包含草酸艾司西酞普兰的颗粒的制作方法
专利名称：包含草酸艾司西酞普兰的颗粒的制作方法
包含草酸艾司西酞普兰的颗粒发明领域
本发明涉及包含具有特别的、小平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充 剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶 囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片 剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病 的病症中的用途。现有技术
西酞普兰，1-[3_( 二甲氨基)丙基氟苯基)_1，3-二氢异苯并呋 喃-5-腈，首次公开在DE 2 657 013和US 4,136,193中。它属于选择性地抑制来自突触间 隙的5-羟色胺再摄取到神经细胞内的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类6SRI)。因此， 西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是20mg。西酞普兰以氢溴酸盐 和盐酸盐的形式销售。
在US 4,943,590中描述了西酞普兰的(S)对映异构体的制备。它称为艾司西酞 普兰，即6)-1_[3-( 二甲氨基)丙基hl-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈。 艾司西酞普兰是西酞普兰的药理学活性对映异构体。由于使用艾司西酞普兰代替西酞普 兰，可以大大减少药理学效力所需要的剂量。(R)-西酞普兰不仅没有抗抑郁活性，而 且甚至存在它反而抑制艾司西酞普兰的作用的讨论(C.Sanchez，K.P.Bogeso, B.Ebert, E.H.Reines, C.Braestrup, Psychopharmacology 174(2004), 163-176; N.Moore, H.Verdoux 禾口 B.Fantino, Int.Clin.Psychopharmacol.20 (2005) 131-137 ； M.E.Mansari, O.Wiborg, O.Mnie-Filali，N.Benturquia，C.Sanchez, N.Haddjeri, Int.J.Neuropsychophar macol.10 (2007) 31-40)。
由于使用艾司西酞普兰代替西酞普兰，因此不仅可能大大减少药理学效力所需 的剂量，而且可能避免由(R)-西酞普兰所引起的不希望的副作用。类似于西酞普兰，艾 司西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是10mg。艾司西酞普兰以草 酸盐形式销售。
在WO 03/011278 Al中描述了药物剂型片剂，其是通过直接压制草酸艾司西酞 普兰与常规的药物赋形剂获得的。因为草酸艾司西酞普兰仅仅可以在一个特别的平均 粒径以上才可以直接压制，所以在其过程中使用的是具有平均粒径为至少40μιη、优选 50-200 μ m并在公开的实施例中为163 μ m的草酸艾司西酞普兰的结晶颗粒。这些颗粒 是通过特殊的结晶过程获得的，该过程也描述在W003/011278A1中。
然而，如上所述，艾司西酞普兰必须仅以相对小的剂量给药，尤其是以比西酞 普兰小得多的剂量给药，这一事实在使用如WO 03/011278 Al中描述的那样的草酸艾司 西酞普兰大结晶颗粒时引起了一个问题，即，这些大的活性成分颗粒不再可能如所期望 地那样均勻一致地分布在片剂或要被压制以形成片剂的物质中，因此，除了单个片剂中 的活性成分含量较不可靠之外，它们还对艾司西酞普兰的生物利用度具有不利的影响。
当使用大结晶颗粒形式的草酸艾司西酞普兰时，其生物利用度受损，尤其是因 为如下事实活性成分溶出被延迟，因此活性成分的释放被延迟，这可以导致活性成分 在体内吸收得更慢，因此导致所期望的药理学效力开始得更晚。尽管类似于所有SSRI， 艾司西酞普兰只在几周后才完全发挥其抗抑郁作用，这还是与艾司西酞普兰有关，因为 艾司西酞普兰的作用，尤其是它的抗焦虑作用，在吸收进体内后迅速地开始。此外，活 性成分的大结晶颗粒可以导致晶体不会完全地溶解，因而活性成分不会完全地释放，而 是部分大晶体没有变化地通过胃肠道，以致精确的活性成分剂量变得不可靠。
本发明人发现可以通过使用小的和/或微小的活性成分颗粒来避免活性成分分 布不均勻和生物利用度受损的这些问题，利用制粒，所述小的和/或微小的活性成分颗 粒变成它们可以被压制形成片剂或填充进胶囊壳的状态。
