Jnk的抑制剂的制作方法
专利名称：Jnk的抑制剂的制作方法
JNK的抑制剂本发明主要涉及药物化学和炎性病症治疗领域。更具体地，本发明涉及JNK抑 制剂的前药，制备所述抑制剂的工艺和相应的用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的方 法、制剂和组合物等。JNK, c-JunN-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分 裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)， 它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JN 3主要在神经 元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿 瘤坏死因子a (TNF-a)和白介素-(IL_1 0 )以及环境紧张活化。JNK的活化通过 它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr_183和Tyr_185的双磷酸化而介导。已经显 示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1 和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号转导的特异性是通过使用称为 JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物 含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、 凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1 (API)家 族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。据认为JNK的过度活化是自身免 疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。 除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节 损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的 JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来 自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选 择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞 因子和MMP的生成。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中或在具有胶原诱导性关节 炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节 免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构 变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细 胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的 概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标已经显示，JNK抑制剂 显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大 鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力 而显示良好的功效。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑 过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损 害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活 性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser3°7处磷酸化胰岛素受体底物-1 (IRS-1)来负向地调节胰岛素 信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物 模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk+小鼠。 JNK1丧失(JNK1+)，但是JNK2功能未丧失(jnk2+)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增 加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了 JNK抑制剂在治疗肥胖/2型 糖尿病中的潜在效用。神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，是CNS疾病， 其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离 的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作 用。在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了 JNK的过度激活，所述啮齿动物 的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检 测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突 触可塑性的损害，所述AD是通过施用淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型 (MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将 JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通 过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞 死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺 失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)_介导的发作或神经元死亡具 有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症 中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS 疾病的有吸引力的靶标。不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。 JNK信号转导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致API活化最近已 经暗示促进特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋 巴母细胞。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK/AP1 活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl_2 基因的表达。有趣地，在难治性AML(急性髓细胞白血病)患者中看到的多药耐药性和 过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK 的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdrl和MRP1。此外， 激活的JNK途径还上调响应于氧化应激具有生存益处的基因，包括谷胱甘肽-S-转移酶 ^和谷氨酰半胱氨酸合成酶。在一个方面，本申请提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
3.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，u是1，ν是1，Y2是Y2，，并且Y1，和Y2，一起形成杂环。
4.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是 0，11是1，ν 是 1，Y1，是 H，Y2 是 Y2，，Y2，是 N(Y2”)2，并且两个 Y2” 都是H。
5.式II化合物或其药用盐， 其中R1和R2各自独立地为H或低级烷基； Q是CH或N ； Z1 是(CH2)u ； u是 或1 ； Z2 是(CH2) v ； ν是0或1 ；X1是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基或羟基； m是0，1或2 ；X2是低级烷基，低级烷氧基或低级卤代烷基； η是 或1 ；X3是低级烷基，低级烷氧基或低级卤代烷基； P是 或1 ；X4是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； q是0，1或2 ；X5是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； r是0，1或2 ； Y1 是 CH (Y1，)；Y1’是H，低级烷基，或Y1’和Y2，一起形成杂环； Y2 是 H 或 Y2’ ；Y2’是低级烷基，N(Y2”)2，低级卤代烷基或低级杂烷基；并且 每个Y2”独立地为H，低级烷基，低级环烷基，苯基，低级杂环烷基，或两个Y2” 一起形成杂环。
6.权利要求5所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
7.式III化合物
8.权利要求7所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
9.式IV化合物
10.权利要求9所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是H， ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
11.式V化合物
12.权利要求11所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, r是0，u是1，并且ν是1。
13.选自由以下化合物组成的组的化合物(S)-2-氨基-丙酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；2-氨基-2-甲基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶_2_基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(S)-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)“哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(R)-1-甲基_吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；低级烷氧基，低级卤代烷基或羟基； 低级烷氧基或低级卤代烷基； 低级烷氧基或低级卤代烷基；低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； 低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素；二甲氨基-乙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨 基丨-环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S) -2-甲氨基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；磷酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯二甲酯；磷酸单-[1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；琥珀酸单-[1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；(R) -3-甲基-2-甲氨基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-3-甲基-2-甲氨基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；1-甲氨基_环丙烷甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-哌啶-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3_氨基-丙酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨 基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3- 二甲氨基-丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；三甲铵-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；甲氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；乙酸1-(4-{4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基}_环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；烟酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸1 (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙 氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；和(R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧 基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯。
