具有延迟释放的固体药物制剂的制作方法
专利名称：具有延迟释放的固体药物制剂的制作方法
具有延迟释放的固体药物制剂本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。尽管基于各种技术的许多缓释药物可用于人类，但是在兽医学中，特别是对于猫和狗，具有延迟释放(控释制剂、缓释制剂)的药物是不常见的。其主要理由之一是在如下方面胃肠道的停留时间(胃肠通过时间GITT])、食物的影响、摄食习性的影响、种类、尺寸、胃的PH、肠内的酶、胃肠道的渗透性和其中吸收活性成分的区域，动物特别是猫和狗与人类不同[S. C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews，56 Q004) 1383-1398]。文献中已详细描述了狗和人之间的生理学差异[Dressman，Pharm Res.，3 (1986) 123-131 ；Schneider 等人，J. Med. Chem.，42 (1999) 5072]。如果动物在口服情况下嚼碎或以其它方式粉碎常规缓释片剂，则活性成分非常快地释放出，不能获得缓释片剂的真正目的。活性成分的吸收或-“换句话说”-其药代动力学特性可由于动物嚼碎片剂而相当大地改变。本发明的目的是针对这种情况开发一种制剂，其在所述粉碎时对于活性成分的吸收具有尽可能小的影响。因此， 对于本领域技术人员而言，用于动物的这种制剂的开发存在技术难题。在这一点上，其还必须考虑的是，例如在犬科动物胃中的机械应力显著地大于人胃的情况。WO 2004/014346描述了具有延迟释放的卡洛芬片剂，其中使用了亲水性聚合物甲基纤维素(Methocel)(羟丙基甲基纤维素“HPMC”)、PolyoX和卡波普。所述片剂是基于它们包括自身具有控释性质的微粒的原理。这样的制剂的生产昂贵，而且，不清楚是否可以在动物胃肠道中获得合适的释放特性，而没有生物利用度的损失。对于药物技术人员(feileniker)而言，另一个困难是在胃和消化道中的停留时间可以有相当大的波动。在禁食和进食的比格犬胃肠道中的停留时间有相当大的变化[参见例如，在上述引文的Sutton中的图7和8]。Sutton指出约80%的所述片剂在消化道中具有超过M小时的高停留时间。他由此得出结论具有体外释放时间少于对小时的缓释制剂通常全部剂量可能都会被狗吸收，而不会过早地排泄。此外，在胃中的停留时间还取决于药物尺寸和相关动物的种类和品种[参见例如，Fix等人，Pharm. Res.，10(1993) 1087-1089]。 本发明的目的是开发一种适用于多种动物种类和品种的制剂。对于药物技术人员而言，另一个困难来源于活性成分通常仅能在胃肠道的某些有限区域中被完全吸收的事实。如果，例如活性成分仅仅在小肠中被吸收，所述制剂也应尽可能地在小肠中完全释放活性成分。制剂在胃肠道中停留时间的波动可影响生物利用度。例如在狗的情况下，蠕动活动以特定的时间间隔行经消化道，其也称为“清扫波(housekeeper wave) ” ；该清扫波对于制剂在胃肠道中的停留时间有影响，因为停留时间取决于所述清扫波是刚刚开始还是随后才开始。在胃中的停留时间也相当大地取决于吃下的食物的性质和量，甚至取决于幽门口的尺寸。据我们迄今的认知，这些困难可能是由于对于狗在市场上还没有控释口服药物的事实导致的。在任何情况下，适于例如猫和/或狗的控释制剂的开发都是一项困难的任务， 其解决方案不能从文献中直接推断得出。用于获得延迟释放的许多可行性方法是已知的。本领域技术人员通常优选骨架
3片，其包括形成亲水性凝胶的聚合物比如例如纤维素醚(羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)，因为这样的片剂可以由制药工业中常用的机器制备，其对于制备条件也不敏感。例如， 即使狗嚼碎这样的片剂，碎片会由于形成凝胶的聚合物而溶胀，从而延迟活性成分的直接快速释放。依照类型，动物比如例如狗可能大小不同和在体重上有变化。因此，适合于相应尺寸的精确计量添加几乎不能从市场可获得，因为这太难于生产和销售。因持，设计用于较小动物的片剂通常也给药予较大动物。在此情况下，向较大动物必须给药两个或更多个片剂。 如果使用如上所述常规技术的包括形成凝胶的聚合物比如纤维素醚的亲水性骨架片，则所述片剂在胃肠道的含水介质中溶胀，形成凝胶封皮(GelhUlle)。在我们的研究中，我们发现这样的片剂的凝胶层彼此粘在一起，在胃肠道中形成更大的结块。这样的结块的表面积显著地小于各个溶胀的片剂的表面积总和。这导致结块的释放速率实质上低于单个片剂的。 