷氧基。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、CV6烷基、CV6卤代烷基、羟基或CV6烷氧基。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素 或CV6烷基。
15.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、氟或甲基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为CV6烷基。
17.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤 素、CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、羟基-CV6烷基_、-CH2-OR或-C ( = O) NR2。
19.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤 素、CV6烷基或CV6卤代烷基。
20.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为CV6烷基。
21.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为CV3烷基。
22.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为甲基。
23.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、_SRW、-ORx、-O(CH2)-OR\ R\ -C( = 0)_Rw、-C ( = O) OR\ -C( = O) NRyRz > -SO2Rw > -SO2NRyRz > -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz。
24.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw> -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz。
25.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx或_NRyRz。
26.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中 每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、-ORx或Rx。
27.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和ρ各自独立地为O、1 或2。
28.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和ρ各自为O。
29.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中η为1或2。
30.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中η为1。
31.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式II化合物或 其药用盐
32.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式III化合物 或其药用盐
33.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式IV化合物 或式V化合物或其药用盐
34.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VI化合物 或式VII化合物或其药用盐
35.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VIII化合物 或式IX化合物或其药用盐、
36.权利要求1的化合物或其药用盐，其中 X 为-CR6R7-、-NR8-> -O-或-S-;每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CV6烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、CV7杂环烷基、c3_7杂环烷基-CV3烷基、C6-K1 芳基、c6_1Q芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基、c3_9杂芳基-CV3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2) r-ORf> -C( = 0)-Re、-c ( = O) ORf> -c( = 0)NR8R\ -SO2Re、-SO2NRgRh、-NR8Rh 或-(CH2)rNRgRh ；R2 为-C ( = O) ORa 或-C ( = O) NRcRd ； R3为CV6烷基或C^6卤代烷基； 每个R4独立地为CV6烷基； 每个R5独立地为CV6烷基； R6> R7和R8各自独立地为氢；每个R9、Rltl和R11独立地为苯基、C3_6环烷基、C2_5杂环烷基、C3_5杂芳基、卤素、 氰基、硝基、_SRW、-0RX、-0(CH2)r-0R\ R\ -C ( = O)-Rw-C ( = O) 0RX、_C( = O) NRyRz> -SO2Rw> -SO2NRyRz> -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz ;R 为 C1-J 烧基、C1-J 卤代 烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3 焼基、C3-7杂环焼基、C3-7杂环焼基"C^3焼基、C6_10方基、C6-10方基"C^3焼基、C3-9杂 芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述CV7烷基、c2_6烯基、c2_6炔基和CV7卤代烷基 各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3_7环烷基、C3_7环烷 基-CV3烷基、C3_7杂环烷基和C3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4 个独立选择的Rltl基团取代；以及其中所述C6,芳基、C6,芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基 和C3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；R。和Rd各自独立地为氢、CV7烷基、CV7卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环 烧基、C3-7环烧基-C1-I3烧基、C3-Y杂环烧基、C3-7杂环烧基-C1-I3烧基、C6-J0 芳基、C6 -10 芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述CV7烷基、c2_6烯基、 C2_6炔基和CV7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述 c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被ι 个、2个、3个或4个独立选择的Rltl基团取代；以及其中所述C6,芳基、C6_1(l芳基-CV3 烷基、C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的 R11基团取代；Re、Rf、Rg、Rh、Rw、R\ Ry、Rz和R各自独立地为氢、CV6烷基、C2_6烯基或CV6 卤代烷基；r 为 1、2、3 或4 ； η 为 1、2、3 或4 ；m 为 O、1、2、3、4、5、6、7 或 8;以及ρ为O至6的整数。
37.选自以下的化合物3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯烷羧酸 甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸2-氟乙基酯；N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-ι-甲酰胺；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡 咯 烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3- (4- (5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基)-3-甲基 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌 啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-ι-羧酸异丙酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧 代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3_ (4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3- (4- (5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3- (4- (5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧 酸乙酯；3- (4- (5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧 酸甲酯；3- (4- (4-叔丁基-6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷羧 酸乙酯；3-(4-(4-叔丁基-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯 烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(6 ‘-氟-2' _氧代螺[环丙烷-1，3 ‘ -二氢吲哚]-1'-基)哌 啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯； 其分离的对映异构体和其药用盐。