然而，当粒化药物物质的颗粒时产生了一个问题，S卩，在制粒期间，由于氧、 热和/或湿气的影响，可形成该药物物质的降解产物，这除了降低活性物质的含量之 外，还导致在药品中存在不期望的杂质，以及降低了该药品的储存稳定性。
本发明的技术问题
本发明的技术问题是开发草酸艾司西酞普兰的药物剂型，其中活性成分均勻分 布，并且因而具有更高的生物利用度，还最大程度地减少在制剂的过程中产生的杂质。
发明详述
本发明涉及颗粒，其包含具有少于100 μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至 少一种填充剂。
活性成分名称“草酸艾司西酞普兰”包括含有艾司西酞普兰和草酸盐的所有化 合物，尤其是具有等摩尔比例的艾司西酞普兰和草酸盐的盐，及其所有的水合物、溶剂 化物和多晶型物。
术语“平均粒径”也称为平均粒度或平均粒级，其描述粒径分布的中值，该分 布可以使用比如Sympatec Helos装置在Ibar分散压力下通过激光衍射来测定。
使用的草酸艾司西酞普兰具有的平均粒径为少于ΙΟΟμιη，尤其是大于0.5μιη 且少于100 μ m，优选0.6μιη-60μιη，更优选0.6 μ m_40 μ m，更优选0.6 μ m_少于 40 μ m,更优选 0.6μιη-30μιη，更优选 0.6 μ m_20 μ m，更优选 0.6 μ m_ 少于 20 μ m，更 优选 0.7 μ m-15 μ m,最优选 0.8 μ m_10 μ m。
本发明人已证实，通过适当地选择待制粒物质中的填充剂，可以减少在制粒过 程中活性成分降解产物的形成并因此减少颗粒中杂质的存在。尤其合适的填充剂包括糖 和糖醇如乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇，大分子填充剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米 淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，以及无机填充剂如磷酸钙。
所述填充剂的粒径不应该太大而无法确保在本发明的颗粒中的足够的均勻性。 所述填充剂的平均粒径优选地不大于200 μ m。
特别优选使用乳糖作为填充剂，然而已经发现微晶纤维素较不适合作为填充 剂，因此，在本发明的特别的实施方案中，所述颗粒包含少于10重量％的微晶纤维素， 优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1重 量％的微晶纤维素，在各情况下都是以所述填充剂计，并且最优选不含微晶纤维素。
也可以使用以上提及的填充剂的混合物。优选地，所述填充剂混合物的至少一4种组分是乳糖。进一步优选的是所述填充剂包含至少50重量％的乳糖，更优选至少60 重量％的乳糖，更优选至少70重量％的乳糖，更优选至少80重量％的乳糖，并且最优选 至少90重量％的乳糖，在各情况下都是以所述填充剂计。
本发明还涉及制备上文所述的颗粒的方法。在这方面，上述定义和说明也适用。
本发明的颗粒可以使用各种制粒技术获得。这些技术包括湿法制粒以及干法制 粒。
在优选的实施方案中，使用湿法制粒。这包括使用粘合剂的糊法制粒(paste granulation),以及使用溶剂或溶剂蒸气的所谓的“结壳制粒(crust gnmulation) ”(德语“Krastengranulierang” )或“无粘合剂制粒”。
在优选的实施方案中，采用使用粘合剂的湿法制粒。在这种情况下，令人惊讶 地发现，避免在制粒过程中形成活性成分的降解产物的决定性因素是填充剂的选择而不 是粘合剂的选择。
因此，可以使用制药领域的任何常规粘合剂作为粘合剂，特别地包括糖类尤其 是蔗糖，大分子粘合剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉， 明胶，黄蓍胶，纤维素醚尤其是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HMPC)和羧甲基纤 维素钠，以及聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮“polyvidone”或聚维酮“povidone”)， 尤其是共聚维酮(copovidone)。优选地使用HPMC或共聚维酮作为粘合剂。所述粘合剂 包含在本发明的颗粒中的量优选地为2-10重量％。
