A<sub>1</sub>腺苷受体的别构增强剂的制作方法
专利名称：A<sub>1</sub>腺苷受体的别构增强剂的制作方法
A1腺苷受体的别构增强剂本发明涉及2-氨基噻吩衍生物、含有它们的药物组合物以及使用这样的化合物 治疗由A1腺苷受体介导的病症的方法，所述病症包括疼痛、特别是慢性疼痛例如神经病 性疼痛和炎性疼痛、心脏疾病或障碍例如心律失常如阵发性室上性心动过速(peroxysmal supraventriculartachycardia)、心绞痛、心肌梗塞和中风、神经病学疾病或损伤、睡眠障 碍、癫痫和抑郁症。因此，本发明提供了式⑴的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用的盐，
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，所述化合物由式(IA)表示
3.权利要求2的化合物或其可药用的盐，所述化合物由式(IB)表示
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中 R1是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R1是单环芳基或取代的单环芳基。
6.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R5和&彼此独立地是烷基或取代的烷基。
7.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R2禾口 R4是氧。
8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中 R3是卤素、氰基或三氟甲基。
9.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 M口 R3是氢。
10.权利要求9的化合物或其可药用的盐，其中 R4是卤素、氰基或三氟甲基。
11.权利要求1的化合物，选自{2-氨基-4-[(二异丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二乙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二烯丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[(叔丁基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(苄基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[( 二甲基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[ ( 丁基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-(4-氰基苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-5- (4-叔丁基苯基)-4- [ ( 二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-5-(4-氯苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(2-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(3-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[( 二丁基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二异丁基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二环戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[(环己基(丙基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {4_[(烯丙基(环己基)氨基)甲基]-2-氨基-5-苯基噻吩-3-基)} (4-氯苯基)甲酮；{4-[(2_甲氧基-2-氧代乙基)甲基氨基)甲基]-2-氨基-5-苯基噻吩-3-基)} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(双甲氧基乙基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[(二新戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(1-金刚烷基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[((3,4- 二氯苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4- [ ((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4- [ ((4-甲基苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[ ( 二环己基氨基)甲基]-5-(4-异丙氧基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(3，5-二氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-甲基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4- [ ( 二环己基氨基)甲基]-5- (4-甲氧基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[( 二乙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[( 二丙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二异丙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(甲基(苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基_4-[(乙基(苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[ (4-氟苯基(甲基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[ (4-氯苯基(甲基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基_4-[(甲基(4-三氟甲基苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(苄基(甲基)氨基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-[(二环己基氨基)甲基]-5-(呋喃-3-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(噻吩-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(呋喃-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{5-氨基-5’-氯-3-[(二环己基氨基)甲基]-2，2’_ 二噻吩-4-基} (4-氯苯基)甲酮；(E)-{2-氨基-5-(3-环己基丙-1-烯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；(E)-{2-氨基-5-[3-(4-氯苯基)丙-1-烯基]-4-[(二环己基氨基)甲基]噻 吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基) (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基) 酮；和{2-氨基-4-[(二环己基氨基)酮；或其可药用的盐。
12.权利要求1的化合物，其用作药物。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与一种或多种可药用 载体的组合。
14.权利要求13的药物组合物，其用于治疗疼痛、心脏疾病或障碍、神经病学疾病或损 伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
15.权利要求14的药物组合物，其中疼痛是神经病性疼痛。
16.权利要求14的药物组合物，其中疼痛是炎性疼痛。
17.权利要求14的药物组合物，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞 和中风。
18.权利要求13的药物组合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病症的药物中的 用途。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病症的药物组合物中的 用途。
20.权利要求18或19的用途，其中由A1腺苷受体介导的病症选自疼痛、心脏疾病或障 碍、神经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
21.权利要求20的用途，其中疼痛是神经病性疼痛。
22.权利要求20的用途，其中疼痛是炎性疼痛。
23.权利要求20的用途，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞和中风。甲基]-5-W-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-3-基} 甲基]-5-(卩比啶-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲 甲基]-5-(卩比啶-3-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲 甲基]-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲
24. 一种用于在哺乳动物中调节A1腺苷受体的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动 物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐
25. 一种用于在哺乳动物中治疗由A1腺苷受体介导的病症的方法，所述方法包括向有 需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐
26.权利要求25的方法，其中由A1腺苷受体介导的病症选自疼痛、心脏疾病或障碍、神 经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
27.权利要求沈的方法，其中疼痛是神经病性疼痛。
28.权利要求沈的方法，其中疼痛是炎性疼痛。
29.权利要求沈的方法，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞和中
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物，其中W、R1、R5和R6具有在本文说明书中定义的意义。式(I)的化合物是A1腺苷受体的别构增强剂，因此可以用于治疗由A1腺苷受体介导的病症。因此，式(I)的化合物可用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛例如神经病性疼痛和炎性疼痛、心脏疾病或障碍例如心律失常例如阵发性室上性心动过速、心绞痛、心肌梗塞和中风、神经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
文档编号A61K31/38GK102088849SQ200980116511
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者皮尔·吉奥瓦尼·巴拉尔迪, 罗密欧·罗马尼奥利, 艾伦·R·穆尔曼 申请人:王者制药研究发展有限公司
