疱疹病毒相关疾病的治疗的制作方法
专利名称：疱疹病毒相关疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦 (ganciclovir)的某些衍生物和其它抗疱疹化合物用以预防患有疱疹病毒感染、特别是 HSV-II的人类个体中前驱症状和水疱爆发的用途。此用途也预防病毒脱落。本发明另 外涉及所述衍生物用以治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病、特别是表现为与自体 免疫疾病有关的病状的疾病的用途。代表性的化合物是阿昔洛韦的1-氨基环丙烷甲酸 酯；另一代表性的化合物是喷昔洛韦的相应酯。所述衍生物可单独投与，或与例如丙磺舒 (probenecid)等降低衍生物的肾排泄率的化合物组合投与。
背景技术：
先前文献中已知，某些化合物适用于治疗例如单纯疱疹病毒II型(“HSV-II”) 和带状疱疹病毒(“HZV”)等单纯疱疹家族的病毒。这些化合物包括阿昔洛韦(2-氨 基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮)；伐昔洛韦(valacyclovir) (L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)；泛昔 洛韦(famciclovir) Q-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]_1，3-丙二醇二乙酸酯)；喷 昔洛韦(9-[4-羟基-3-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤)；更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)；更昔洛韦的L-缬氨酸酯等。参见1980年4月22日颁与 希菲尔(Schaeffer)的美国专利4，199，574 ；1982年10月19日颁与沃海丹(Verheyden) 和马丁 (Martin)的美国专利4，355，032 ；1990年9月18日颁与比彻姆(Beauchamp, L.) 的美国专利4，957，924 ；1991年10月22日颁与克任尼特斯奇(Krenitsky)等人的美国专 利5，059，604 ； 1993年9月21日颁与哈恩登(Harnden)等人的美国专利5，246，937 ；1993 年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5，250，688 ；和1991年12月M日颁与贾瓦斯特 (Jarvest)等人的美国专利5，075，445。美国食品和药物管理局(The Food and Drug Administration, FDA)目前批准阿 昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘 (varicella/chickenpox)的水疱爆发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的前药)经FDA批准用于治 疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的水疱爆发期。所述治疗需要阿昔洛韦的血液水平在 0. 5微克/毫升(μ g/mL)与1. 0 μ g/mL之间，且喷昔洛韦的水平相似。如下是历经足够时 间量(视所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)达到此血液水平以实现适当治疗 作用所需的目前公认的口服剂量1. FAMVIR品牌的泛昔洛韦经批准用于针对带状疱疹，其口服剂量为100kg的人每天3次多达500mg或为约1. 5g ；且经批准用于针对HSV-II，剂量为每天3次125mg至每天 3次多达250mg，以抑制复发性生殖器疱疹。此剂量范围内的吸收呈线性。2. ZOVIRAX品牌的阿昔洛韦经批准针对疱疹病毒的一些不同呈现形式具有一些不 同用途，其口服剂量在每IOOkg每天3次200mg与每天5次SOOmg之间的范围内。此等于 IOOkg个体每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内是非线性的，所以制造 商葛兰素史克(GlaxoSmithKline)阻止使用更高剂量，这是因为其相信在剂量高于每天5 次SOOmg的最大剂量(其在大部分患者中产生约1. 61 μ g/mL的血液水平)下，吸收并无差 别。3. DENAVIR品牌的喷昔洛韦乳膏经批准用于治疗唇疱疹(感冒疮或HSV-I)。4. VALTREX品牌的伐昔洛韦经批准用于治疗某些病状中的带状疱疹、生殖器疱疹 和唇疱疹。5. CYT0VENE品牌的更昔洛韦经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及 预防患有HIV感染的患者和某些器官移植接受者中的CMV疾病。6. VALCYTE品牌的缬更昔洛韦(valganciclovir)经批准用于治疗细胞巨化病毒 (CMV)视网膜炎以及预防心脏、肾和肾-胰移植中的CMV疾病。美国专利5，559，114(“‘114 专利”)和国际申请案第 PCT/US95/16207 号("16207 申请案”)教示，向患有自体免疫疾病的患者投与高剂量(约8倍于所建议的剂量)的以上 所提及的抗病毒药物会使患者的病状好转。国际公开案WO 2006/127217A2描述阿昔洛韦的环丙烷甲酸酯的合成及其作为具 有抗病毒活性的药剂的效用。揭示优选的氨基环丙烷甲酸酯，其展示在酸性与中性PH值下 对水解条件的稳定性相较于伐昔洛韦增强。
发明内容
本发明的一个方面为一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统(“SNS”)功能 异常所引起的疾病或病状的方法。此治疗方法包含每天向有需要的个体投与治疗有效量的 由下式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病 有关的体征或症状的时间，其中化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约 150mg泛昔洛韦相当。此方法特别适用于感染例如HSV-II等疱疹病毒的个体，其中泛昔洛 韦为所述化合物。本发明的另一方面为一种治疗显示疱疹病毒疾病的体征或症状的个体的方法，这 些体征或症状包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经系统的肌 肉失去控制或感觉。此方法包含选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其 针对引起此病毒疾病的疱疹病毒的活性与每天每公斤个体体重至少150mg泛昔洛韦相当； 计算化合物有效治疗个体所需要的量；以所计算的量投与化合物，持续足以减轻个体的体 征或症状的时间；和继续向个体投与所计算量的化合物。任选且优选地，首先测试个体是否 存在例如HSV-II等疱疹病毒，且如果呈阳性，那么进行其它步骤。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体的系统，此系统包含(a)容器，其容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或 (II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物；和(b)说明书，其与容器相联，是关于以活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量向个体投 与所述医药组合物。此系统中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或 者可呈栓剂形式投与。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用 于制备供治疗人类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物，其中组合物以在个体中 的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的量投与个体。此用途中所利用 的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。向个体投与医 药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征 或症状且另外还感染单纯疱疹病毒感染的人类个体的疾病的方法。此方法包含(a)鉴别 具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试个体是否存在单纯疱疹 病毒；和(c)如果测试结果呈阳性，那么每天向个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表 示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病有关的体征或症状的 时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相 当。