作为趋化因子受体活性调节剂的羟基烷基酰胺的制作方法
专利名称：作为趋化因子受体活性调节剂的羟基烷基酰胺的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂，含有所述调节剂的药物组合 物，及使用所述调节剂作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性 疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技术：
趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因 子以在其它细胞类型中吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸 性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(参见Luster，New Eng.J.Med.338 436-445 (1998)与 Rollins, Blood 90 909-928(1997))。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决 于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC 趋化因子，如白细胞介素-8(11-8)、嗜中性细胞活化蛋白_2 (NAP-2)及黑色素瘤生长刺 激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，如 RANTES > MIP-I a、MIP-1 β > 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性 细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突 细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(Iymphotacin)-I、趋淋巴 素-2 (两者均为C趋化因子)及CXXXC趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并 未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的 具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性 细胞表面受体结合(参见Horak，Trends Pharm.Sci.15 159-165(1994))，其被称为〃趋 化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转 导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细 胞粘连分子表达，弓丨起去颗粒(degnmulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因 子受体与CC趋化因子结合或响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见Zlotnik et al.，Immunity, 12: 121(2000)) CCR—1 (或〃 CKR-I 〃 或〃 CC—CKR—l" ) [ΜΙΡ—1 α、 MCP-3、MCP-4、RANTES] (Neote et al., Cell, 72: 415—425 (1993)与 Luster, New Eng. J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR-2A 与 CCR-2B(或〃 CKR-2A 〃 /〃 CKR-2B 〃 或“CC-CKR-2A “ / “ CC-CKR-2B “ )[MCP_1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、 MCP-5] (Charo et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91: 2752-2756(1994)与 Luster，New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR-3 (或〃 CKR-3 “或〃 CC-CKR-3 “)[嗜酸 性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子_2、RANTES> MCP-3、MCP-4] (Combadiereetal.，J.Biol.Chem.，270 16491-16494 (1995)与 Luster, New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR_4(或“CKR-4 “或“CC-CKR-4 “ )[TARC、MDC] (Power et al., J.Biol.Chem., 270 19495-19500 (1995)与 Luster，New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ; CCR_5(或〃 CKR-5 〃 或〃 CC-CKR-5 〃)[ΜΙΡ-1 α、RANTES> MIP-I β] (Samson etal.，Biochemistry, 35: 3362-3367(1996)); CCR_6(或〃 CKR-6" 或“CC-CKR-6 “ ) [LARC] (Baba et al., J.Biol.Chem.，272 14893-14898(1997))； CCR_7(或〃 CKR-7 〃 或〃 CC-CKR-7 〃)[ELC] (Yoshie et al.，J.Leukoc.Biol.，62: 634-644(1997)) ； CCR-8 (或〃 CKR-8 〃 或〃 CC-CKR-8 〃)[1-309] (Napolitano et al.， J.Immunol.，157 2759-2763(1996)); CCR-10 (或〃 CKR-10 〃 或〃 CC-CKR-IO 〃 ) [MCP-1、MCP-3] (Bonini et al., DNA and Cell Biol.，16: 1249-1256 (1997))； 及 CCR-11[MCP_1、MCP-2 及 MCP_4](Schweickart et al.，J.Biol.Chem., 275 9550(2000)) ο除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒 在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells etal.，Curr. Opin.Biotech.，8 741-748(1997))。人 CC 趋化因子，如 RANTES 与 MCP-3，可导致 钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统 对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)) 感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8， 可作为共受体。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的 重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理如类风湿性关节炎 与动 脉粥样硬化(参见 Carter，P.H., Curr.Opin.Chem.Biol., 6 510(2002) ； Trivedi et al., Ann.Reports Med.Chem., 35: 191 (2000) ； Saunders et al.，Drug Disc.Today, 4: 80(1999) ； Premack et al., Nature Medicine, 2 1174(1996))。例如，趋化因子巨噬细 胞炎性蛋白-1(ΜΙΡ-1 α)及其受体CC趋化因子受体I(CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位 置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-I α与CCR-I结合时，其诱 导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁 移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试对象， 当以皮内方式注射MIP-I α时，出现淋巴细胞向注射位置的快速显著流入(Brammet， M.E., J.Immun.，164 3392-3401(2000))。已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了 MIP-I α/CCR-I相互作用的重要 性。MIP-Ia-/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能动员单核细胞 至病毒发炎位置(Cook，D.etal.，Science., 269 1583-1585(1995))。最近，已证实 MIP-I α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性(Chintalacharavu，S.R.，Immun. Lett.，202-204(2005)) ο 类似地，当在体内用MIP-1 α进行激发时，CCR-1-/-小鼠不 能动员嗜中性细胞；此外，无CCR-I的小鼠的外周血嗜中性细胞不会响应于MIP-I α而 发生迁移(Gao，B.etal.，J.Exp.Med.，185 1959-1968(1997))，由此证实了 ΜΙΡ-Ια/ CCR-I相互作用的特异性。MIP-I α -/-与CCR-I-/-动物的存活力与一般正常健康是值 得注意的，即MIP-I α/CCR-I相互作用的瓦解不会诱发生理危象。总而言之，这些数据 所得出的结论是，阻断MIP-I α作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性障碍。如 下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了该假说。
