神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用的制作方法
专利名称：神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用的制作方法
技术领域：
本申请描述了神经元烟碱性受体(NNRs)的选择性配体，更具体地a4i3 2NNR 亚型的选择性配体，其组合物，和使用它们的方法。属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，广泛地 遍布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)，且门控阳离子的流动，通过乙酰胆 碱(ACh)来控制。nAChRs可以分成肌肉结的烟碱性受体(NMJ)和神经元nAChRs或神 经元烟碱性受体(NNRs)。认为NNRs在调节CNS功能和许多神经递质的释放中起到重要 作用，所述神经递质包括、但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺 和GABA。因此，烟碱性受体介导非常宽范围的生理效应，并且已经成为与认知功能、 学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神病和感觉门控、心境和情感等有关的障碍的 治疗性处理的靶标。典型地，NNRs是由亚基蛋白的五聚体装配构建成的离子通道。迄今为止已经 报道了 nAChRs的16个亚基，将它们鉴别为a 2_ a 10、β 4、γ、δ和ε。在这 些亚基中，02-07和02-04这9个亚基突出地存在于哺乳动物脑中。也存在多个功 能上不同的NNRs复合物，例如5个a 7亚基可以形成同单体(homomeric)的有功能的五 聚体受体，或不同亚基的组合可以络合在一起，如在α4β2和α3β4受体的情况下(参 见例如，Vincler, M., Mcintosh, J.M., Vincler, M., Mcintosh, J.M., Targeting the α 9 α IOnicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp.Opin.Ther.Targets, 2007, 11(7) 891-897 ； Paterson, D.禾口 Nordberg, Α., Neuronalnicotinic receptors in the human brain, Prog.Neurobiol.2000, 61 75-111 ； Hogg, R.C.，Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors from structure to brain function, Rev.Physiol.， Biochem.Pharmacol., 2003, 147 1-46 ； Gotti, C.，Clementi, F., Neuronal nicotinic receptors fromstructure to pathology, Prog.Neurobiol., 2004, 74: 363—396)。 这些亚 基提供了大量同单体(homomeric)和异单体(heteromeric)组合，它们构成不同的受体亚 型。一般而言，NNRs参与不同的认知功能，诸如学习、记忆、注意力，且因此 涉入CNS障碍，即阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、抽动秽语综合征、精神分裂症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖性。NNR配体 已经涉入戒烟、体重控制和作为潜在镇痛药(参见例如，Balbani，A.P.S., Montovani, J.C.， Recentdevelopments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp.Opin.Ther.Patents, 2003, 13(7) 287—297; Gurwitz, D., Thetherapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for w8 control, Exp.Opin.Invest.Drugs, 1999, 8(6) 747-760 ； Vincler, M., Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin.Invest.Drugs, 2005，14(10) 1191-1198 ; Bunnelle，W.H., Decker, M.W., Neuronal nicotinicacetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp.Opin.Ther. Patents, 2003，13(7) 1003-1021 ； Decker, M.W., Meyer, M.D., Sullivan, J.P.,The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists forpam control, Exp. Opm. Invest.Drags, 2001，10(10) 1819-1830 ； Vincler, M.，Mcintosh, J.M., Targeting the α 9 α 10 nicotinic acetylcholine receptor totreat severe pain, Exp.Opin.Ther.Targets, 2007, 11(7) 891-897)。α 4β 2受体是在人脑中最丰富的NNRs之一，以及同单体(homomeric)的α 7受 体。已经证实，α 4β 2 NNRs在增强认知功能(包括学习、记忆和注意力方面)中起重 要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53 633-640，2002)。类似地，α 4 β 2 受体亚型涉入 癫痫禾口疼痛控制(Paterson, D.禾口 Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog.Neurobiol.2000, 61: 75-111)。某些化合物，如植物碱烟碱，会与nAChRs的所有已知亚型相互作用，这解释 了该化合物的深奥的生理效应。已知当施用时，烟碱会提供提高的注意力和认知性能、 减少的焦虑、增强的感觉门控和镇痛和神经保护作用。这样的效应通过烟碱对多种烟碱 性受体亚型的非选择性作用来介导。但是，烟碱也会产生不利的后果，诸如在治疗剂量 产生干扰作用的心血管和胃肠道问题，且它的成瘾性质和急性毒性也是众所周知的。因 此，需要鉴别亚型-选择性的化合物，其在产生烟碱的有益效应的同时，消除或减少不 利效应。通过施用亚型选择性的NNR配体，可以修饰或调节NNRs的活性。所述配体可 以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并因而具有治疗多种认知障碍的潜力。尽管已知对一定范围的烟碱性受体亚型(包括α 4 β 2和α 7NNRs)非选择性地 表现出活性的化合物，提供与a4i3 2NNRs选择性地相互作用的化合物是有益的。
发明概要本申请的基本实施方案提供了式⑴的化合物
权利要求
1.具有式⑴的化合物(I)或药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或其组合，其中 X是N或CH ；R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被 1、2、3、4或5个用Rx表示的取代基取代； m和q各自独立地是1或2; η和ρ各自独立地是0、1或2 ；R2是氢、卤素、CV3卤代烷基、CV3烷基、CN、NO2> C(0)H、CV3烷氧基、CV3 卤代烷氧基或NH2;L1 是化学键、-C( = Y)N(Ra)_、-N(Ra)C ( = Y)-、O、N(Rb)、
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N;且m、η、ρ 禾口 q 是 I0
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-N(Ra)C( = Y)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是CH;且m、η、ρ 和 q 是 I。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 N(Rb)；Rb是氢;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。
11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。