因而，活性成分从凝胶基质的体内释放不再是可重现的。根据现有技术的建议，至多M小时的释放时间据信是针对狗的缓释片剂可接受的，因为约80%的片剂在胃肠道中的停留时间(GITT)为至少M小时。然而，我们出人意料地发现下述事实即使向禁食的狗给药在体外约12小时期间释放> 80%活性成分的基于纤维素醚的片剂，在粪便仍会发现仅仅部分溶胀且具有干核芯的片剂。这会引起生物利用度降低。当在实践中对于较大动物常见地，为了获得正确的剂量给药多个片剂时，该问题进一步加剧。在这种情况下，在粪便中也发现了粘附性片剂的结块。McInnes等人，(Wiarm Res.，2007年10月)研究了两种不同的骨架片，其对于进食的和禁食的狗具有不同的体外释放速率。在他们的研究中，没有发现这两种骨架片在体外和体内释放之间的简单相关性。这突出了事实开发具有延迟释放的片剂是不容易的，在一方面，其在排泄粪便之前释放所有的活性成分，在另一方面，其允许给药多于一个片剂而没有缺点。因此，本发明旨在开发一种具有延迟释放的片剂，其在胃肠道中尽可能完全地溶解，且在特定时间内尽可能完全释放活性成分，并且与动物是否进食或禁食无关。这点也很重要，因为如果动物主人或兽医在粪便中发现不溶解的片剂部分，他可能会对该产品失去信心。所述目的特别地是发现一种基质(Matrix)系统，如果给药两个或更多个片剂，其在1 至6小时内，优选地释放至少80%的全部活性成分，而在胃肠道的含水介质中不存在结块。 最后，如果可能，其应当可以用制药工业的常规机器容易地制备。本发明涉及一种具有延迟释放的固体药物制剂，包括a.至少一种药物活性成分b. K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮c.至少一种填充剂。合适的药物活性成分原则上可以考虑所有合适的药物活性化合物。在一个优选的实施方案中，这些是驱肠虫药活性成分。可提及的一个优选的驱肠虫药活性成分的组是缩酚酸肽类(D印sip印tide)缩酚酸肽类与肽类类似，但与后者的不同在于用α羟基羧酸结构单元代替了一个或多个α-氨基酸结构单元。根据本发明优选使用具有18至M个环原子，特别是M个环原子的环状缩酚酸肽类。
4
具有18个环原子的缩酚酸肽类包括通式(I)的化合物
权利要求
1.具有延迟释放的固体药物制剂，包括a.至少一种药物活性成分，b.K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物，c.至少一种填充剂。
2.根据权利要求1的固体药物制剂，包括10至50%重量的聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，还包括崩解剂。
4.根据权利要求3的固体药物制剂，包括至多5%(m/m)量的崩解剂。
5.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，包括缩酚酸肽。
6.根据权利要求5的固体药物制剂，包括Emod印sid。
7.根据权利要求6的固体药物制剂，包括Emod印sid和吡喹酮。
8.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，包括镇痛药。
9.根据权利要求8的固体药物制剂，包括安乃近。
10.根据权利要求1至7中任一项的固体药物制剂，包括大环内酯。
11.根据权利要求10的固体药物制剂，包括伊维菌素。
12.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，包括药理学可接受的膦酸衍生物。
13.根据权利要求12的固体药物制剂，包括布他膦。
14.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，特征在于在依美国药典的桨式试验中，在漏槽状态下，在37°C和75转每分下，其在1至6小时内释放80%的活性成分。
全文摘要
本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。
文档编号A61K31/662GK102215824SQ200980116218
公开日2011年10月12日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年5月7日
发明者A·施密特, G·阿尔特罗伊特, M·特吕贝尔, M·雷哈根, T·巴赫, V-R·卡尼坎蒂 申请人:拜尔动物保健有限责任公司