已经发现，如果在制粒期间在被制粒的物质中存在少于10重量％的微晶纤维 素，优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1 重量％的微晶纤维素(在各情况下都是以所述填充剂的总量计)，并且最优选不存在微晶 纤维素，则对于避免活性成分降解产物的形成来说是有利的。
所述制粒优选地以使用粘合剂的湿法制粒进行，随后进行流化床干燥。所述湿 法制粒优选地在混合制粒机(高速混合机)中进行。为此目的，在所述制粒机中预混合 所述活性成分和所述填充剂，接着使用粘合剂溶液制粒。或者，也可以将所述粘合剂以 干粉的形式添加到预混物中，并且仅仅使用液体(比如水)进行制粒。
本发明也涉及本发明的颗粒的药物剂型。本发明考虑的药物剂型特别地是片剂 和胶囊。然而，也可能使用粉末形式的本发明的颗粒用于口服混悬剂，或用于制备溶液 剂，尤其是注射用溶液剂或输注用溶液剂。本发明的颗粒本身也可以直接用作本发明的 药物剂型。
此外，本发明的药物剂型可以进一步包含常规的药用赋形剂，尤其是崩解剂或 崩解加速剂、干粘合剂、流动调节剂、润滑剂、抗粘剂、成膜剂、增塑剂和/或颜料。
制药领域中的任何常规崩解剂都可以用作崩解剂。所述崩解剂优选地在制粒之 后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒在体内的溶出。它们特别 地包括淀粉和淀粉衍生物，尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，聚乙 烯吡咯烷酮尤其是交联的聚乙烯吡咯烷酮，以及羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠， 尤其是低取代的羧甲基纤维素钠。优选地使用交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。所述崩解 剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为3-6重量％。
制药领域中的任何常规干粘合剂都可以用作干粘合剂。所述干粘合剂优选地在 制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒的可压制性。它们 特别地包括甘露醇，纤维素尤其是微晶纤维素，以及磷酸钙。优选地使用微晶纤维素作 为干粘合剂。
制药领域中的任何常规流动调节剂都可以用作流动调节剂。所述流动调节剂优 选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以最优化所述颗粒的流动特 性。优选地使用胶体二氧化硅作为流动调节剂。所述流动调节剂包含在本发明的颗粒中 的量优选地为0.1-2重量％。
制药领域中的任何常规润滑剂都可以用作润滑剂。所述润滑剂优选地在制粒之 后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以减少被压片的颗粒和压片工具之间的摩 擦。它们特别地包括脂肪酸尤其是硬脂酸，具有二价金属的脂肪酸盐尤其是硬脂酸镁、 花生酸钙(calcium arachinate)，脂肪醇尤其是硬脂醇，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇和滑 石。优选地使用硬脂酸镁作为润滑剂。所述润滑剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为 0.1-5 重量％。
制药领域中的任何常规成膜剂都可以用作成膜剂。成膜剂特别地包括纤维素衍 生物尤其是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟 乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和羟丙基甲基纤维 素邻苯二甲酸酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯尤其是Eudragit Ε、NE、L、S、RL和 RS,乙烯基聚合物尤其是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，和天然的成膜剂 尤其是虫胶。优选地使用羟丙甲纤维素作为成膜剂。
制药领域中的任何常规抗粘剂都可以用作抗粘剂。所述抗粘剂优选地在成膜期 间加入，然后其成为膜的组分以阻止所述片剂在包衣期间彼此粘附。优选地使用滑石作 为抗粘剂。
制药领域中的任何常规增塑剂都可以用作增塑剂。所述增塑剂优选地在成膜期 间加入，然后其成为膜的组分。优选地使用聚乙二醇(也称为Macrogol)作为增塑剂。