38.选自以下的化合物3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌 啶-ι-基)吡咯烷-ι-羧酸甲酯、其分离的对映异构体和其药用盐。
39.在实施例68中指定的3-甲基-3-(4- (6-甲基_2_氧代二氢吲哚-1-基)哌 啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的异构体2或其药用盐。
40.(+) 3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶基)吡咯烷羧 酸甲酯或其药用盐。
41.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐，所述化合物或其药用盐用作药物。
42.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
43.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药 物中的用途。
44.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物 中的用途。
45.一种药物组合物，其包含权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。
46.用于温血动物中的疼痛治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗的 所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
47.用于温血动物中的阿尔茨海默病治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要 该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
48.用于温血动物中的精神分裂症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该 治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
49.用于温血动物中的焦虑症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗 的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
50.用于温血动物中的抑郁症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
51.制备式I化合物或其药用盐的方法
52.式X化合物或其药用盐
53.用于治疗高眼压症或青光眼的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者治疗 有效量的权利要求1-40中任一项的化合物。
全文摘要
本发明制备了式I化合物或其药用盐其中X、R1、R2、R3、R4、R5n、m和p如说明书中所定义，以及盐和包含所述化合物的药物组合物。它们可用于治疗，具体地，可用于治疗疼痛。
文档编号A61P25/18GK102015688SQ200980116040
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月2日 优先权日2008年3月3日
发明者米罗斯劳·J·托马斯泽夫斯基, 维贾亚拉特南·桑萨库玛, 金淑娟 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供包含 该激动剂的组合物及其用于治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地，本发明涉及 有效治疗疼痛(pain)、阿尔茨海默病(Alzheimer，sdiscase)、青光眼(glaucoma)和/或 精神分裂症(schizophrenia)的化合物。
背景技术：
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合烟碱性受体的离子型家族 (ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受 体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚 型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统 中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参 与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运 动控制。已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂 例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由 此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，‘‘Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System, " J.Med.Chem., 43(23)，第 4333-4353 页(2000) ； Hulme, E.C.等人， “MuscarinicReceptors Subtypes, “ Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 30，第 633-673 页(1990) ； Caulfield, M.P.等人， “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function ", Pharmacol.Ther., 58,第 319-379 页(1993) ; Caulfield，M.P.等人，InternationalUnion of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors, " Pharmacol. Rev., 50，第 279-290 页(1998)。毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试 剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂) 和疼痛的前导药物(leading drag)。例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中 显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive) (Bartolini Α., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A.Role of Muscarinic Receptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105 77-82, 1992. ； Capone F., Aloisi A.M., Carli G， Sacerdote P., Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats.Brain Res.830 292-300, 1999.)。几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的 作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张 性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K.-S.，Leem J-K., Park R_H.，Han S.-M., Lee D.-M.The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90 492-494，1999 ； Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.， Hwang J.H.， Park P.H.， Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49 178—84，2002.)。因 此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善 神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事 件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎 症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与 毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它 们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。因此，需要提供可以选择 性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的 毒蕈碱性受体的分子。也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
