在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制nhe介导的逆向转运的化合...的制作方法
专利名称：在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制nhe介导的逆向转运的化合 ...的制作方法
在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑 制NHE介导的逆向转运的化合物和方法描述 发明领域本发明涉及作为ll-β -羟基类固醇脱氢酶1型(ll-β -HSD-1)酶选择性抑制剂 的Nip噻唑衍生物以及这些化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐 受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压 和其他疾病和病症的用途。
现有技术羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将留体激素转化为其非活性代谢物来调节留体激 素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268 4113-4125。存在多种HSDs。ll-β-羟基类固醇脱氢酶(ΙΙ-β-HSD)催化活性糖皮质激素 (如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种 型ll-β-羟基类固醇脱氢酶1型(ΙΙ-β-HSD-l)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮 质激素组织内广泛表达，而同种型2(ll-i3-HSD_2)的表达则限于表达盐皮质激素受体 的组织中，如肾、肠及胎盘。因此ll-i3_HSD-2的抑制与严重的副作用(如高血压)相 关。皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高 血压。施用ll-β-HSD-I抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的水 平，从而减少过量的皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的影响。因此，ΙΙ-β-HSD-l 是一种与通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因 而，ΙΙ-β-HSD-l的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它ll-β-羟基类固醇 介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中 ll-β-HSD-I的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知障碍 或与年龄相关的认知障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142 1371-1376)。皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂， 从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受 损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等， J.Exp.Med.1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942，30: 884-892)。此外， 已证实ll-β-HSD-I在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用 (Jamieson 等，J.Endocrinol.2000, 165 685-692)。 在 Walker,等，J.Clin.Endocrinol. Metab.1995，80: 3155-3159中，报道了施用非特异性11 β-HSD-l抑制剂甘珀酸，导致 人类肝胰岛素敏感性提高。此外，在糖尿病治疗中11 β-HSD-I作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进 行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11-β-HSD-I抑制剂降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸 酶(G6Pase)的活性。此外，ll-β-HSD-I基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证 明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实11 β -HSD-I抑制不会造 成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立于糖皮质激素来调节(Kotelevtsev等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94 14924-14929)。因此，施用治疗有效量的ll-β-HSD-I抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症 状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用 治疗有效量的ll-β -HSD-I抑制剂延迟或预防糖尿病尤其是人类的糖尿病发病。在患有库欣(Cushing)综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，库欣综 合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。库欣综合征患者经常发展成非胰 岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。皮质醇水平过高一直与肥胖相关，可能是因为肝糖原异生的增加。腹部肥胖 与葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及如高血压、VLDL升高 及HDL降低的代谢综合征的其它因素紧密相关(Montague等，Diabetes，2000，49: 883-888)。在肥胖患者中，ll-β-HSD-I活性在脂肪组织中显著增加且与体重正性相 关。也有报道认为，在前脂肪细胞(基质细胞)中抑制11 β -HSD-I导致分化成脂肪细 胞的速度变慢。预计这可造成网膜脂肪贮存的扩张变慢(可能减少)，这可导致中心性肥 胖的减少(Bujalska 等，Lancet 1997，349 1210-1213)。因此，施用有效量的ΙΙ-β-HSD-l抑制剂可用于治疗或控制肥胖。使用 ll-β-HSD-I抑制剂长期治疗还可用于延迟或预防肥胖的发生，尤其是如果该患者使用 11-β-HSD-I抑制剂并控制饮食和锻炼。通过降低胰岛素耐受和将血糖维持在正常浓度，本发明的化合物还可用于治疗 和预防伴有2型糖尿病与胰岛素耐受的疾病，包括代谢综合征、肥胖、反应性低血糖及 糖尿病型血脂异常。据Halleux 等，J ； Clin.Endocrinol.Metab.1999，84: 4097-4105 中报道，成熟脂 肪细胞中11 β -HSD-I的抑制可望减少纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-I)的分泌，PAI-I 是一种独立的心血管风险因子。此外已证明糖皮质激素的活性和某些心血管风险因子 之间存在相关性。这表明糖皮质激素影响的减少将有利于治疗或预防某些心血管疾病 (Walker 等，Hypertension 1998，31 891-895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999，33 1364-1368)。由于高血压与血脂异常造成动脉粥样硬化的发展，ll-β-HSD-I活性的抑制以 及皮质醇量的减少有利于治疗或控制高血压，施用治疗有效量的本发明的ll-β-HSD-I 抑制剂还尤其有利于治疗、控制或延迟动脉粥样硬化的发生或预防动脉粥样硬化。11-β-HSD-I还涉及到食欲控制过程，因此被认为在体重相关的疾病中起到额 外的作用。众所周知，肾上腺切除术减弱了禁食的作用，增加了食物摄入和下丘脑神经 肽Y的表达。这表明糖皮质激素在促进食物摄入中起作用，并且脑中ll-β-HSD-I的抑 制可增加饱感，因而导致食物摄入减少(Woods等，Science 1998，280 1378-1383)。与11 β -HSD-I调节相关的另一个可能的治疗效果是与各种胰腺疾病相关的治 疗效果。据报道，鼠科动物胰腺β -细胞中11 β -HSD-I的抑制增加了葡萄糖刺激的胰