制药领域中的任何常规颜料都可以用作颜料。所述颜料优选地在成膜期间加 入，然后其成为膜的组分。优选地使用氧化钛作为颜料。
本发明的药物剂型，尤其是本发明的片剂或胶囊，包含本发明的颗粒。本发明 的片剂尤其可以通过压制本发明的颗粒以形成所述片剂来获得。本发明的胶囊可以通过 将本发明的颗粒填充到胶囊壳中来获得。
作为片剂，可以制备普通片剂、锭剂、咀嚼片、舌下片、泡腾片、分散片、多 层片、肠溶衣片或骨架片。可以通过用于片剂压制的常规方法，尤其是使用偏心压片机 或旋转压片机进行压制以形成片剂。特别优选地是制备膜包衣片。
作为胶囊，可以制备硬胶囊。可以通过用于胶囊填充的常规方法来进行胶囊壳 的填充。
本发明的药物剂型中使用的草酸艾司西酞普兰的量受所希望的药理学效力的控 制，并且还特别地取决于待治疗的人的年龄、性别和体重。在本发明的药物剂型中，草 酸艾司西酞普兰的常用量是比如2.5毫克、5毫克、10毫克或20毫克，在各情况下都以艾 司西酞普兰计。6
本发明还涉及本发明的药物剂型，尤其是本发明的颗粒或者本发明的片剂或胶 囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途，尤其是具有受抑制的抑郁性综合症 (inhibited-depressive syndrome)的患者的这样的病症。本发明的药物剂型也可用于治疗或 预防惊恐障碍和焦虑症，尤其是社交恐怖症和广场恐怖症的用途。实施例
在下述实施例中使用的草酸艾司西酞普兰的粒径分布
III
D(0.9)37 μ m7 μ m
D(0.5)18 μ m2 μ m
D(0.1)5 μ m1 μ m
D(0.1)、D(Oj)和D(0.9)的值表示这样的粒径，即粒径分布中分别累计有10%,50%和90%的颗粒至多具有该粒径。因此，D(0.1)和D(0.9)分别相应于粒径分布的0.1分位数和0.9分位数；D (0.5)相应于粒径分布的中值。
制剂实施例(给出的量以克计):
权利要求
1.颗粒，其特征在于所述颗粒包含具有小于100μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰 和至少一种填充剂。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％ 的乳糖。
3.权利要求1或2的颗粒，其特征在于所述颗粒还包含至少一种粘合剂。
4.前述权利要求中任一项的颗粒，其特征在于以所述填充剂计，所述填充剂包含少 于10重量％的微晶纤维素。
5.制备颗粒的方法，其中将具有小于100μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰与至少 一种填充剂制粒。
6.权利要求5的制备颗粒的方法，其中以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％的乳糖。
7.权利要求5或6的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充 剂湿法制粒。
8.权利要求7的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充剂和 至少一种粘合剂湿法制粒。
9.权利要求5-8中任一项的制备颗粒的方法，其中在制粒期间，在被制粒的物质中包 含以所述填充剂计少于10重量％的微晶纤维素。
10.颗粒，其可通过权利要求5-9中任一项的方法来制备。
11.片剂，其特征在于所述片剂包含权利要求1-4或10中任一项的颗粒。
12.片剂，其可通过压制权利要求1-4或10中任一项的颗粒以形成所述片剂来获得。
13.胶囊，其特征在于所述胶囊包含权利要求1-4或10中任一项的颗粒。
14.胶囊，其可通过将权利要求1-4或10中任一项的颗粒填充到胶囊壳中来获得。
15.权利要求1-4或10中任一项的颗粒或者权利要求11或12中任一项的片剂或者权 利要求13或14中任一项的胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。
全文摘要
本发明涉及包含具有小于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。
文档编号A61K9/16GK102026626SQ200980116330
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月7日
发明者A·利浦斯多夫, A·诺伊米勒, C·沃尔夫 申请人:赫克萨尔股份公司