已知MIP-I α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的(Koch，A.etal.， J.Clin.Invest.，93 921-928 (1994))。此外，数项研究已证实对 MIP-I α /CCR-1 相互作 用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值(Pease，J.E.et al Expert Opin. Invest.Drags, 14: 785-796(2005))。证实MIP-I α的抗体在小鼠中 改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(—种多 发性硬化模型)(Karpus，W.J.et al., J.Immun., 5003-5010 (1995)) 类似地，可通过将 MIP-I α的抗体直接给药于患有胶原诱发性关节炎的小鼠来控制炎性疾病症状(Lukacs， N.W.etal.，J.Clin.Invest., 95: 2868-2876(1995))。还应该注意的是，CCR-I也是趋化因子RANTES、MCP-3、HCC"1> Lkn-l/HCC-2、HCC-4 及 MPIF-1 的受体(Carter, P.H., Curr.Opin.Chem.Biol., 6
510-525(2002))。由于推断本申请所描述的具有式⑴的新化合物通过与CCR-I受体结 合来拮抗MIP-I α，所以可能的是，这些式⑴化合物也可有效拮抗CCR-I所介导的上 述配体的作用。因此，当本申请提及"拮抗MIP-I α “时，推定其等价于"拮抗趋化因 子对CCR-I的刺激作用〃。例如，已经以实验方式展示了 RANTES在人类中的趋化性质。人类受试对象， 当以皮内方式注射RANTES时，出现嗜酸性细胞向注射位置的流入(Beck，L.A.et al., J.Immun.，159 2962-2972 (1997)) 类似地，RANTES的抗体已在大鼠佐剂诱发性关 节炎(AIA)模型中展示出改善疾病症状的能力(Barnes，D.A.etal.，J.Clin Invest., 101 2910-2919(1998))。在关节发炎的大鼠 AIA(Shahrara，S.etal.，Arthritis&Rheum.，52: 1907-1919(2005))与小鼠 CIA(Plater-Zyberk，C.etal.，Imm丄ett.，57: 117-120(1997)) 疾病模型中使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生拮抗剂，此时得到了类似的结果。最近，多个研究小组已描述了 MIP-Ia的小分子拮抗剂的开发(参见Carson， K.G.etal.，Ann.Reports Med.Chem., 39: 149-158(2004))。
发明内容
因此，本发明提供MIP-I α或CCR-I受体活性的新拮抗剂或部分激动剂/拮抗 剂或其可药用盐或前药。本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体及治疗有效量的至少 一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供治疗类风湿性关节炎与移植排斥的方法，所述方法包括对需要此种 治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对需要此种治疗的宿主给药治 疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物，其用于治疗。本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用 途。本发明这些及其它特征已通过本发明人发现的式⑴化合物或其立体异构体、前 药或可药用盐是MIP-I α和趋化因子活性的有效调节剂而得以实现，所述这些及其它特 征通过以下详细描述而变得明显
权利要求
1.式⑴化合物或其立体异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ia)化合
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ic)化合物
5.权利要求4的化合物，其为N-(l-(l-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-1_羟基丁-2-基) 环戊烷羧酰胺或其立体异构体或可药用盐。
6.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.一种调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的 患者给药治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述趋化因子或趋化因子受体活性为CCR-I或CCR-I受 体活性。
9.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权 利要求1的一种或多种化合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作 用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、 特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉 粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
10.—种治疗CCR-I所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治 疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
11.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力 衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物 动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑 狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节 炎的药物的方法，所述方法包括配制权利要求1的一种或多种化合物。
12.一种治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者给药 治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
13.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的 权利要求5的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆 病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性 肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结 肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬 化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
14.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量 的权利要求5的组合物。
15.—种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力 衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物 动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑 狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节 炎的药物的方法，所述方法包括将权利要求5的组合物配制成有用的药物剂型。
全文摘要
本申请描述具有式(I)的MIP-1α或CCR-1调节剂或其立体异构体或前药或可药用盐，其中环A、T、V、R1、R2和R5如本文所定义。此外，本申请披露使用式(I)调节剂来治疗和预防炎性疾病例如哮喘和变应性疾病及自身免疫性病理例如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。
文档编号A61P29/00GK102015644SQ200980116485
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月7日