发明内容
在本说明书中的不同位置，本发明化合物的取代基在组中或在范围中披 露。特别的目的是本发明包括所述组和范围的每个成员和成员的每个个体的亚组合 (subcombination)。例如，术语"CV6烷基”特别用于单独披露甲基、乙基、C3烷基、
C4焼基、C5焼基禾口 C6焼基。此外还认识到为了明晰，在分开的实施方案的上下文中所述本发明的某些特征 也可在单一的实施方案中以组合形式提供。相反地，为了明晰，在单一的实施方案的上 下文中所述本发明的不同特征也可分开提供或在任意适当的亚组合中提供。术语“η-元”其中η为整数，其典型地描述了在成环原子数为η的部分中的成 环原子数。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例且1，2，3，4-四氢-萘为10-元环 烷基的实例。对于变量出现不止一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立选自定义变量 的基团的不同部分。例如，在描述为具有两个同时出现在相同化合物的R基团的结构 中，两个R基团可表示独立选自对于R定义的基团的不同部分。在另一实例中，当任
选多个取代基指定为下述形式
权利要求
1.式I化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-CR6R7-或-NR8。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NR8-。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NH。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为 氢、CV6烷基或CV6卤代烷基。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为氢或CV6烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为-C(= O) OCH3、-C ( = O) OCH2CH3、-C ( = O) OCH (CH3) 2、—C ( = O) OCH2CH2F、-C ( = O) OCH2-C = CH> -C ( = O) OCH2-C = OCH3 或—C ( = O) NHCH2CH3。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、CV7焼基、C2-Q 烯基、c2_6炔基、CV7卤代烷基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂 环烷基、c3_7杂环烷基-CV3烷基、c6_1(l芳基、 C6-IO 方基-C1-3 焼基、C3-9 杂芳基或C3-9杂 芳基-C^3焼基；禾口Ra选自CV7焼基、C2-Q 烯基、c2_6炔基、CV7卤代烷基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3 焼基、C3-7杂环焼基、C3-7杂环焼基"C^3焼基、C6_10方基、C6-10方基"C^3焼基、C3-9杂 芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、CV7 烷基、C2_6炔基或CV7卤代烷基；以及Ra选自CV7烷基、C2_6炔基或CV7卤代烷基。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Re和Rd各自独立地为氢、 甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基；以及Ra选自甲基、乙基、异丙基、 丙-2-炔基或2-氟乙基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、硝基、CV6烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、-ORf、-c( = 0)01^或-((=O) NRgRh。
12.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、CV6烷基、C2_6烯基、-C( = 0)0Rf、-C( = 0)NR8R\羟基或CV6烷氧基。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、 氰基、CV6烷基、CV6卤代烷基、羟基或CV6烷氧基。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素 或CV6烷基。
15.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、氟或甲基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为CV6烷基。
17.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤 素、CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、羟基-CV6烷基_、-CH2-OR或-C ( = O) NR2。
19.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤 素、CV6烷基或CV6卤代烷基。
20.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为CV6烷基。
21.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为CV3烷基。
22.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为甲基。
23.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、_SRW、-ORx、-O(CH2)-OR\ R\ -C( = 0)_Rw、-C ( = O) OR\ -C( = O) NRyRz > -SO2Rw > -SO2NRyRz > -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz。
24.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw> -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz。
25.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx或_NRyRz。
26.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中 每个R9、Rltl和R11独立地为卤素、-ORx或Rx。
27.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和ρ各自独立地为O、1 或2。
28.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和ρ各自为O。
29.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中η为1或2。
30.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中η为1。
31.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式II化合物或 其药用盐
32.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式III化合物 或其药用盐
33.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式IV化合物 或式V化合物或其药用盐
34.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VI化合物 或式VII化合物或其药用盐
35.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VIII化合物 或式IX化合物或其药用盐、