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐 清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的式(I)或(II)化合 物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的时间，其中此化合物的治 疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。向个体投与医药组合 物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且另外 还感染疱疹病毒的人类个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示 的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a) 的化合物溶解或悬浮于水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg 泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受 的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以 便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的 所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且特别 是还感染疱疹病毒的人类个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物 或其医药学上可接受的盐、(b)降低(a)的化合物的肾排泄率的化合物和(c)医药学上可 接受的赋形剂。此组合物中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者 可呈栓剂形式投与。本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱 爆发的方法，此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接 受的盐，其中此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛 韦相当。
本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱 爆发的方法，此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或 其医药学上可接受的盐，此化合物的给药方案足以持续地减轻与疱疹感染有关的体征或症 状。本发明的另一方面为一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的系统，此系统包 含用于容纳包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接 受的赋形剂的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公 斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续 地减少前驱症状和水疱爆发。本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法， 此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中 此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法， 此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，此化合物的给药方案足以持续 地减少与疱疹感染有关的病毒脱落。优选地，病毒脱落有所减少，达到低于在未向个体投与 化合物的情况下个体中的病毒脱落率的10%的程度。本发明的另一方面为一种减少人类个体中病毒脱落的系统，此系统包含用于容纳 包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂 的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤个体体重 至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续地减少病毒 脱落。本发明的另一方面为一种改善患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体中如由肌酐清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的由 式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的 时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上 可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮于 水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有 效量的所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受 的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以 便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的 所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的 盐、(b)降低(a)的化合物的肾排泄率的化合物和(c)医药学上可接受的赋形剂。化合物(a)与化合物(b)的w/w比优选为约25 1至约50 1。本发明的另一方面为一种治疗患有单纯疱疹、带状疱疹、细胞巨化病毒或单纯疱 疹性角膜炎感染的个体的方法，此方法包含向有需要的个体投与有效量的式(I)或(II)化 合物或其医药学上可接受的盐。本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用作药 剂。本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治 疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。对于本发明各个方面中的每一者，式(I)为
权利要求
1.一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统(“SNS”)功能异常所引起的疾病的方 法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医 药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的体征或症状的时间，其中 所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦 相当；其中式(I)为
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯，且所述个体感染疱疹病毒。
3. 一种治疗显示包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经系 统的肌肉失去控制或感觉等体征或症状的个体的方法，所述方法包含(a)测试所述个体是否存在疱疹病毒，(b)如果所述测试的结果呈阳性，那么选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受 的盐，其针对所述病毒的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当，(c)选择所述化合物有效治疗所述个体所需要的量，(d)投与所述所选量的所述化合物，持续足以减轻所述个体的体征或症状的时间，和(e)继续向所述个体投与所述所选量的所述化合物，以继续减轻所述个体的体征或症状；其中式(I)为
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