包含草酸艾司西酞普兰的颗粒发明领域
本发明涉及包含具有特别的、小平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充 剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶 囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片 剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病 的病症中的用途。现有技术
西酞普兰，1-[3_( 二甲氨基)丙基氟苯基)_1，3-二氢异苯并呋 喃-5-腈，首次公开在DE 2 657 013和US 4,136,193中。它属于选择性地抑制来自突触间 隙的5-羟色胺再摄取到神经细胞内的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类6SRI)。因此， 西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是20mg。西酞普兰以氢溴酸盐 和盐酸盐的形式销售。
在US 4,943,590中描述了西酞普兰的(S)对映异构体的制备。它称为艾司西酞 普兰，即6)-1_[3-( 二甲氨基)丙基hl-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈。 艾司西酞普兰是西酞普兰的药理学活性对映异构体。由于使用艾司西酞普兰代替西酞普 兰，可以大大减少药理学效力所需要的剂量。(R)-西酞普兰不仅没有抗抑郁活性，而 且甚至存在它反而抑制艾司西酞普兰的作用的讨论(C.Sanchez，K.P.Bogeso, B.Ebert, E.H.Reines, C.Braestrup, Psychopharmacology 174(2004), 163-176; N.Moore, H.Verdoux 禾口 B.Fantino, Int.Clin.Psychopharmacol.20 (2005) 131-137 ； M.E.Mansari, O.Wiborg, O.Mnie-Filali，N.Benturquia，C.Sanchez, N.Haddjeri, Int.J.Neuropsychophar macol.10 (2007) 31-40)。
由于使用艾司西酞普兰代替西酞普兰，因此不仅可能大大减少药理学效力所需 的剂量，而且可能避免由(R)-西酞普兰所引起的不希望的副作用。类似于西酞普兰，艾 司西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是10mg。艾司西酞普兰以草 酸盐形式销售。
在WO 03/011278 Al中描述了药物剂型片剂，其是通过直接压制草酸艾司西酞 普兰与常规的药物赋形剂获得的。因为草酸艾司西酞普兰仅仅可以在一个特别的平均 粒径以上才可以直接压制，所以在其过程中使用的是具有平均粒径为至少40μιη、优选 50-200 μ m并在公开的实施例中为163 μ m的草酸艾司西酞普兰的结晶颗粒。这些颗粒 是通过特殊的结晶过程获得的，该过程也描述在W003/011278A1中。
然而，如上所述，艾司西酞普兰必须仅以相对小的剂量给药，尤其是以比西酞 普兰小得多的剂量给药，这一事实在使用如WO 03/011278 Al中描述的那样的草酸艾司 西酞普兰大结晶颗粒时引起了一个问题，即，这些大的活性成分颗粒不再可能如所期望 地那样均勻一致地分布在片剂或要被压制以形成片剂的物质中，因此，除了单个片剂中 的活性成分含量较不可靠之外，它们还对艾司西酞普兰的生物利用度具有不利的影响。
当使用大结晶颗粒形式的草酸艾司西酞普兰时，其生物利用度受损，尤其是因 为如下事实活性成分溶出被延迟，因此活性成分的释放被延迟，这可以导致活性成分 在体内吸收得更慢，因此导致所期望的药理学效力开始得更晚。尽管类似于所有SSRI， 艾司西酞普兰只在几周后才完全发挥其抗抑郁作用，这还是与艾司西酞普兰有关，因为 艾司西酞普兰的作用，尤其是它的抗焦虑作用，在吸收进体内后迅速地开始。此外，活 性成分的大结晶颗粒可以导致晶体不会完全地溶解，因而活性成分不会完全地释放，而 是部分大晶体没有变化地通过胃肠道，以致精确的活性成分剂量变得不可靠。
本发明人发现可以通过使用小的和/或微小的活性成分颗粒来避免活性成分分 布不均勻和生物利用度受损的这些问题，利用制粒，所述小的和/或微小的活性成分颗 粒变成它们可以被压制形成片剂或填充进胶囊壳的状态。