发明者林登·A·M·科尼利厄斯, 珀西·H·卡特 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂，含有所述调节剂的药物组合 物，及使用所述调节剂作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性 疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技术：
趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因 子以在其它细胞类型中吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸 性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(参见Luster，New Eng.J.Med.338 436-445 (1998)与 Rollins, Blood 90 909-928(1997))。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决 于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC 趋化因子，如白细胞介素-8(11-8)、嗜中性细胞活化蛋白_2 (NAP-2)及黑色素瘤生长刺 激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，如 RANTES > MIP-I a、MIP-1 β > 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性 细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突 细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(Iymphotacin)-I、趋淋巴 素-2 (两者均为C趋化因子)及CXXXC趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并 未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的 具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性 细胞表面受体结合(参见Horak，Trends Pharm.Sci.15 159-165(1994))，其被称为〃趋 化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转 导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细 胞粘连分子表达，弓丨起去颗粒(degnmulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因 子受体与CC趋化因子结合或响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见Zlotnik et al.，Immunity, 12: 121(2000)) CCR—1 (或〃 CKR-I 〃 或〃 CC—CKR—l" ) [ΜΙΡ—1 α、 MCP-3、MCP-4、RANTES] (Neote et al., Cell, 72: 415—425 (1993)与 Luster, New Eng. J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR-2A 与 CCR-2B(或〃 CKR-2A 〃 /〃 CKR-2B 〃 或“CC-CKR-2A “ / “ CC-CKR-2B “ )[MCP_1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、 MCP-5] (Charo et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91: 2752-2756(1994)与 Luster，New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR-3 (或〃 CKR-3 “或〃 CC-CKR-3 “)[嗜酸 性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子_2、RANTES> MCP-3、MCP-4] (Combadiereetal.，J.Biol.Chem.，270 16491-16494 (1995)与 Luster, New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ； CCR_4(或“CKR-4 “或“CC-CKR-4 “ )[TARC、MDC] (Power et al., J.Biol.Chem., 270 19495-19500 (1995)与 Luster，New Eng.J.Med., 338 436-445(1998)) ; CCR_5(或〃 CKR-5 〃 或〃 CC-CKR-5 〃)[ΜΙΡ-1 α、RANTES> MIP-I β] (Samson etal.，Biochemistry, 35: 3362-3367(1996)); CCR_6(或〃 CKR-6" 或“CC-CKR-6 “ ) [LARC] (Baba et al., J.Biol.Chem.，272 14893-14898(1997))； CCR_7(或〃 CKR-7 〃 或〃 CC-CKR-7 〃)[ELC] (Yoshie et al.，J.Leukoc.Biol.，62: 634-644(1997)) ； CCR-8 (或〃 CKR-8 〃 或〃 CC-CKR-8 〃)[1-309] (Napolitano et al.， J.Immunol.，157 2759-2763(1996)); CCR-10 (或〃 CKR-10 〃 或〃 CC-CKR-IO 〃 ) [MCP-1、MCP-3] (Bonini et al., DNA and Cell Biol.，16: 1249-1256 (1997))； 及 CCR-11[MCP_1、MCP-2 及 MCP_4](Schweickart et al.，J.Biol.Chem., 275 9550(2000)) ο除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒 在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells etal.，Curr. Opin.Biotech.，8 741-748(1997))。人 CC 趋化因子，如 RANTES 与 MCP-3，可导致 钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统 对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)) 感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8， 可作为共受体。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的 重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理如类风湿性关节炎 与动 脉粥样硬化(参见 Carter，P.H., Curr.Opin.Chem.Biol., 6 510(2002) ； Trivedi et al., Ann.Reports Med.Chem., 35: 191 (2000) ； Saunders et al.，Drug Disc.Today, 4: 80(1999) ； Premack et al., Nature Medicine, 2 1174(1996))。例如，趋化因子巨噬细 胞炎性蛋白-1(ΜΙΡ-1 α)及其受体CC趋化因子受体I(CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位 置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-I α与CCR-I结合时，其诱 导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁 移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试对象， 当以皮内方式注射MIP-I α时，出现淋巴细胞向注射位置的快速显著流入(Brammet， M.E., J.Immun.，164 3392-3401(2000))。已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了 MIP-I α/CCR-I相互作用的重要 性。MIP-Ia-/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能动员单核细胞 至病毒发炎位置(Cook，D.etal.，Science., 269 1583-1585(1995))。最近，已证实 MIP-I α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性(Chintalacharavu，S.R.，Immun. Lett.，202-204(2005)) ο 类似地，当在体内用MIP-1 α进行激发时，CCR-1-/-小鼠不 能动员嗜中性细胞；此外，无CCR-I的小鼠的外周血嗜中性细胞不会响应于MIP-I α而 发生迁移(Gao，B.etal.，J.Exp.Med.，185 1959-1968(1997))，由此证实了 ΜΙΡ-Ια/ CCR-I相互作用的特异性。MIP-I α -/-与CCR-I-/-动物的存活力与一般正常健康是值 得注意的，即MIP-I α/CCR-I相互作用的瓦解不会诱发生理危象。总而言之，这些数据 所得出的结论是，阻断MIP-I α作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性障碍。如 下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了该假说。