5.一种治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体的系统，所述系统包含(a)容器，所述容器容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或(II)表示的化合 物或其医药学上可接受的盐的医药组合物，其中式(I)为
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
7.根据权利要求6所述的系统，其中医药组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述医药组合物呈栓剂形式。
9.根据权利要求5至8中任一权利要求所述的系统，其中所述医药组合物一天4次投 与所述个体，每六个小时1次。
10.一种式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人 类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物；
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
13.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈栓剂形式。
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
15.一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的人类个体的疾 病的方法，所述方法包含(a)鉴别具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试所述个体是否存在单纯疱疹病毒；(c)如果所述测试的结果呈阳性，那么每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或 (II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的 体征或症状的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重 至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六 个小时1次。
18.一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐清除率测量的肾功能的 方法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其 医药学上可接受的盐，持续足以增加所述个体的肌酐清除率的时间，其中所述治疗有效量 的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时 1次。
21.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个 体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
23.一种液体组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体，所述 组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至4或15至20中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式(I) 或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒(probenecid)。
27.根据权利要求5至9中任一权利要求所述的系统，其中所述说明书规定降低所述式 (I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
28.根据权利要求27所述的系统，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
29.根据权利要求27所述的系统，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
30.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物包括在所述组合物中。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基 环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲 酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1_氨基环丙烷甲酸 2_ ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所 述另一化合物为丙磺舒。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
33.一种组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病且另外感染疱疹病毒 的人类个体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
34.根据权利要求33所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸 2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)的所述化合 物为丙磺舒。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25 1 至约50 1。
36.根据权利要求33、34或35所述的组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、散剂、颗粒 或栓剂形式。
37.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法 包含每天向所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所 述化合物的日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦 相当；其中式(I)为
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
39.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法 包含向所述个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或其医药学上可 接受的盐，所述化合物的给药方案足以持续地减轻与所述疱疹感染有关的体征或症状；其中式(I)为
40. 一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的系统，所述系统包含用于容纳组合物 的容器，所述组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学 上可接受的赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述 个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物， 以持续地减少所述前驱症状和水疱爆发； 其中式(I)为
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
42.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含每天向 所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物的 日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
44.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含向所述 个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，所述化合物的给药方案足以持续地减少与所 述疱疹感染有关的病毒脱落。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述病毒脱落有所减少，达到低于在未向所述 个体投与所述化合物的情况下所述个体中的病毒脱落率的10%的程度。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