然而，当粒化药物物质的颗粒时产生了一个问题，S卩，在制粒期间，由于氧、 热和/或湿气的影响，可形成该药物物质的降解产物，这除了降低活性物质的含量之 外，还导致在药品中存在不期望的杂质，以及降低了该药品的储存稳定性。
本发明的技术问题
本发明的技术问题是开发草酸艾司西酞普兰的药物剂型，其中活性成分均勻分 布，并且因而具有更高的生物利用度，还最大程度地减少在制剂的过程中产生的杂质。
发明详述
本发明涉及颗粒，其包含具有少于100 μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至 少一种填充剂。
活性成分名称“草酸艾司西酞普兰”包括含有艾司西酞普兰和草酸盐的所有化 合物，尤其是具有等摩尔比例的艾司西酞普兰和草酸盐的盐，及其所有的水合物、溶剂 化物和多晶型物。
术语“平均粒径”也称为平均粒度或平均粒级，其描述粒径分布的中值，该分 布可以使用比如Sympatec Helos装置在Ibar分散压力下通过激光衍射来测定。
使用的草酸艾司西酞普兰具有的平均粒径为少于ΙΟΟμιη，尤其是大于0.5μιη 且少于100 μ m，优选0.6μιη-60μιη，更优选0.6 μ m_40 μ m，更优选0.6 μ m_少于 40 μ m,更优选 0.6μιη-30μιη，更优选 0.6 μ m_20 μ m，更优选 0.6 μ m_ 少于 20 μ m，更 优选 0.7 μ m-15 μ m,最优选 0.8 μ m_10 μ m。
本发明人已证实，通过适当地选择待制粒物质中的填充剂，可以减少在制粒过 程中活性成分降解产物的形成并因此减少颗粒中杂质的存在。尤其合适的填充剂包括糖 和糖醇如乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇，大分子填充剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米 淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，以及无机填充剂如磷酸钙。
所述填充剂的粒径不应该太大而无法确保在本发明的颗粒中的足够的均勻性。 所述填充剂的平均粒径优选地不大于200 μ m。
特别优选使用乳糖作为填充剂，然而已经发现微晶纤维素较不适合作为填充 剂，因此，在本发明的特别的实施方案中，所述颗粒包含少于10重量％的微晶纤维素， 优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1重 量％的微晶纤维素，在各情况下都是以所述填充剂计，并且最优选不含微晶纤维素。
也可以使用以上提及的填充剂的混合物。优选地，所述填充剂混合物的至少一4种组分是乳糖。进一步优选的是所述填充剂包含至少50重量％的乳糖，更优选至少60 重量％的乳糖，更优选至少70重量％的乳糖，更优选至少80重量％的乳糖，并且最优选 至少90重量％的乳糖，在各情况下都是以所述填充剂计。
本发明还涉及制备上文所述的颗粒的方法。在这方面，上述定义和说明也适用。
本发明的颗粒可以使用各种制粒技术获得。这些技术包括湿法制粒以及干法制 粒。
在优选的实施方案中，使用湿法制粒。这包括使用粘合剂的糊法制粒(paste granulation),以及使用溶剂或溶剂蒸气的所谓的“结壳制粒(crust gnmulation) ”(德语“Krastengranulierang” )或“无粘合剂制粒”。
在优选的实施方案中，采用使用粘合剂的湿法制粒。在这种情况下，令人惊讶 地发现，避免在制粒过程中形成活性成分的降解产物的决定性因素是填充剂的选择而不 是粘合剂的选择。
因此，可以使用制药领域的任何常规粘合剂作为粘合剂，特别地包括糖类尤其 是蔗糖，大分子粘合剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉， 明胶，黄蓍胶，纤维素醚尤其是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HMPC)和羧甲基纤 维素钠，以及聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮“polyvidone”或聚维酮“povidone”)， 尤其是共聚维酮(copovidone)。优选地使用HPMC或共聚维酮作为粘合剂。所述粘合剂 包含在本发明的颗粒中的量优选地为2-10重量％。