17岛素分泌(Davani 等，J.Biol.Chem.2000，275:34841-34844)。这与先前的发现是一致 的，即之前发现糖皮质激素是造成体内胰腺胰岛素释放减少的原因(Billaudel等，Horm. Metab.Res.1979，11: 555-560)。因此，这表明在糖尿病治疗以及在脂肪减少的治疗上， 11 β -HSD-I的抑制会产生其他的有利作用而非对肝脏的预期作用。脑中皮质醇水平过高可通过神经毒素的增毒作用造成神经元的损失或功能障 碍。施用治疗有效量的ll-β-HSD-I抑制剂减少、改善、控制或预防与老龄化相关的 认知障碍与神经元功能障碍。认知障碍一直与老龄化及脑中皮质醇水平过高相关(参 见 J.R.Seckl 和 B.R.Walker，Endocrinology, 2001，142 1371 1376，及其所引用的文 献)。11 β -HSD-I还调节脑中糖皮质激素的活性，并因此造成神经毒性的产生(Rajan 等，Neuroscience 1996，16: 65-70; Seckl 等，Necroendocrinol.2000，18: 49-99)。 众所周知，应激和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 787-790)，并且未公布的结果表明，用非特异性11 β-HSD-I抑制剂治疗的大鼠其记 忆显著改善。除了已知的大脑中糖皮质激素的作用外，这些报告表明抑制大脑中 的11 β-HSD-I可以对焦虑、抑郁和相关疾病有积极的治疗作用(Tranche等，Nature Genetics 1999，23 99-103)。11 β -HSD-I激活海马细胞中的11_脱氢皮质酮生成皮质 酮，并增强了激酶的神经毒性，造成与老龄化相关的学习障碍。因此，ΙΙβ-HSD-l的 选择性抑制剂被认为能防止海马的功能随年龄增长而降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci. USA2001, 98: 4716-4721)。因此，已有假说认为人类大脑中11 β-HSD-1的抑制可 以预防对神经元功能有害的由糖皮质激素介导的作用，如认知障碍、抑郁和食欲增加。此外，基于糖皮质激素抑制免疫系统的普遍看法，11 β-HSD-I被认为在免疫调 节中起作用。众所周知，在免疫系统和ΗΡΑ(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间有动态的 相互作用(Rook，Baillier' s Clin.Endocrinol.Metab.2000, 13 576-581),糖皮质激素有 助于细胞介导的应答和体液应答之间的平衡。糖皮质活性的增加可以由应激诱导，其与体液应答相关，因此ΙΙβ-HSD-l的 抑制可导致应答向基于细胞的应答转化。在某些如结核病、麻风病和银屑病的疾病状 态中，以及甚至在过度应激的条件下，高糖皮质活性使得免疫应答向体液应答转化，而 此时事实上是基于细胞的应答可能更有利于患者。11 β -HSD-I活性抑制及伴随的糖皮 质激素水平降低另一方面使得免疫应答朝基于细胞的应答转化(D.Mason，Immunology Today, 1991，12:57-60，和 G.A.Vt.Rook，Baillier ‘ s Clin.Endocrinol.Metab.，1999， 13:576-581)。接着的是，11 β-HSD-I抑制的另一用处是增强了与免疫相关的暂时性 免疫应答和免疫作用，该应答确保获得基于细胞的应答。近期的报告表明，糖皮质激素靶受体的水平和HSDs水平与青光眼易感相关 (J.Stokes 等，Invest.0phthalmol.2000, 41: 1629-1638)。另外 11 β-HSD1 的抑制与眼 内压的降低之间的关系最近已有报道(Walker等，poster P3-698在Endocrine society会议 上，June 12-15，1999，San Diego)。结果表明，施用非特异性的11 β-HSD-l抑制剂甘
珀酸造成正常患者的眼内压降低20%。在眼中，11 β-HSD-I排他地表达于角膜上皮、 角膜的非着色上皮(水生成之处)、睫状肌、以及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中。 相反，远缘同工酶(distant isoenzyme) 11-羟基类固醇脱氢酶2型(“ll-i3-HSD_2” ) 高度表达于非着色纤毛上皮细胞和角膜内皮中。小梁网中没有发现HSD，小梁网是排水处。因此，ll-β-HSD-I被认为在水的生成中发挥作用，ll-β-HSD-I活性的抑制在青 光眼治疗中有益于降低眼内压。糖皮质激素还在骨骼的发育与功能中起到必要的作用，但是其过量时则对该发 育与功能有害。糖皮质激素诱导的骨丢失部分是由于成骨细胞增殖及胶原合成受到抑 制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol. 1999, 162 371-379中的报道。据报道，糖皮质激素 对骨结节形成的不利影响可以通过施用甘珀酸，一种非特异性ll-β-HSD-I抑制剂，而 得到缓解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23: 119-125)。另有报道表明，ΙΙ-β-HSD-l 可 造成破骨细胞中活性糖皮质激素水平的增加，从而增强了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27: 375-381)。该数据表明，11_β-HSD-I的抑制可通过一个或多个平行作用的 机理对骨质疏松产生有利作用。11-β-HSDl 抑制剂已经众所周知，比如从 WO 04/10629、W003/065983、WO 04/089896、WO 04/0893 80、WO 04/065351、W004/033427 或 WO 04/041264 中可以 得知。最近的综述参见 M.Wamil 和 J.R.Seckl (Drag Discovery Today ； June 2007，504-520 页)以及 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 禾口 L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry (医药 化学年报)；2006，41，127-140).然而Nip噻唑尚未作为活性11 β-HSD-I抑制剂被公 开。噻唑衍生物在例如WO 2007/11805、WO 2007/123269、W02007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、 WO 2005/116653, W02005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、 US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、 WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR2865733、FR 2856685、Leban J 等，(Bioorg Med Chem Let 2007，17 5858-5862)和 Xing L 等，(J Comp Molec Design 2004，18 333-344)中公开。但是这些文献的公开不包含本发明的Nip噻唑衍生物也不包含所公开化合物作 为11-β -HSD-I抑制剂的用途。本申请中任何文献的引用并不是承认这些文献是本申请的现有技术。发明描述本发明目标为提供用作ll-β -HSD-I抑制剂的新型噻唑类衍生物。在一个方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供式⑴噻唑衍生物及其生理 学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为 11-β-HSD-I抑制剂的用途来解决，