A1腺苷受体的别构增强剂本发明涉及2-氨基噻吩衍生物、含有它们的药物组合物以及使用这样的化合物 治疗由A1腺苷受体介导的病症的方法，所述病症包括疼痛、特别是慢性疼痛例如神经病 性疼痛和炎性疼痛、心脏疾病或障碍例如心律失常如阵发性室上性心动过速(peroxysmal supraventriculartachycardia)、心绞痛、心肌梗塞和中风、神经病学疾病或损伤、睡眠障 碍、癫痫和抑郁症。因此，本发明提供了式⑴的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用的盐，
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，所述化合物由式(IA)表示
3.权利要求2的化合物或其可药用的盐，所述化合物由式(IB)表示
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中 R1是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R1是单环芳基或取代的单环芳基。
6.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R5和&彼此独立地是烷基或取代的烷基。
7.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 R2禾口 R4是氧。
8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中 R3是卤素、氰基或三氟甲基。
9.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 M口 R3是氢。
10.权利要求9的化合物或其可药用的盐，其中 R4是卤素、氰基或三氟甲基。
11.权利要求1的化合物，选自{2-氨基-4-[(二异丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二乙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二烯丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二丙基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[(叔丁基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(苄基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[( 二甲基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[ ( 丁基(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-(4-氰基苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-5- (4-叔丁基苯基)-4- [ ( 二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-5-(4-氯苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(2-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(3-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[( 二丁基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二异丁基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[( 二戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(二环戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基_4-[(环己基(丙基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {4_[(烯丙基(环己基)氨基)甲基]-2-氨基-5-苯基噻吩-3-基)} (4-氯苯基)甲酮；{4-[(2_甲氧基-2-氧代乙基)甲基氨基)甲基]-2-氨基-5-苯基噻吩-3-基)} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(双甲氧基乙基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[(二新戊基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(1-金刚烷基氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[((3,4- 二氯苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4- [ ((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4- [ ((4-甲基苯基)(甲基)氨基)甲基]-5-苯基噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[ ( 二环己基氨基)甲基]-5-(4-异丙氧基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯 基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(3，5-二氟苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-甲基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4- [ ( 二环己基氨基)甲基]-5- (4-甲氧基苯基)噻吩-3-基} (4-氯苯基) 甲酮；{2-氨基-4-[( 二乙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[( 二丙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二异丙基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(甲基(苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基_4-[(乙基(苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[ (4-氟苯基(甲基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[ (4-氯苯基(甲基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基_4-[(甲基(4-三氟甲基苯基)氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(苄基(甲基)氨基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-[(二环己基氨基)甲基]-5-(呋喃-3-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(噻吩-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)甲基]-5-(呋喃-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{5-氨基-5’-氯-3-[(二环己基氨基)甲基]-2，2’_ 二噻吩-4-基} (4-氯苯基)甲酮；(E)-{2-氨基-5-(3-环己基丙-1-烯基)-4-[(二环己基氨基)甲基]噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；(E)-{2-氨基-5-[3-(4-氯苯基)丙-1-烯基]-4-[(二环己基氨基)甲基]噻 吩-3-基} (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基) (4-氯苯基)甲酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基)酮；{2-氨基-4-[(二环己基氨基) 酮；和{2-氨基-4-[(二环己基氨基)酮；或其可药用的盐。
12.权利要求1的化合物，其用作药物。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与一种或多种可药用 载体的组合。
14.权利要求13的药物组合物，其用于治疗疼痛、心脏疾病或障碍、神经病学疾病或损 伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
15.权利要求14的药物组合物，其中疼痛是神经病性疼痛。
16.权利要求14的药物组合物，其中疼痛是炎性疼痛。
17.权利要求14的药物组合物，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞 和中风。
18.权利要求13的药物组合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病症的药物中的 用途。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病症的药物组合物中的 用途。
20.权利要求18或19的用途，其中由A1腺苷受体介导的病症选自疼痛、心脏疾病或障 碍、神经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
21.权利要求20的用途，其中疼痛是神经病性疼痛。
22.权利要求20的用途，其中疼痛是炎性疼痛。
23.权利要求20的用途，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞和中风。甲基]-5-W-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-3-基} 甲基]-5-(卩比啶-2-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲 甲基]-5-(卩比啶-3-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲 甲基]-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基} (4-氯苯基)甲
24. 一种用于在哺乳动物中调节A1腺苷受体的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动 物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐
25. 一种用于在哺乳动物中治疗由A1腺苷受体介导的病症的方法，所述方法包括向有 需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐
26.权利要求25的方法，其中由A1腺苷受体介导的病症选自疼痛、心脏疾病或障碍、神 经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
27.权利要求沈的方法，其中疼痛是神经病性疼痛。
28.权利要求沈的方法，其中疼痛是炎性疼痛。
29.权利要求沈的方法，其中心脏疾病或障碍选自心律失常、心绞痛、心肌梗塞和中
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物，其中W、R1、R5和R6具有在本文说明书中定义的意义。式(I)的化合物是A1腺苷受体的别构增强剂，因此可以用于治疗由A1腺苷受体介导的病症。因此，式(I)的化合物可用于治疗疼痛、特别是慢性疼痛例如神经病性疼痛和炎性疼痛、心脏疾病或障碍例如心律失常例如阵发性室上性心动过速、心绞痛、心肌梗塞和中风、神经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。
文档编号A61K31/38GK102088849SQ200980116511
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者皮尔·吉奥瓦尼·巴拉尔迪, 罗密欧·罗马尼奥利, 艾伦·R·穆尔曼 申请人:王者制药研究发展有限公司
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