已经发现，如果在制粒期间在被制粒的物质中存在少于10重量％的微晶纤维 素，优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1 重量％的微晶纤维素(在各情况下都是以所述填充剂的总量计)，并且最优选不存在微晶 纤维素，则对于避免活性成分降解产物的形成来说是有利的。
所述制粒优选地以使用粘合剂的湿法制粒进行，随后进行流化床干燥。所述湿 法制粒优选地在混合制粒机(高速混合机)中进行。为此目的，在所述制粒机中预混合 所述活性成分和所述填充剂，接着使用粘合剂溶液制粒。或者，也可以将所述粘合剂以 干粉的形式添加到预混物中，并且仅仅使用液体(比如水)进行制粒。
本发明也涉及本发明的颗粒的药物剂型。本发明考虑的药物剂型特别地是片剂 和胶囊。然而，也可能使用粉末形式的本发明的颗粒用于口服混悬剂，或用于制备溶液 剂，尤其是注射用溶液剂或输注用溶液剂。本发明的颗粒本身也可以直接用作本发明的 药物剂型。
此外，本发明的药物剂型可以进一步包含常规的药用赋形剂，尤其是崩解剂或 崩解加速剂、干粘合剂、流动调节剂、润滑剂、抗粘剂、成膜剂、增塑剂和/或颜料。
制药领域中的任何常规崩解剂都可以用作崩解剂。所述崩解剂优选地在制粒之 后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒在体内的溶出。它们特别 地包括淀粉和淀粉衍生物，尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，聚乙 烯吡咯烷酮尤其是交联的聚乙烯吡咯烷酮，以及羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠， 尤其是低取代的羧甲基纤维素钠。优选地使用交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。所述崩解 剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为3-6重量％。
制药领域中的任何常规干粘合剂都可以用作干粘合剂。所述干粘合剂优选地在 制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒的可压制性。它们 特别地包括甘露醇，纤维素尤其是微晶纤维素，以及磷酸钙。优选地使用微晶纤维素作 为干粘合剂。
制药领域中的任何常规流动调节剂都可以用作流动调节剂。所述流动调节剂优 选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以最优化所述颗粒的流动特 性。优选地使用胶体二氧化硅作为流动调节剂。所述流动调节剂包含在本发明的颗粒中 的量优选地为0.1-2重量％。
制药领域中的任何常规润滑剂都可以用作润滑剂。所述润滑剂优选地在制粒之 后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以减少被压片的颗粒和压片工具之间的摩 擦。它们特别地包括脂肪酸尤其是硬脂酸，具有二价金属的脂肪酸盐尤其是硬脂酸镁、 花生酸钙(calcium arachinate)，脂肪醇尤其是硬脂醇，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇和滑 石。优选地使用硬脂酸镁作为润滑剂。所述润滑剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为 0.1-5 重量％。
制药领域中的任何常规成膜剂都可以用作成膜剂。成膜剂特别地包括纤维素衍 生物尤其是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟 乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和羟丙基甲基纤维 素邻苯二甲酸酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯尤其是Eudragit Ε、NE、L、S、RL和 RS,乙烯基聚合物尤其是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，和天然的成膜剂 尤其是虫胶。优选地使用羟丙甲纤维素作为成膜剂。
制药领域中的任何常规抗粘剂都可以用作抗粘剂。所述抗粘剂优选地在成膜期 间加入，然后其成为膜的组分以阻止所述片剂在包衣期间彼此粘附。优选地使用滑石作 为抗粘剂。
制药领域中的任何常规增塑剂都可以用作增塑剂。所述增塑剂优选地在成膜期 间加入，然后其成为膜的组分。优选地使用聚乙二醇(也称为Macrogol)作为增塑剂。