13.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；R3是-(CRdRe)t-G3或G2 ；其中G2和G3各自独立地是杂芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
14.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m禾口 η是1 ； q是2 ； P是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe) t-G3 ；其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；Μ、η、ρ 禾口 q 是 1 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是S ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Rc是氢或烷基；且 R3是G2;其中G2是芳基。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Re是氢；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 和 q 是 1 ；L1 是 C( = Y)； Y是O ；且R3是G2;其中G2是杂环。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m和 η是1 ； P是0 ； q是2 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所定义。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Ra是氢； Y是O ；且R3是G2，其中G2是芳基。
23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe)t-G3,其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所定义。
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；m和 η是1 ； q是2 ；P是ο ；L1 是-C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所定义。
25.根据权利要求1的化合物，它选自N-(3, 5-二 甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_(3-碘苯基)吡嗪-2-甲 酰胺；N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3, 4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2 (IH)-基)_N_苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)_N_ (3-异丙基苯基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-苄基-6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1Η)_基)-N_(l-苯基乙基)吡嗪_2_甲酰胺；N-苄基-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_甲基吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(lH)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪_2_甲 酰胺；6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5(1Η)_基)_N_(2-甲基苄基)吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)_N_ (2-甲基苄基)吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)_N_间甲苯基吡嗪_2_甲酰胺；N-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(1Η)_基)_N_(3_异丙氧基苯基)吡 嗪-2-甲酰胺；(3aR，6aS)-2-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4_C]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4_c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；(3aR，6aS)-2-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪_2_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； N-(6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-基)-3-甲基苯 甲酰胺；N-苄基-5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)吡啶-3-胺； (3aR，6aS)-2-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶_3_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-苯乙基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙基)吡啶_3_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺； 5-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]卩比咯_1 (2H)-基)_N_(2-甲基苄基)烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(2-(三氟甲基)苄基) 烟酰胺；N-(2-氟苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺； N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基) 烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2(1Η)_基)_N_(2-甲氧基苄基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)_N_((R)-I-苯基乙基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)_N_((S)-I-苯基乙基)烟酰胺；5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)-N-间甲苯基烟酰胺； N-(3, 5-二甲苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_ 六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基) 烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(2，3- 二 氢-IH-茚-1-基)-5-((3aR，6aS)_ 六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(3_异丙氧基苯基)烟酰胺；5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)_N_ (3-碘苯基)烟酰胺； N-苄基-5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)-N-甲基烟酰胺； N-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基) 烟酰胺；N-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-5-((3aR，6aS)_六氢批咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(4-氯苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(4-苯氧基苯基)烟酰胺；N-(3, 