47.一种减少人类个体中病毒脱落的系统，所述系统包含用于容纳组合物的容器，所述 组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的 赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述个体体重至 少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物，以持续地减 少病毒脱落；其中式(I)为
48.根据权利要求47所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
49.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体患有单纯疱疹病 毒II感染。
51.一种液体组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含 (a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为BN^YNs>其中A为CH2或0;B为H ;C1 ；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个 碳原子；NH2 ；OH ；或SH ；R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染单纯疱疹病 毒II0
53.根据权利要求37至39或42至46中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式 (I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
54.根据权利要求53所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
55.根据权利要求54所述的方法，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
56.根据权利要求40至41或47至48中任一权利要求所述的系统，其中所述说明书规 定降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与 所述个体。
57.根据权利要求56所述的系统，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
58.根据权利要求56所述的系统，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
59.根据权利要求49至52中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II) 化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物包括在所述组合物中。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基 环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲 酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1_氨基环丙烷甲酸 2_ ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所 述另一化合物为丙磺舒。
61.根据权利要求59所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
62.一种组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含(a)由式 (I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
63.根据权利要求62所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸 2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，(b)的所述化合物 为丙磺舒，且所述个体感染单纯疱疹病毒II。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25 1 至约50 1。
65.一种下式化合物，
66.根据权利要求65所述的化合物，其中A为CH2且B为H或0H。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中B为H。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中η为1且R3为H。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et ；C(O) CH(NH2) R4,其中 R4 为 Me、Et、i-Pr 或 s-Bu ；或礼。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr ；或R10
71.根据权利要求70所述的化合物，其中A为0且B为H或0H。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中B为0H。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中η为1且R3为H。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et ；C(O) CH(NH2) R4,其中 R4 为 Me、Et、i-Pr 或 s-Bu ；或礼。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr ；或队。
76.一种治疗患有疱疹病毒感染的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有 效量的根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中A为CH2，且所述疱疹病毒为HSV-I、HSV-II或HZV。
78.根据权利要求76所述的方法，其中A为0，且所述疱疹病毒为细胞巨化病毒或单纯 疱疹性角膜炎。
79.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用作药剂。
80.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治 疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。
81.一种医药组合物，其包含根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物与医 药学上可接受的赋形剂组合。
全文摘要
本发明描述抗疱疹物质，例如2-氨基嘌呤衍生物，例如阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)的氨基环丙基甲酸酯衍生物，以预防或治疗人类个体的自体免疫疾病或由交感神经链功能异常所引起的疾病。长期使用所述抗疱疹化合物可减少前驱症状、水疱形成和病毒脱落。所述抗疱疹化合物可单独投与，或与可降低所述抗疱疹化合物的肾排泄率的化合物组合投与。所述抗疱疹化合物在以活性与每天至少约150mg/kg泛昔洛韦(famciclovir)相当的水平投与时特别有用。
文档编号A61K31/522GK102083437SQ200980116090
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月6日 优先权日2008年3月7日
发明者雷·W·埃克斯利 申请人:雷·W·埃克斯利
技术领域：
本发明涉及阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦 (ganciclovir)的某些衍生物和其它抗疱疹化合物用以预防患有疱疹病毒感染、特别是 HSV-II的人类个体中前驱症状和水疱爆发的用途。此用途也预防病毒脱落。本发明另 外涉及所述衍生物用以治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病、特别是表现为与自体 免疫疾病有关的病状的疾病的用途。代表性的化合物是阿昔洛韦的1-氨基环丙烷甲酸 酯；另一代表性的化合物是喷昔洛韦的相应酯。所述衍生物可单独投与，或与例如丙磺舒 (probenecid)等降低衍生物的肾排泄率的化合物组合投与。
背景技术：