制药领域中的任何常规颜料都可以用作颜料。所述颜料优选地在成膜期间加 入，然后其成为膜的组分。优选地使用氧化钛作为颜料。
本发明的药物剂型，尤其是本发明的片剂或胶囊，包含本发明的颗粒。本发明 的片剂尤其可以通过压制本发明的颗粒以形成所述片剂来获得。本发明的胶囊可以通过 将本发明的颗粒填充到胶囊壳中来获得。
作为片剂，可以制备普通片剂、锭剂、咀嚼片、舌下片、泡腾片、分散片、多 层片、肠溶衣片或骨架片。可以通过用于片剂压制的常规方法，尤其是使用偏心压片机 或旋转压片机进行压制以形成片剂。特别优选地是制备膜包衣片。
作为胶囊，可以制备硬胶囊。可以通过用于胶囊填充的常规方法来进行胶囊壳 的填充。
本发明的药物剂型中使用的草酸艾司西酞普兰的量受所希望的药理学效力的控 制，并且还特别地取决于待治疗的人的年龄、性别和体重。在本发明的药物剂型中，草 酸艾司西酞普兰的常用量是比如2.5毫克、5毫克、10毫克或20毫克，在各情况下都以艾 司西酞普兰计。6
本发明还涉及本发明的药物剂型，尤其是本发明的颗粒或者本发明的片剂或胶 囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途，尤其是具有受抑制的抑郁性综合症 (inhibited-depressive syndrome)的患者的这样的病症。本发明的药物剂型也可用于治疗或 预防惊恐障碍和焦虑症，尤其是社交恐怖症和广场恐怖症的用途。实施例
在下述实施例中使用的草酸艾司西酞普兰的粒径分布
III
D(0.9)37 μ m7 μ m
D(0.5)18 μ m2 μ m
D(0.1)5 μ m1 μ m
D(0.1)、D(Oj)和D(0.9)的值表示这样的粒径，即粒径分布中分别累计有10%,50%和90%的颗粒至多具有该粒径。因此，D(0.1)和D(0.9)分别相应于粒径分布的0.1分位数和0.9分位数；D (0.5)相应于粒径分布的中值。
制剂实施例(给出的量以克计):
权利要求
1.颗粒，其特征在于所述颗粒包含具有小于100μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰 和至少一种填充剂。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％ 的乳糖。
3.权利要求1或2的颗粒，其特征在于所述颗粒还包含至少一种粘合剂。
4.前述权利要求中任一项的颗粒，其特征在于以所述填充剂计，所述填充剂包含少 于10重量％的微晶纤维素。
5.制备颗粒的方法，其中将具有小于100μ m的平均粒径的草酸艾司西酞普兰与至少 一种填充剂制粒。
6.权利要求5的制备颗粒的方法，其中以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％的乳糖。
7.权利要求5或6的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充 剂湿法制粒。
8.权利要求7的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充剂和 至少一种粘合剂湿法制粒。
9.权利要求5-8中任一项的制备颗粒的方法，其中在制粒期间，在被制粒的物质中包 含以所述填充剂计少于10重量％的微晶纤维素。
10.颗粒，其可通过权利要求5-9中任一项的方法来制备。
11.片剂，其特征在于所述片剂包含权利要求1-4或10中任一项的颗粒。
12.片剂，其可通过压制权利要求1-4或10中任一项的颗粒以形成所述片剂来获得。
13.胶囊，其特征在于所述胶囊包含权利要求1-4或10中任一项的颗粒。
14.胶囊，其可通过将权利要求1-4或10中任一项的颗粒填充到胶囊壳中来获得。
15.权利要求1-4或10中任一项的颗粒或者权利要求11或12中任一项的片剂或者权 利要求13或14中任一项的胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。
全文摘要
本发明涉及包含具有小于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。
文档编号A61K9/16GK102026626SQ200980116330
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月7日
发明者A·利浦斯多夫, A·诺伊米勒, C·沃尔夫 申请人:赫克萨尔股份公司
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