具有延迟释放的固体药物制剂本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。尽管基于各种技术的许多缓释药物可用于人类，但是在兽医学中，特别是对于猫和狗，具有延迟释放(控释制剂、缓释制剂)的药物是不常见的。其主要理由之一是在如下方面胃肠道的停留时间(胃肠通过时间GITT])、食物的影响、摄食习性的影响、种类、尺寸、胃的PH、肠内的酶、胃肠道的渗透性和其中吸收活性成分的区域，动物特别是猫和狗与人类不同[S. C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews，56 Q004) 1383-1398]。文献中已详细描述了狗和人之间的生理学差异[Dressman，Pharm Res.，3 (1986) 123-131 ；Schneider 等人，J. Med. Chem.，42 (1999) 5072]。如果动物在口服情况下嚼碎或以其它方式粉碎常规缓释片剂，则活性成分非常快地释放出，不能获得缓释片剂的真正目的。活性成分的吸收或-“换句话说”-其药代动力学特性可由于动物嚼碎片剂而相当大地改变。本发明的目的是针对这种情况开发一种制剂，其在所述粉碎时对于活性成分的吸收具有尽可能小的影响。因此， 对于本领域技术人员而言，用于动物的这种制剂的开发存在技术难题。在这一点上，其还必须考虑的是，例如在犬科动物胃中的机械应力显著地大于人胃的情况。WO 2004/014346描述了具有延迟释放的卡洛芬片剂，其中使用了亲水性聚合物甲基纤维素(Methocel)(羟丙基甲基纤维素“HPMC”)、PolyoX和卡波普。所述片剂是基于它们包括自身具有控释性质的微粒的原理。这样的制剂的生产昂贵，而且，不清楚是否可以在动物胃肠道中获得合适的释放特性，而没有生物利用度的损失。对于药物技术人员(feileniker)而言，另一个困难是在胃和消化道中的停留时间可以有相当大的波动。在禁食和进食的比格犬胃肠道中的停留时间有相当大的变化[参见例如，在上述引文的Sutton中的图7和8]。Sutton指出约80%的所述片剂在消化道中具有超过M小时的高停留时间。他由此得出结论具有体外释放时间少于对小时的缓释制剂通常全部剂量可能都会被狗吸收，而不会过早地排泄。此外，在胃中的停留时间还取决于药物尺寸和相关动物的种类和品种[参见例如，Fix等人，Pharm. Res.，10(1993) 1087-1089]。 本发明的目的是开发一种适用于多种动物种类和品种的制剂。对于药物技术人员而言，另一个困难来源于活性成分通常仅能在胃肠道的某些有限区域中被完全吸收的事实。如果，例如活性成分仅仅在小肠中被吸收，所述制剂也应尽可能地在小肠中完全释放活性成分。制剂在胃肠道中停留时间的波动可影响生物利用度。例如在狗的情况下，蠕动活动以特定的时间间隔行经消化道，其也称为“清扫波(housekeeper wave) ” ；该清扫波对于制剂在胃肠道中的停留时间有影响，因为停留时间取决于所述清扫波是刚刚开始还是随后才开始。在胃中的停留时间也相当大地取决于吃下的食物的性质和量，甚至取决于幽门口的尺寸。据我们迄今的认知，这些困难可能是由于对于狗在市场上还没有控释口服药物的事实导致的。在任何情况下，适于例如猫和/或狗的控释制剂的开发都是一项困难的任务， 其解决方案不能从文献中直接推断得出。用于获得延迟释放的许多可行性方法是已知的。本领域技术人员通常优选骨架
3片，其包括形成亲水性凝胶的聚合物比如例如纤维素醚(羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)，因为这样的片剂可以由制药工业中常用的机器制备，其对于制备条件也不敏感。例如， 即使狗嚼碎这样的片剂，碎片会由于形成凝胶的聚合物而溶胀，从而延迟活性成分的直接快速释放。依照类型，动物比如例如狗可能大小不同和在体重上有变化。因此，适合于相应尺寸的精确计量添加几乎不能从市场可获得，因为这太难于生产和销售。因持，设计用于较小动物的片剂通常也给药予较大动物。在此情况下，向较大动物必须给药两个或更多个片剂。 如果使用如上所述常规技术的包括形成凝胶的聚合物比如纤维素醚的亲水性骨架片，则所述片剂在胃肠道的含水介质中溶胀，形成凝胶封皮(GelhUlle)。在我们的研究中，我们发现这样的片剂的凝胶层彼此粘在一起，在胃肠道中形成更大的结块。这样的结块的表面积显著地小于各个溶胀的片剂的表面积总和。这导致结块的释放速率实质上低于单个片剂的。 因而，活性成分从凝胶基质的体内释放不再是可重现的。根据现有技术的建议，至多M小时的释放时间据信是针对狗的缓释片剂可接受的，因为约80%的片剂在胃肠道中的停留时间(GITT)为至少M小时。