O其中Rl, R2各自相互独立为烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代，或Rl、R2与其连接的氮形成 饱和的单-或二环，所述单-或二环包含3-20个、优选6-10个原子、任选包含至少一个 选自N、S或O的其他杂原子且任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、 芳基或杂芳基的取代基取代；R3为烷基、环烷基、环烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳 基-烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳 基-烷基任选被至少一个选自以下基团的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、 C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 为 O、1 或 2;R4，R5各自相互独立为烷基或环烷基；X 为直接键、C (O)、C(0)0、S(O)2 或 C (O) ΝΗ。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自 烷基、环烷基或羟基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任 选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2与其连接的氮形成饱和的单-或二环，所述单-或二环包含6-10个原 子、任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取 代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉被至少一个选 自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X为直接键；R3为烷基、环烷基_烷基或杂环基_烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂
20环基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、
C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 为 O、1 或 2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X为直接键；R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯(pyryl)-甲基、氰基-甲基、戊 基、异丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C (O)或 C (O) O ；R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被 至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰
基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C (O)或 C (O) O ；R3为甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、 戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自 以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、
烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、 烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、 1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C(O)NH;R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取 代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、 C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-s(0)n，其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C(O)NH;R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 S(O)2;R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基_烷基，所述烷基、芳基、 杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟 基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 S (O) 2 ；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲 基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基_乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的 取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、
芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基，或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或 2。在一个优选的实施方案中，提供了选自以下的式⑴和以上优选实施方案的噻唑 衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例 的其混合物及其作为ll-β -HSD-I抑制剂的用途a) 3，3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1_ (吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基h噻唑_4_基}-甲 酮c)N__(环己基-环丙基)_-2-(1-环己基羰基_哌啶卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
d)N_-(环己基-环丙基)-2--(1-_环戊基羰基_哌啶—ι-基)-噻唑-L1-甲酰胺
e)N__(环己基-环丙基)_-2-(1-环丁基羰基_哌啶-ζ卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
f) N-(环己基-环丙基)-2- (1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺g) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-环戊基-丙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺h) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-乙基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲酰 胺i)N_(环己基-环丙基)-2-[1_(3，3-二甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺j)N_ (环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺k)N_(环己基-_环丙基)_-2--(1--异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
l)N-(环己基-环丙基)_■2-(1-戊酰基-哌啶-4--基)-噻唑-」4-甲酰胺
m)N_(环己基-环丙基)-2"(1-丙酰基_哌啶—基)-噻唑-4-甲酰胺
n)N-(环己基-_环丙基)_-2--(1--乙酰基_哌啶_4-基)-噻唑--4-甲酰胺