先前文献中已知，某些化合物适用于治疗例如单纯疱疹病毒II型(“HSV-II”) 和带状疱疹病毒(“HZV”)等单纯疱疹家族的病毒。这些化合物包括阿昔洛韦(2-氨 基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮)；伐昔洛韦(valacyclovir) (L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)；泛昔 洛韦(famciclovir) Q-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]_1，3-丙二醇二乙酸酯)；喷 昔洛韦(9-[4-羟基-3-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤)；更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)；更昔洛韦的L-缬氨酸酯等。参见1980年4月22日颁与 希菲尔(Schaeffer)的美国专利4，199，574 ；1982年10月19日颁与沃海丹(Verheyden) 和马丁 (Martin)的美国专利4，355，032 ；1990年9月18日颁与比彻姆(Beauchamp, L.) 的美国专利4，957，924 ；1991年10月22日颁与克任尼特斯奇(Krenitsky)等人的美国专 利5，059，604 ； 1993年9月21日颁与哈恩登(Harnden)等人的美国专利5，246，937 ；1993 年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5，250，688 ；和1991年12月M日颁与贾瓦斯特 (Jarvest)等人的美国专利5，075，445。美国食品和药物管理局(The Food and Drug Administration, FDA)目前批准阿 昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘 (varicella/chickenpox)的水疱爆发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的前药)经FDA批准用于治 疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的水疱爆发期。所述治疗需要阿昔洛韦的血液水平在 0. 5微克/毫升(μ g/mL)与1. 0 μ g/mL之间，且喷昔洛韦的水平相似。如下是历经足够时 间量(视所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)达到此血液水平以实现适当治疗 作用所需的目前公认的口服剂量1. FAMVIR品牌的泛昔洛韦经批准用于针对带状疱疹，其口服剂量为100kg的人每天3次多达500mg或为约1. 5g ；且经批准用于针对HSV-II，剂量为每天3次125mg至每天 3次多达250mg，以抑制复发性生殖器疱疹。此剂量范围内的吸收呈线性。2. ZOVIRAX品牌的阿昔洛韦经批准针对疱疹病毒的一些不同呈现形式具有一些不 同用途，其口服剂量在每IOOkg每天3次200mg与每天5次SOOmg之间的范围内。此等于 IOOkg个体每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内是非线性的，所以制造 商葛兰素史克(GlaxoSmithKline)阻止使用更高剂量，这是因为其相信在剂量高于每天5 次SOOmg的最大剂量(其在大部分患者中产生约1. 61 μ g/mL的血液水平)下，吸收并无差 别。3. DENAVIR品牌的喷昔洛韦乳膏经批准用于治疗唇疱疹(感冒疮或HSV-I)。4. VALTREX品牌的伐昔洛韦经批准用于治疗某些病状中的带状疱疹、生殖器疱疹 和唇疱疹。5. CYT0VENE品牌的更昔洛韦经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及 预防患有HIV感染的患者和某些器官移植接受者中的CMV疾病。6. VALCYTE品牌的缬更昔洛韦(valganciclovir)经批准用于治疗细胞巨化病毒 (CMV)视网膜炎以及预防心脏、肾和肾-胰移植中的CMV疾病。美国专利5，559，114(“‘114 专利”)和国际申请案第 PCT/US95/16207 号("16207 申请案”)教示，向患有自体免疫疾病的患者投与高剂量(约8倍于所建议的剂量)的以上 所提及的抗病毒药物会使患者的病状好转。国际公开案WO 2006/127217A2描述阿昔洛韦的环丙烷甲酸酯的合成及其作为具 有抗病毒活性的药剂的效用。揭示优选的氨基环丙烷甲酸酯，其展示在酸性与中性PH值下 对水解条件的稳定性相较于伐昔洛韦增强。
发明内容
本发明的一个方面为一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统(“SNS”)功能 异常所引起的疾病或病状的方法。此治疗方法包含每天向有需要的个体投与治疗有效量的 由下式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病 有关的体征或症状的时间，其中化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约 150mg泛昔洛韦相当。此方法特别适用于感染例如HSV-II等疱疹病毒的个体，其中泛昔洛 韦为所述化合物。本发明的另一方面为一种治疗显示疱疹病毒疾病的体征或症状的个体的方法，这 些体征或症状包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经系统的肌 肉失去控制或感觉。此方法包含选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其 针对引起此病毒疾病的疱疹病毒的活性与每天每公斤个体体重至少150mg泛昔洛韦相当； 计算化合物有效治疗个体所需要的量；以所计算的量投与化合物，持续足以减轻个体的体 征或症状的时间；和继续向个体投与所计算量的化合物。任选且优选地，首先测试个体是否 存在例如HSV-II等疱疹病毒，且如果呈阳性，那么进行其它步骤。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体的系统，此系统包含(a)容器，其容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或 (II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物；和(b)说明书，其与容器相联，是关于以活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量向个体投 与所述医药组合物。此系统中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或 者可呈栓剂形式投与。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用 于制备供治疗人类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物，其中组合物以在个体中 的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的量投与个体。此用途中所利用 的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。向个体投与医 药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征 或症状且另外还感染单纯疱疹病毒感染的人类个体的疾病的方法。此方法包含(a)鉴别 具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试个体是否存在单纯疱疹 病毒；和(c)如果测试结果呈阳性，那么每天向个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表 示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病有关的体征或症状的 时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相 当。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐 清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的式(I)或(II)化合 物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的时间，其中此化合物的治 疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。