36.权利要求1的化合物或其药用盐，其中 X 为-CR6R7-、-NR8-> -O-或-S-;每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CV6烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、CV7杂环烷基、c3_7杂环烷基-CV3烷基、C6-K1 芳基、c6_1Q芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基、c3_9杂芳基-CV3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2) r-ORf> -C( = 0)-Re、-c ( = O) ORf> -c( = 0)NR8R\ -SO2Re、-SO2NRgRh、-NR8Rh 或-(CH2)rNRgRh ；R2 为-C ( = O) ORa 或-C ( = O) NRcRd ； R3为CV6烷基或C^6卤代烷基； 每个R4独立地为CV6烷基； 每个R5独立地为CV6烷基； R6> R7和R8各自独立地为氢；每个R9、Rltl和R11独立地为苯基、C3_6环烷基、C2_5杂环烷基、C3_5杂芳基、卤素、 氰基、硝基、_SRW、-0RX、-0(CH2)r-0R\ R\ -C ( = O)-Rw-C ( = O) 0RX、_C( = O) NRyRz> -SO2Rw> -SO2NRyRz> -NRyRz 或-(CH2) rNRyRz ;R 为 C1-J 烧基、C1-J 卤代 烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3 焼基、C3-7杂环焼基、C3-7杂环焼基"C^3焼基、C6_10方基、C6-10方基"C^3焼基、C3-9杂 芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述CV7烷基、c2_6烯基、c2_6炔基和CV7卤代烷基 各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3_7环烷基、C3_7环烷 基-CV3烷基、C3_7杂环烷基和C3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4 个独立选择的Rltl基团取代；以及其中所述C6,芳基、C6,芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基 和C3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；R。和Rd各自独立地为氢、CV7烷基、CV7卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环 烧基、C3-7环烧基-C1-I3烧基、C3-Y杂环烧基、C3-7杂环烧基-C1-I3烧基、C6-J0 芳基、C6 -10 芳基-CV3烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述CV7烷基、c2_6烯基、 C2_6炔基和CV7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述 c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被ι 个、2个、3个或4个独立选择的Rltl基团取代；以及其中所述C6,芳基、C6_1(l芳基-CV3 烷基、C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的 R11基团取代；Re、Rf、Rg、Rh、Rw、R\ Ry、Rz和R各自独立地为氢、CV6烷基、C2_6烯基或CV6 卤代烷基；r 为 1、2、3 或4 ； η 为 1、2、3 或4 ；m 为 O、1、2、3、4、5、6、7 或 8;以及ρ为O至6的整数。
37.选自以下的化合物3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯烷羧酸 甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸2-氟乙基酯；N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-ι-甲酰胺；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡咯 烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)吡 咯 烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3- (4- (5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基)-3-甲基 吡咯烷-1-羧酸丁 -2-炔基酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸异丙酯；3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；3-甲基-3- (4- (5-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基) 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸甲酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑基)哌 啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(5, 6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3_甲 基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-1-羧酸丙酯；3_ (4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶基)_3_甲基 吡咯烷-ι-羧酸异丙酯；3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；3-甲基-3-(4-(2-氧 代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3_ (4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯； 3- (4- (5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯； 3- (4- (5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧 酸乙酯；3- (4- (5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧 酸甲酯；3- (4- (4-叔丁基-6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷羧 酸乙酯；3-(4-(4-叔丁基-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3_甲基吡咯 烷-1-羧酸甲酯；3-(4-(6 ‘-氟-2' _氧代螺[环丙烷-1，3 ‘ -二氢吲哚]-1'-基)哌 啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯； 其分离的对映异构体和其药用盐。
38.选自以下的化合物3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌 啶-ι-基)吡咯烷-ι-羧酸甲酯、其分离的对映异构体和其药用盐。
39.在实施例68中指定的3-甲基-3-(4- (6-甲基_2_氧代二氢吲哚-1-基)哌 啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的异构体2或其药用盐。
40.(+) 3-甲基-3- (4- (6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶基)吡咯烷羧 酸甲酯或其药用盐。
41.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐，所述化合物或其药用盐用作药物。
42.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
43.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药 物中的用途。
44.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物 中的用途。
45.一种药物组合物，其包含权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。
46.用于温血动物中的疼痛治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗的 所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
47.用于温血动物中的阿尔茨海默病治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要 该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
48.用于温血动物中的精神分裂症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该 治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
49.用于温血动物中的焦虑症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗 的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
50.用于温血动物中的抑郁症治疗的方法，所述方法包括以下步骤给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
51.制备式I化合物或其药用盐的方法
52.式X化合物或其药用盐
53.用于治疗高眼压症或青光眼的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者治疗 有效量的权利要求1-40中任一项的化合物。
全文摘要
本发明制备了式I化合物或其药用盐其中X、R1、R2、R3、R4、R5n、m和p如说明书中所定义，以及盐和包含所述化合物的药物组合物。它们可用于治疗，具体地，可用于治疗疼痛。
文档编号A61P25/18GK102015688SQ200980116040
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月2日 优先权日2008年3月3日
发明者米罗斯劳·J·托马斯泽夫斯基, 维贾亚拉特南·桑萨库玛, 金淑娟 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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