o)N_(环己基_-环丙基)--2-[1-(吡啶-3-羰基)_■哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺
p)N_(环己基--环丙基)-2--[1--(4-三氟甲氧基_-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻
唑-4-甲酰胺q)[2"-(i--环己基羰基-哌啶-4--基)_-噻唑Hh基]-(八氢-喹啉--1-基)-弓P酮
rH2_(i-环戊基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氧-喹啉--1--基)-弓3酮
s)-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基h(八氢-喹啉--1.-基)-弓3酮
t)(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氢-喹啉-1--基)-弓3酮
u)3-环戊基-1-{4_[4-(八氢_喹啉-ι-羰基)-■噻唑-2-基]-哌
啶-1-基}"丙-1-酮ν) 2-乙基-l-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丁 酮w)3_甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-l-基}-丁-1-酮
χ) 2-甲基-1-{4_[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基丙酮y) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基}-戊酮ζ) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶基}-丙酮aa) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮bb)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶甲酸叔丁酯gg)N_(环己基_环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲 酰胺
hh) N-(环己基_环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)_乙酰基]_哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺jj)4-[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-I-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基}_2_苯 基-丁-1-酮11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) 1-{4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基}_2_苯氧基-乙 酮nn)4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶 基丁 酮pp) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮qq) 2_苯氧基丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丨-乙酮rr) 4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基h哌啶甲酸叔丁酯SS)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-甲 酰胺vv) N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ww) N-叔丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺xx) N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺yy)N-乙基_4-[4_(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]_哌啶甲酰胺zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺ddd) N"叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基_氨基甲酰基)“噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺eee) N-丙基_4-[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲 酰胺fff)N-乙基-4-[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-甲 酰胺ggg) N-环戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺hhh) N"异丙基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺iii) N-戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺jjj) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4- (4_羟基-八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺kkk) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺 111) 3- ({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm)N-(4- 丁基-苯基)_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺nnn)N-(4-甲氧基-苄基)_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶羰基丨-氨基)-丙 酸ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲 酰胺qqq) N_ (4_甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺rrr) 3_ (丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶羰基丨_氨基)_丙酸sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰 胺uuu) 3- ({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]_哌啶羰基}_氨 基)_丙酸 vvv) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺www) N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺XXX)(八氢-喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺酰基_哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲 酮yyy){2-[l_( 丁-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑_4-基}_(八氢-喹啉-1-基)_甲 