向个体投与医药组合 物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且另外 还感染疱疹病毒的人类个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示 的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a) 的化合物溶解或悬浮于水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg 泛昔洛韦相当的治疗有效量的所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受 的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以 便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的 所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病且特别 是还感染疱疹病毒的人类个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物 或其医药学上可接受的盐、(b)降低(a)的化合物的肾排泄率的化合物和(c)医药学上可 接受的赋形剂。此组合物中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者 可呈栓剂形式投与。本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱 爆发的方法，此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接 受的盐，其中此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛 韦相当。
本发明的另一方面为一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱 爆发的方法，此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或 其医药学上可接受的盐，此化合物的给药方案足以持续地减轻与疱疹感染有关的体征或症 状。本发明的另一方面为一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的系统，此系统包 含用于容纳包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接 受的赋形剂的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公 斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续 地减少前驱症状和水疱爆发。本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法， 此方法包含每天向个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中 此化合物的日剂量对个体的作用与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。本发明的另一方面为一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法， 此方法包含向个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，此化合物的给药方案足以持续 地减少与疱疹感染有关的病毒脱落。优选地，病毒脱落有所减少，达到低于在未向个体投与 化合物的情况下个体中的病毒脱落率的10%的程度。本发明的另一方面为一种减少人类个体中病毒脱落的系统，此系统包含用于容纳 包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂 的组合物的容器，其中此容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤个体体重 至少约150mg泛昔洛韦相当的化合物日剂量，向个体投与所述组合物，以持续地减少病毒 脱落。本发明的另一方面为一种改善患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体中如由肌酐清除率测量的肾功能的方法，此方法包含每天向个体投与治疗有效量的由 式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以增加个体的肌酐清除率的 时间，其中此化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的散剂或颗粒组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上 可接受的盐，和(b)医药学上可接受的赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮于 水中，以便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有 效量的所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的液体组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受 的盐，和(b)医药学上可接受的液体赋形剂，此赋形剂有助于(a)的化合物溶解或悬浮，以 便可向个体投与活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量的 所述医药组合物。本发明的另一方面为一种治疗患有例如单纯疱疹病毒II等疱疹病毒感染的人类 个体的组合物，此组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的 盐、(b)降低(a)的化合物的肾排泄率的化合物和(c)医药学上可接受的赋形剂。化合物(a)与化合物(b)的w/w比优选为约25 1至约50 1。本发明的另一方面为一种治疗患有单纯疱疹、带状疱疹、细胞巨化病毒或单纯疱 疹性角膜炎感染的个体的方法，此方法包含向有需要的个体投与有效量的式(I)或(II)化 合物或其医药学上可接受的盐。本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用作药 剂。本发明也提供式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治 疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。对于本发明各个方面中的每一者，式(I)为
权利要求
1.一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统(“SNS”)功能异常所引起的疾病的方 法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其医 药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的体征或症状的时间，其中 所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦 相当；其中式(I)为
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯，且所述个体感染疱疹病毒。
3. 一种治疗显示包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经系 统的肌肉失去控制或感觉等体征或症状的个体的方法，所述方法包含(a)测试所述个体是否存在疱疹病毒，(b)如果所述测试的结果呈阳性，那么选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受 的盐，其针对所述病毒的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当，(c)选择所述化合物有效治疗所述个体所需要的量，(d)投与所述所选量的所述化合物，持续足以减轻所述个体的体征或症状的时间，和(e)继续向所述个体投与所述所选量的所述化合物，以继续减轻所述个体的体征或症状；其中式(I)为
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
5.一种治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体的系统，所述系统包含(a)容器，所述容器容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或(II)表示的化合 物或其医药学上可接受的盐的医药组合物，其中式(I)为
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲 基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
7.根据权利要求6所述的系统，其中医药组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述医药组合物呈栓剂形式。