14.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括 向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.—种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括 向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求13所述的化合物。
16.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是以细胞增殖为特征的。
17.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是关节炎。
18.权利要求17所述的方法，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
19.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是哮喘。
20.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是糖尿病。
21.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病或帕金森病。
22.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是缺血性中风。
23.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 性和/或预防性处理JNK介导的病症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是自体免疫病症，炎 性病症，代谢病症，神经疾病或癌症。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是类风湿性关节炎， 哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。
26.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗JNK介导的病症的用途。
27.药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1至 13中任一项所述的化合物。
28.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使4-(3-甲硫基-丙氧基)-IH-吲哚与4-氯-2-甲硫基-嘧啶反应；b)使步骤a)的产物与氧化剂反应；C)使步骤b)的产物与4-氨基-环己烷甲酸乙酯或其药用盐反应；d)使步骤c)的产物与碱反应；e)使步骤d)的产物与哌啶-4-醇和HBTU反应；和f)使步骤e)的产物与取代或未取代的氨基酸和HBTU反应。
29.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-IH-吲哚与2，4-二氯-嘧啶在HOBt存在下反应；b)使步骤a)的产物与4-氨基-环己烷甲酸乙酯或其药用盐反应；CN 102015689 A_权 禾丨J 要求书_9/9页C)使步骤b)的产物与碱反应；d)使步骤c)的产物与哌啶-4-醇和HBTU反应；和e)使步骤d)的产物与取代或未取代的氨基酸和HBTU反应。
30.如上定义的本发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法定义 的本发明。
全文摘要
本发明涉及JNK抑制剂的前药和用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的相应方法、制剂和组合物。本申请公开了如下在式I中所述的JNK抑制剂的前药，其中m，n，p，q，Q，r，R1，R2，R3，X，X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Z1和Z2如本文中所定义。本文公开的化合物和组合物可用于调节JNK的活性和治疗与JNK活性相关的疾病。公开了采用所述化合物抑制JNK和治疗JNK介导的病症等的方法和制剂，以及制备本文中公开的所述化合物和相应组合物的方法。
文档编号A61P29/00GK102015689SQ200980116401
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月16日
发明者吴少勇, 坦尼亚·席尔瓦, 帕沙里·蒂维玛哈伊苏恩, 德博拉·卡罗尔·罗伊特, 怀利·索伦·帕尔梅, 戴维·米夏埃尔·戈尔德施泰因, 温贝托·巴托洛梅·阿塞诺, 特蕾莎·亚力杭德拉·特雷霍-马丁, 约安·希瑟·豪格, 詹姆斯·帕特里克·杜恩, 阿拉姆·贾汉吉尔, 韩晓春, 龚乐一 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
JNK的抑制剂本发明主要涉及药物化学和炎性病症治疗领域。更具体地，本发明涉及JNK抑 制剂的前药，制备所述抑制剂的工艺和相应的用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的方 法、制剂和组合物等。JNK, c-JunN-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分 裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)， 它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JN 3主要在神经 元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿 瘤坏死因子a (TNF-a)和白介素-(IL_1 0 )以及环境紧张活化。JNK的活化通过 它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr_183和Tyr_185的双磷酸化而介导。已经显 示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1 和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号转导的特异性是通过使用称为 JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物 含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、 凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1 (API)家 族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。据认为JNK的过度活化是自身免 疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。 除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节 损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的 JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来 自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选 择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞 因子和MMP的生成。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中或在具有胶原诱导性关节 炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节 免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构 变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细 胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的 概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标已经显示，JNK抑制剂 显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大 鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力 而显示良好的功效。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑 过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损 害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活 性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser3°7处磷酸化胰岛素受体底物-1 (IRS-1)来负向地调节胰岛素 信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物 模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk+小鼠。 JNK1丧失(JNK1+)，但是JNK2功能未丧失(jnk2+)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增 加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了 JNK抑制剂在治疗肥胖/2型 糖尿病中的潜在效用。神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，是CNS疾病， 其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离 的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作 用。在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了 JNK的过度激活，所述啮齿动物 的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检 测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突 触可塑性的损害，所述AD是通过施用淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型 (MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将 JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通 过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞 死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺 失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)_介导的发作或神经元死亡具 有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症 中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS 疾病的有吸引力的靶标。不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。 JNK信号转导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致API活化最近已 经暗示促进特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋 巴母细胞。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK/AP1 活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl_2 基因的表达。有趣地，在难治性AML(急性髓细胞白血病)患者中看到的多药耐药性和 过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK 的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdrl和MRP1。此外， 激活的JNK途径还上调响应于氧化应激具有生存益处的基因，包括谷胱甘肽-S-转移酶 ^和谷氨酰半胱氨酸合成酶。在一个方面，本申请提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