4-二氯苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)烟酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)烟酰胺；(3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)(5-((3aR，6aS)_六氢卩比咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)吡啶-3-基)甲酮；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)_5_(吡啶-3-基甲基)六氢吡咯并[3，4_c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；(3aS，6aS)-l_(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯; (3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-C]吡咯； (3aR, 6aS)-2-(5-(苄氧基)批啶-3-基)_5_(吡啶-2-基甲基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；(3aR, 6aS)-2-(5-(苄氧基)批啶-3-基)_5_(吡啶-3-基甲基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 啶-3-硫代甲酰胺；(3aR, 6aS)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4_C]吡咯；(3aR, 6化)-5-(5-(4-苄氧基亚胺基)甲基)吡啶_3_基)六氢吡咯并[3，4_C]吡 咯；和l-(5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1Η)_基)吡啶-3-基)乙酮0_4_氯苯基肟；或其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种 药学上可接受的载体。
27.治疗具有病症的哺乳动物的方法，在所述病症中，α4β 2 NNR活性的调节具有 治疗益处，所述方法包含，给具有或易感所述障碍的哺乳动物施用治疗有效量的权利要 求1的式⑴化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述病症选自轻度认知损害、年龄相关的记忆缺陷 (AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合症有 关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、戒烟、情感性分裂症、双极和狂躁障碍、与外 伤性脑损伤有关的减少的CNS功能、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意 缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症或与精 神分裂症有关的认知缺陷(CDS)。
全文摘要
本申请描述了神经元(neuronal)烟碱性受体(NNRs)、更具体地α4β2NNR亚型的式(I)选择性配体其组合物，和使用它们的方法，其中X、R1、X、R2、R3、L1、M、n、p和q是如在说明书中所定义。
文档编号A61K31/407GK102015720SQ200980116611
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年5月9日
发明者L·施, M·J·C·斯卡尼奥, W·H·邦内尔 申请人:雅培制药有限公司
技术领域：
本申请描述了神经元烟碱性受体(NNRs)的选择性配体，更具体地a4i3 2NNR 亚型的选择性配体，其组合物，和使用它们的方法。属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，广泛地 遍布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)，且门控阳离子的流动，通过乙酰胆 碱(ACh)来控制。nAChRs可以分成肌肉结的烟碱性受体(NMJ)和神经元nAChRs或神 经元烟碱性受体(NNRs)。认为NNRs在调节CNS功能和许多神经递质的释放中起到重要 作用，所述神经递质包括、但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺 和GABA。因此，烟碱性受体介导非常宽范围的生理效应，并且已经成为与认知功能、 学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神病和感觉门控、心境和情感等有关的障碍的 治疗性处理的靶标。典型地，NNRs是由亚基蛋白的五聚体装配构建成的离子通道。迄今为止已经 报道了 nAChRs的16个亚基，将它们鉴别为a 2_ a 10、β 4、γ、δ和ε。在这 些亚基中，02-07和02-04这9个亚基突出地存在于哺乳动物脑中。也存在多个功 能上不同的NNRs复合物，例如5个a 7亚基可以形成同单体(homomeric)的有功能的五 聚体受体，或不同亚基的组合可以络合在一起，如在α4β2和α3β4受体的情况下(参 见例如，Vincler, M., Mcintosh, J.M., Vincler, M., Mcintosh, J.M., Targeting the α 9 α IOnicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp.Opin.Ther.Targets, 2007, 11(7) 891-897 ； Paterson, D.禾口 Nordberg, Α., Neuronalnicotinic receptors in the human brain, Prog.Neurobiol.2000, 61 75-111 ； Hogg, R.C.，Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors from structure to brain function, Rev.Physiol.， Biochem.Pharmacol., 2003, 147 1-46 ； Gotti, C.，Clementi, F., Neuronal nicotinic receptors fromstructure to pathology, Prog.Neurobiol., 2004, 74: 363—396)。 这些亚 基提供了大量同单体(homomeric)和异单体(heteromeric)组合，它们构成不同的受体亚 型。一般而言，NNRs参与不同的认知功能，诸如学习、记忆、注意力，且因此 涉入CNS障碍，即阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、抽动秽语综合征、精神分裂症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖性。NNR配体 已经涉入戒烟、体重控制和作为潜在镇痛药(参见例如，Balbani，A.P.S., Montovani, J.C.， Recentdevelopments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp.Opin.Ther.Patents, 2003, 13(7) 287—297; Gurwitz, D., Thetherapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for w8 control, Exp.Opin.Invest.Drugs, 1999, 8(6) 747-760 ； Vincler, M., Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin.Invest.Drugs, 2005，14(10) 1191-1198 ; Bunnelle，W.H., Decker, M.W., Neuronal nicotinicacetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp.Opin.Ther. Patents, 2003，13(7) 1003-1021 ； Decker, M.W., Meyer, M.D., Sullivan, J.P.,The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists forpam control, Exp. Opm. Invest.Drags, 2001，10(10) 1819-1830 ； Vincler, M.