9.根据权利要求5至8中任一权利要求所述的系统，其中所述医药组合物一天4次投 与所述个体，每六个小时1次。
10.一种式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人 类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物；
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染疱疹病毒。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈可用水复原的散剂或颗粒形式。
13.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物呈栓剂形式。
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时1次。
15.一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的人类个体的疾 病的方法，所述方法包含(a)鉴别具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试所述个体是否存在单纯疱疹病毒；(c)如果所述测试的结果呈阳性，那么每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或 (II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的 体征或症状的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重 至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9H-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六 个小时1次。
18.一种改善患有疱疹病毒感染的人类个体中减弱的如由肌酐清除率测量的肾功能的 方法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式(I)或(II)表示的化合物或其 医药学上可接受的盐，持续足以增加所述个体的肌酐清除率的时间，其中所述治疗有效量 的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物一天4次投与所述个体，每六个小时 1次。
21.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个 体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
23.一种液体组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病的人类个体，所述 组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至4或15至20中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式(I) 或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒(probenecid)。
27.根据权利要求5至9中任一权利要求所述的系统，其中所述说明书规定降低所述式 (I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
28.根据权利要求27所述的系统，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
29.根据权利要求27所述的系统，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
30.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物包括在所述组合物中。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基 环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲 酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1_氨基环丙烷甲酸 2_ ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所 述另一化合物为丙磺舒。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
33.一种组合物，其用于治疗患有由SNS功能异常所引起的疾病且另外感染疱疹病毒 的人类个体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
34.根据权利要求33所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸 2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)的所述化合 物为丙磺舒。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25 1 至约50 1。
36.根据权利要求33、34或35所述的组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、散剂、颗粒 或栓剂形式。
37.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法 包含每天向所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所 述化合物的日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦 相当；其中式(I)为
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
39.一种预防患有疱疹病毒感染的人类个体中前驱症状和水疱爆发的方法，所述方法 包含向所述个体投与有效针对疱疹病毒的式(I)或(II)的抗病毒化合物或其医药学上可 接受的盐，所述化合物的给药方案足以持续地减轻与所述疱疹感染有关的体征或症状；其中式(I)为
40. 一种预防人类个体中前驱症状和水疱爆发的系统，所述系统包含用于容纳组合物 的容器，所述组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学 上可接受的赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述 个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物， 以持续地减少所述前驱症状和水疱爆发； 其中式(I)为
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
42.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含每天向 所述个体投与由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物的 日剂量对所述个体的作用与每天每公斤所述个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当；其中式(I)为
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
44.一种减少患有疱疹病毒感染的人类个体中病毒脱落的方法，所述方法包含向所述 个体投与有效针对疱疹病毒的抗病毒化合物，所述化合物的给药方案足以持续地减少与所 述疱疹感染有关的病毒脱落。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述病毒脱落有所减少，达到低于在未向所述 个体投与所述化合物的情况下所述个体中的病毒脱落率的10%的程度。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
47.一种减少人类个体中病毒脱落的系统，所述系统包含用于容纳组合物的容器，所述 组合物包含由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的 赋形剂，其中所述容器与说明书相联，所述说明书是关于以与每天每公斤所述个体体重至 少约150mg泛昔洛韦相当的所述化合物日剂量，向所述个体投与所述组合物，以持续地减 少病毒脱落；其中式(I)为