3.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，u是1，ν是1，Y2是Y2，，并且Y1，和Y2，一起形成杂环。
4.权利要求1所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是 0，11是1，ν 是 1，Y1，是 H，Y2 是 Y2，，Y2，是 N(Y2”)2，并且两个 Y2” 都是H。
5.式II化合物或其药用盐， 其中R1和R2各自独立地为H或低级烷基； Q是CH或N ； Z1 是(CH2)u ； u是 或1 ； Z2 是(CH2) v ； ν是0或1 ；X1是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基或羟基； m是0，1或2 ；X2是低级烷基，低级烷氧基或低级卤代烷基； η是 或1 ；X3是低级烷基，低级烷氧基或低级卤代烷基； P是 或1 ；X4是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； q是0，1或2 ；X5是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； r是0，1或2 ； Y1 是 CH (Y1，)；Y1’是H，低级烷基，或Y1’和Y2，一起形成杂环； Y2 是 H 或 Y2’ ；Y2’是低级烷基，N(Y2”)2，低级卤代烷基或低级杂烷基；并且 每个Y2”独立地为H，低级烷基，低级环烷基，苯基，低级杂环烷基，或两个Y2” 一起形成杂环。
6.权利要求5所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
7.式III化合物
8.权利要求7所述的化合物，其中m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
9.式IV化合物
10.权利要求9所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是H， ! 是0，11是1，ν是1，Y1，是H，Y2是Y2，，并且Y2，是甲基。
11.式V化合物
12.权利要求11所述的化合物，m是0，η是0，ρ是0，Q是CH，q是0，R1是 H, r是0，u是1，并且ν是1。
13.选自由以下化合物组成的组的化合物(S)-2-氨基-丙酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；2-氨基-2-甲基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶_2_基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(S)-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)“哌啶-4-基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸1-(4-丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(R)-1-甲基_吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；低级烷氧基，低级卤代烷基或羟基； 低级烷氧基或低级卤代烷基； 低级烷氧基或低级卤代烷基；低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素； 低级烷氧基，低级卤代烷基，羟基，低级羟烷基或卤素；二甲氨基-乙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨 基丨-环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S) -2-甲氨基-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；磷酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯二甲酯；磷酸单-[1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；琥珀酸单-[1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基]酯；(R) -3-甲基-2-甲氨基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；(2R，3R)-3-甲基-2-甲氨基-戊酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；1-甲氨基_环丙烷甲酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-哌啶-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]_嘧 啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3_氨基-丙酸1-(4-{4-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨 基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；3- 二甲氨基-丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基 氨基}"环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；三甲铵-丙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；甲氨基-乙酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨-环 己烷羰基)_哌啶-4-基酯；丙酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨-环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲 哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)_哌啶-4-基酯；(S)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨基丨-环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；乙酸1-(4-{4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基}_环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；烟酸1-(4_丨4-[4-(3_甲磺酰基-丙氧基)_吲哚-1-基h嘧啶-2-基氨基丨_环己烷 羰基)_哌啶-4-基酯；(2R，3R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸1 (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙 氧基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯；和(R) -2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸1- (4-{4-[4- (3-甲磺酰基-丙氧 基)-吲哚-1-基]_嘧啶-2-基氨基丨_环己烷羰基)-哌啶-4-基酯。
14.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括 向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.—种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括 向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求13所述的化合物。
16.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是以细胞增殖为特征的。
17.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是关节炎。
18.权利要求17所述的方法，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
19.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是哮喘。
20.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是糖尿病。
21.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病或帕金森病。
22.权利要求14所述的方法，其中所述JNK介导的病症是缺血性中风。
23.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 性和/或预防性处理JNK介导的病症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是自体免疫病症，炎 性病症，代谢病症，神经疾病或癌症。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是类风湿性关节炎， 哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。
26.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗JNK介导的病症的用途。
27.药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1至 13中任一项所述的化合物。
28.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使4-(3-甲硫基-丙氧基)-IH-吲哚与4-氯-2-甲硫基-嘧啶反应；b)使步骤a)的产物与氧化剂反应；C)使步骤b)的产物与4-氨基-环己烷甲酸乙酯或其药用盐反应；d)使步骤c)的产物与碱反应；e)使步骤d)的产物与哌啶-4-醇和HBTU反应；和f)使步骤e)的产物与取代或未取代的氨基酸和HBTU反应。
29.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-IH-吲哚与2，4-二氯-嘧啶在HOBt存在下反应；b)使步骤a)的产物与4-氨基-环己烷甲酸乙酯或其药用盐反应；CN 102015689 A_权 禾丨J 要求书_9/9页C)使步骤b)的产物与碱反应；d)使步骤c)的产物与哌啶-4-醇和HBTU反应；和e)使步骤d)的产物与取代或未取代的氨基酸和HBTU反应。
30.如上定义的本发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法定义 的本发明。
全文摘要
本发明涉及JNK抑制剂的前药和用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的相应方法、制剂和组合物。本申请公开了如下在式I中所述的JNK抑制剂的前药，其中m，n，p，q，Q，r，R1，R2，R3，X，X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Z1和Z2如本文中所定义。本文公开的化合物和组合物可用于调节JNK的活性和治疗与JNK活性相关的疾病。公开了采用所述化合物抑制JNK和治疗JNK介导的病症等的方法和制剂，以及制备本文中公开的所述化合物和相应组合物的方法。
文档编号A61P29/00GK102015689SQ200980116401
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月16日
发明者吴少勇, 坦尼亚·席尔瓦, 帕沙里·蒂维玛哈伊苏恩, 德博拉·卡罗尔·罗伊特, 怀利·索伦·帕尔梅, 戴维·米夏埃尔·戈尔德施泰因, 温贝托·巴托洛梅·阿塞诺, 特蕾莎·亚力杭德拉·特雷霍-马丁, 约安·希瑟·豪格, 詹姆斯·帕特里克·杜恩, 阿拉姆·贾汉吉尔, 韩晓春, 龚乐一 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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