已知MIP-I α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的(Koch，A.etal.， J.Clin.Invest.，93 921-928 (1994))。此外，数项研究已证实对 MIP-I α /CCR-1 相互作 用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值(Pease，J.E.et al Expert Opin. Invest.Drags, 14: 785-796(2005))。证实MIP-I α的抗体在小鼠中 改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(—种多 发性硬化模型)(Karpus，W.J.et al., J.Immun., 5003-5010 (1995)) 类似地，可通过将 MIP-I α的抗体直接给药于患有胶原诱发性关节炎的小鼠来控制炎性疾病症状(Lukacs， N.W.etal.，J.Clin.Invest., 95: 2868-2876(1995))。还应该注意的是，CCR-I也是趋化因子RANTES、MCP-3、HCC"1> Lkn-l/HCC-2、HCC-4 及 MPIF-1 的受体(Carter, P.H., Curr.Opin.Chem.Biol., 6
510-525(2002))。由于推断本申请所描述的具有式⑴的新化合物通过与CCR-I受体结 合来拮抗MIP-I α，所以可能的是，这些式⑴化合物也可有效拮抗CCR-I所介导的上 述配体的作用。因此，当本申请提及"拮抗MIP-I α “时，推定其等价于"拮抗趋化因 子对CCR-I的刺激作用〃。例如，已经以实验方式展示了 RANTES在人类中的趋化性质。人类受试对象， 当以皮内方式注射RANTES时，出现嗜酸性细胞向注射位置的流入(Beck，L.A.et al., J.Immun.，159 2962-2972 (1997)) 类似地，RANTES的抗体已在大鼠佐剂诱发性关 节炎(AIA)模型中展示出改善疾病症状的能力(Barnes，D.A.etal.，J.Clin Invest., 101 2910-2919(1998))。在关节发炎的大鼠 AIA(Shahrara，S.etal.，Arthritis&Rheum.，52: 1907-1919(2005))与小鼠 CIA(Plater-Zyberk，C.etal.，Imm丄ett.，57: 117-120(1997)) 疾病模型中使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生拮抗剂，此时得到了类似的结果。最近，多个研究小组已描述了 MIP-Ia的小分子拮抗剂的开发(参见Carson， K.G.etal.，Ann.Reports Med.Chem., 39: 149-158(2004))。
发明内容
因此，本发明提供MIP-I α或CCR-I受体活性的新拮抗剂或部分激动剂/拮抗 剂或其可药用盐或前药。本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体及治疗有效量的至少 一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供治疗类风湿性关节炎与移植排斥的方法，所述方法包括对需要此种 治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对需要此种治疗的宿主给药治 疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物，其用于治疗。本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用 途。本发明这些及其它特征已通过本发明人发现的式⑴化合物或其立体异构体、前 药或可药用盐是MIP-I α和趋化因子活性的有效调节剂而得以实现，所述这些及其它特 征通过以下详细描述而变得明显
权利要求
1.式⑴化合物或其立体异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ia)化合
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ic)化合物
5.权利要求4的化合物，其为N-(l-(l-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-1_羟基丁-2-基) 环戊烷羧酰胺或其立体异构体或可药用盐。
6.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.一种调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的 患者给药治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述趋化因子或趋化因子受体活性为CCR-I或CCR-I受 体活性。
9.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权 利要求1的一种或多种化合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作 用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、 特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉 粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
10.—种治疗CCR-I所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治 疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
11.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力 衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物 动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑 狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节 炎的药物的方法，所述方法包括配制权利要求1的一种或多种化合物。
12.一种治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者给药 治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
13.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的 权利要求5的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆 病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性 肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结 肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬 化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
14.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量 的权利要求5的组合物。
15.—种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力 衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物 动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑 狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节 炎的药物的方法，所述方法包括将权利要求5的组合物配制成有用的药物剂型。
全文摘要
本申请描述具有式(I)的MIP-1α或CCR-1调节剂或其立体异构体或前药或可药用盐，其中环A、T、V、R1、R2和R5如本文所定义。此外，本申请披露使用式(I)调节剂来治疗和预防炎性疾病例如哮喘和变应性疾病及自身免疫性病理例如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。
文档编号A61P29/00GK102015644SQ200980116485
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月7日
发明者林登·A·M·科尼利厄斯, 珀西·H·卡特 申请人:百时美施贵宝公司
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