48.根据权利要求47所述的系统，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰氧基 甲基)-4- (2-氨基-9Η-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟基-9Η-嘌 呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐。
49.一种散剂或颗粒组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含(a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体患有单纯疱疹病 毒II感染。
51.一种液体组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含 (a)由式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为BN^YNs>其中A为CH2或0;B为H ;C1 ；具有1-6个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个 碳原子；NH2 ；OH ；或SH ；R1独立地为C(O)CH(NH2)R4、脯氨酸、羟基脯氨酸或
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸2-(乙酰 氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-( (2-氨基-6-羟 基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且所述个体感染单纯疱疹病 毒II0
53.根据权利要求37至39或42至46中任一权利要求所述的方法，其中降低所述式 (I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与所述个体。
54.根据权利要求53所述的方法，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
55.根据权利要求54所述的方法，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
56.根据权利要求40至41或47至48中任一权利要求所述的系统，其中所述说明书规 定降低所述式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物共同投与 所述个体。
57.根据权利要求56所述的系统，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基环丙烷 甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4- (2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2- ((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3_羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所述另一化 合物为丙磺舒。
58.根据权利要求56所述的系统，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
59.根据权利要求49至52中任一权利要求所述的组合物，其中降低所述式(I)或(II) 化合物或其医药学上可接受的盐的肾排泄率的化合物包括在所述组合物中。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中(a)所述式(I)或(II)化合物为1_氨基 环丙烷甲酸2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲 酸2- ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1_氨基环丙烷甲酸 2_ ((2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，且(b)所 述另一化合物为丙磺舒。
61.根据权利要求59所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25 1至 50 1的范围内。
62.一种组合物，其用于治疗患有疱疹病毒感染的人类个体，所述组合物包含(a)由式 (I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，其中式(I)为
63.根据权利要求62所述的组合物，其中(a)的所述化合物为1-氨基环丙烷甲酸 2-(乙酰氧基甲基)-4-(2_氨基-9H-嘌呤-9-基)丁酯、1-氨基环丙烷甲酸2-((2_氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯、或1-氨基环丙烷甲酸2-((2-氨 基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙酯或其医药学上可接受的盐，(b)的所述化合物 为丙磺舒，且所述个体感染单纯疱疹病毒II。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比为约25 1 至约50 1。
65.一种下式化合物，
66.根据权利要求65所述的化合物，其中A为CH2且B为H或0H。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中B为H。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中η为1且R3为H。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et ；C(O) CH(NH2) R4,其中 R4 为 Me、Et、i-Pr 或 s-Bu ；或礼。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr ；或R10
71.根据权利要求70所述的化合物，其中A为0且B为H或0H。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中B为0H。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中η为1且R3为H。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中R2为H；C(O)R5，其中R5为Me或Et ；C(O) CH(NH2) R4,其中 R4 为 Me、Et、i-Pr 或 s-Bu ；或礼。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R2为H、C(O)Me或C(O)CH(NH2)i-Pr ；或队。
76.一种治疗患有疱疹病毒感染的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有 效量的根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中A为CH2，且所述疱疹病毒为HSV-I、HSV-II或HZV。
78.根据权利要求76所述的方法，其中A为0，且所述疱疹病毒为细胞巨化病毒或单纯 疱疹性角膜炎。
79.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用作药剂。
80.一种根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治 疗患有疱疹病毒感染的个体的此类感染的药剂。
81.一种医药组合物，其包含根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物与医 药学上可接受的赋形剂组合。
全文摘要
本发明描述抗疱疹物质，例如2-氨基嘌呤衍生物，例如阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)的氨基环丙基甲酸酯衍生物，以预防或治疗人类个体的自体免疫疾病或由交感神经链功能异常所引起的疾病。长期使用所述抗疱疹化合物可减少前驱症状、水疱形成和病毒脱落。所述抗疱疹化合物可单独投与，或与可降低所述抗疱疹化合物的肾排泄率的化合物组合投与。所述抗疱疹化合物在以活性与每天至少约150mg/kg泛昔洛韦(famciclovir)相当的水平投与时特别有用。
文档编号A61K31/522GK102083437SQ200980116090
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月6日 优先权日2008年3月7日
发明者雷·W·埃克斯利 申请人:雷·W·埃克斯利
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