然而，我们出人意料地发现下述事实即使向禁食的狗给药在体外约12小时期间释放> 80%活性成分的基于纤维素醚的片剂，在粪便仍会发现仅仅部分溶胀且具有干核芯的片剂。这会引起生物利用度降低。当在实践中对于较大动物常见地，为了获得正确的剂量给药多个片剂时，该问题进一步加剧。在这种情况下，在粪便中也发现了粘附性片剂的结块。McInnes等人，(Wiarm Res.，2007年10月)研究了两种不同的骨架片，其对于进食的和禁食的狗具有不同的体外释放速率。在他们的研究中，没有发现这两种骨架片在体外和体内释放之间的简单相关性。这突出了事实开发具有延迟释放的片剂是不容易的，在一方面，其在排泄粪便之前释放所有的活性成分，在另一方面，其允许给药多于一个片剂而没有缺点。因此，本发明旨在开发一种具有延迟释放的片剂，其在胃肠道中尽可能完全地溶解，且在特定时间内尽可能完全释放活性成分，并且与动物是否进食或禁食无关。这点也很重要，因为如果动物主人或兽医在粪便中发现不溶解的片剂部分，他可能会对该产品失去信心。所述目的特别地是发现一种基质(Matrix)系统，如果给药两个或更多个片剂，其在1 至6小时内，优选地释放至少80%的全部活性成分，而在胃肠道的含水介质中不存在结块。 最后，如果可能，其应当可以用制药工业的常规机器容易地制备。本发明涉及一种具有延迟释放的固体药物制剂，包括a.至少一种药物活性成分b. K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮c.至少一种填充剂。合适的药物活性成分原则上可以考虑所有合适的药物活性化合物。在一个优选的实施方案中，这些是驱肠虫药活性成分。可提及的一个优选的驱肠虫药活性成分的组是缩酚酸肽类(D印sip印tide)缩酚酸肽类与肽类类似，但与后者的不同在于用α羟基羧酸结构单元代替了一个或多个α-氨基酸结构单元。根据本发明优选使用具有18至M个环原子，特别是M个环原子的环状缩酚酸肽类。
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具有18个环原子的缩酚酸肽类包括通式(I)的化合物
权利要求
1.具有延迟释放的固体药物制剂，包括a.至少一种药物活性成分，b.K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物，c.至少一种填充剂。
2.根据权利要求1的固体药物制剂，包括10至50%重量的聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，还包括崩解剂。
4.根据权利要求3的固体药物制剂，包括至多5%(m/m)量的崩解剂。
5.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，包括缩酚酸肽。
6.根据权利要求5的固体药物制剂，包括Emod印sid。
7.根据权利要求6的固体药物制剂，包括Emod印sid和吡喹酮。
8.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，包括镇痛药。
9.根据权利要求8的固体药物制剂，包括安乃近。
10.根据权利要求1至7中任一项的固体药物制剂，包括大环内酯。
11.根据权利要求10的固体药物制剂，包括伊维菌素。
12.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，包括药理学可接受的膦酸衍生物。
13.根据权利要求12的固体药物制剂，包括布他膦。
14.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，特征在于在依美国药典的桨式试验中，在漏槽状态下，在37°C和75转每分下，其在1至6小时内释放80%的活性成分。
全文摘要
本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。
文档编号A61K31/662GK102215824SQ200980116218
公开日2011年10月12日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年5月7日
发明者A·施密特, G·阿尔特罗伊特, M·特吕贝尔, M·雷哈根, T·巴赫, V-R·卡尼坎蒂 申请人:拜尔动物保健有限责任公司
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