，Mcintosh, J.M., Targeting the α 9 α 10 nicotinic acetylcholine receptor totreat severe pain, Exp.Opin.Ther.Targets, 2007, 11(7) 891-897)。α 4β 2受体是在人脑中最丰富的NNRs之一，以及同单体(homomeric)的α 7受 体。已经证实，α 4β 2 NNRs在增强认知功能(包括学习、记忆和注意力方面)中起重 要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53 633-640，2002)。类似地，α 4 β 2 受体亚型涉入 癫痫禾口疼痛控制(Paterson, D.禾口 Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog.Neurobiol.2000, 61: 75-111)。某些化合物，如植物碱烟碱，会与nAChRs的所有已知亚型相互作用，这解释 了该化合物的深奥的生理效应。已知当施用时，烟碱会提供提高的注意力和认知性能、 减少的焦虑、增强的感觉门控和镇痛和神经保护作用。这样的效应通过烟碱对多种烟碱 性受体亚型的非选择性作用来介导。但是，烟碱也会产生不利的后果，诸如在治疗剂量 产生干扰作用的心血管和胃肠道问题，且它的成瘾性质和急性毒性也是众所周知的。因 此，需要鉴别亚型-选择性的化合物，其在产生烟碱的有益效应的同时，消除或减少不 利效应。通过施用亚型选择性的NNR配体，可以修饰或调节NNRs的活性。所述配体可 以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并因而具有治疗多种认知障碍的潜力。尽管已知对一定范围的烟碱性受体亚型(包括α 4 β 2和α 7NNRs)非选择性地 表现出活性的化合物，提供与a4i3 2NNRs选择性地相互作用的化合物是有益的。
发明概要本申请的基本实施方案提供了式⑴的化合物
权利要求
1.具有式⑴的化合物(I)或药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或其组合，其中 X是N或CH ；R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被 1、2、3、4或5个用Rx表示的取代基取代； m和q各自独立地是1或2; η和ρ各自独立地是0、1或2 ；R2是氢、卤素、CV3卤代烷基、CV3烷基、CN、NO2> C(0)H、CV3烷氧基、CV3 卤代烷氧基或NH2;L1 是化学键、-C( = Y)N(Ra)_、-N(Ra)C ( = Y)-、O、N(Rb)、
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N;且m、η、ρ 禾口 q 是 I0
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-N(Ra)C( = Y)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是CH;且m、η、ρ 和 q 是 I。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 N(Rb)；Rb是氢;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；且R3是-C2_4亚烯基-G1 ；其中G1是芳基。
11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1是化学键；R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所述。
13.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；R3是-(CRdRe)t-G3或G2 ；其中G2和G3各自独立地是杂芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
14.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_;Y是O ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m禾口 η是1 ； q是2 ； P是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe) t-G3 ；其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；Μ、η、ρ 禾口 q 是 1 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3 ；其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所述。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Y是S ；Ra是氢；且R3是G2;其中G2是芳基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Rc是氢或烷基；且 R3是G2;其中G2是芳基。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 禾口 q 是 1 ；L1 是-C (Rc) = N-O-；Re是氢；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m、η、ρ 和 q 是 1 ；L1 是 C( = Y)； Y是O ；且R3是G2;其中G2是杂环。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；m和 η是1 ； P是0 ； q是2 ； L1 是O;R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且t是如在权利要求1中所定义。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)_; Ra是氢； Y是O ；且R3是G2，其中G2是芳基。
23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；ρ和 q是1 ； m是2 ； η是0 ；L1 是 _C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢；R3是G2或-(CRdRe)t-G3,其中G2和G3各自独立地是芳基； Rd和Re是氢；且 t是如在权利要求1中所定义。
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ；m和 η是1 ； q是2 ；P是ο ；L1 是-C( = Y)N(Ra)； Y是O ；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3,其中G3是芳基；Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且t是如在权利要求1中所定义。
25.根据权利要求1的化合物，它选自N-(3, 5-二 甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_(3-碘苯基)吡嗪-2-甲 酰胺；N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3, 4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2 (IH)-基)_N_苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)_N_ (3-异丙基苯基)吡 嗪-2-甲酰胺；N-苄基-6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1Η)_基)-N_(l-苯基乙基)吡嗪_2_甲酰胺；N-苄基-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_甲基吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(lH)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪_2_甲 酰胺；6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5(1Η)_基)_N_(2-甲基苄基)吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)_N_ (2-甲基苄基)吡嗪_2_甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)_N_间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)_N_间甲苯基吡嗪_2_甲酰胺；N-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-甲酰胺；6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(1Η)_基)_N_(3_异丙氧基苯基)吡 嗪-2-甲酰胺；(3aR，6aS)-2-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4_C]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4_c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；(3aR，6aS)-2-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪_2_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； N-(6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)吡嗪-2-基)-3-甲基苯 甲酰胺；N-苄基-5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)吡啶-3-胺； (3aR，6aS)-2-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶_3_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-苯乙基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙基)吡啶_3_基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺； 5-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]卩比咯_1 (2H)-基)_N_(2-甲基苄基)烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(2-(三氟甲基)苄基) 烟酰胺；N-(2-氟苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺； N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基) 烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_C]吡咯-2(1Η)_基)_N_(2-甲氧基苄基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)_N_((R)-I-苯基乙基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)_N_((S)-I-苯基乙基)烟酰胺；5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)-N-间甲苯基烟酰胺； N-(3, 5-二甲苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_ 六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基) 烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(2，3- 二 氢-IH-茚-1-基)-5-((3aR，6aS)_ 六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(3_异丙氧基苯基)烟酰胺；5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)_N_ (3-碘苯基)烟酰胺； N-苄基-5- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2 (IH)-基)-N-甲基烟酰胺； N-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基) 烟酰胺；N-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-5-((3aR，6aS)_六氢批咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(4-氯苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2 (IH)-基)_N_(4-苯氧基苯基)烟酰胺；N-(3, 4-二氯苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基)烟酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 (2H)-基)烟酰胺；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)烟酰胺；(3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)(5-((3aR，6aS)_六氢卩比咯并[3，4-c]吡 咯-2 (IH)-基)吡啶-3-基)甲酮；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)_5_(吡啶-3-基甲基)六氢吡咯并[3，4_c]吡 咯-2 (IH)-基)烟酰胺；(3aS，6aS)-l_(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯; (3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯； (3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-C]吡咯； (3aR, 6aS)-2-(5-(苄氧基)批啶-3-基)_5_(吡啶-2-基甲基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；(3aR, 6aS)-2-(5-(苄氧基)批啶-3-基)_5_(吡啶-3-基甲基)八氢吡咯并[3， 4-c]吡咯；N-(3, 5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯 _2 (IH)-基)吡 啶-3-硫代甲酰胺；(3aR, 6aS)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4_C]吡咯；(3aR, 6化)-5-(5-(4-苄氧基亚胺基)甲基)吡啶_3_基)六氢吡咯并[3，4_C]吡 咯；和l-(5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1Η)_基)吡啶-3-基)乙酮0_4_氯苯基肟；或其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种 药学上可接受的载体。
27.治疗具有病症的哺乳动物的方法，在所述病症中，α4β 2 NNR活性的调节具有 治疗益处，所述方法包含，给具有或易感所述障碍的哺乳动物施用治疗有效量的权利要 求1的式⑴化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述病症选自轻度认知损害、年龄相关的记忆缺陷 (AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合症有 关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、戒烟、情感性分裂症、双极和狂躁障碍、与外 伤性脑损伤有关的减少的CNS功能、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意 缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症或与精 神分裂症有关的认知缺陷(CDS)。
全文摘要
本申请描述了神经元(neuronal)烟碱性受体(NNRs)、更具体地α4β2NNR亚型的式(I)选择性配体其组合物，和使用它们的方法，其中X、R1、X、R2、R3、L1、M、n、p和q是如在说明书中所定义。
文档编号A61K31/407GK102015720SQ200980116611
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年5月9日
发明者L·施, M·J·C·斯卡尼奥, W·H·邦内尔 申请人:雅培制药有限公司
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