酮zzz)(八氢-喹林-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲 酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮bbbb)N-(环己基-环丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺cccc)N_(环己基_环丙基)-2-[1_( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺eeee)N_(环己基-环丙基)_2-[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺 ffff) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺gggg)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮hhhh) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺iiii)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)“哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基h噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1-(4-氟-苯磺酰基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1_(4_氟-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑-4-基}-(4_羟基-八 氢-喹啉-1-基)-甲酮nnnn) (4_羟基-八氢-喹啉-1-基)-[2_(1_甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻 唑-4-基]-甲酮0000) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1-(2-吡啶_4_基-乙磺酰基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-基}"甲酮qqqq)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺rrrr)N_(环己基-环丙基)_2-[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶_4_基h噻 唑-4-甲酰胺SSSS)N-(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺tttt) {2-[1_ (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_ (八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶_4_基h噻唑_4_基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氢-喹啉-1-基)_甲 酮
26
wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_基}-哌 啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}-哌啶基-甲 酮 yyyy) [2_ (1_甲磺酰基_哌啶_4_基)_噻唑_4_基]_哌啶基-甲酮zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_甲 酰胺aaaaa) N-(环己基-甲基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基_甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺ccccc) N-(环己基-环丙基)-2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲 酮eeeee) N-(环己基-环丙基)-2-[1_ (2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺fffff)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺ggggg)N_(环己基_环丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲 酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺kkkkk)N_ (环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺mil) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺mmmmm) {2_[1_ (2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉-1-基)-丨2-[1-(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮00000) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-基}-乙腈ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]_哌啶基丨-乙酰胺qqqqq)(八氢-喹啉基)-[2_(1_戊基-哌啶_4_基)_噻唑_4_基h甲酮rrrrr) [2_ (1_异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮sssss) {2-[1-(3-甲基-丁基)_ 哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮 [2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]_ (八氢-喹啉-1-基)_甲酮。所有以上概括地或明确地公开的噻唑衍生物，包括优选的式⑴的亚类/实施方 案和化合物a)至ttttt)，在下文中称为本发明化合物。本文所采用的定义化合物的命名法，尤其是依据本发明的化合物，总的来说是基于IUPAC组织对化合物以及尤其是有机化合物的命名规则。除非说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明以上化合物而指明 的术语通常具有以下含义术语“未被取代的”意指相应的基团(radical)、基团(group)或部分不具有取代基。术语“取代的”意指相应的基团、基团或部分具有一个或多个取代基。如果 基团具有多个取代基且规定选择各种取代基，则可相互独立地选择所述取代基且不需相 同。就本发明目的而言，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“烷”的其他基 团是指非环状饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链的且优选具有1-8个碳原子，即 C1-C8-烷烃基、C2-C8-链烯基和C2-C8-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键而炔 基具有至少一个C-C三键。炔基还可另外具有至少一个C-C双键。合适烷基的实 例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、Ei烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正 十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基 (-CH2CH = CH2、-CH = CH-CH3、-C ( = CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、 (Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、 丙炔基(-CH2-C ε CH、-C Ε C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。 特别优选为CV4-烷基。CV4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基。就本发明目的而言，术语“环烷基”是指具有1-3个环的饱和和部分不饱和的 非芳族环状烃基团/基团，所述基团包含3-20个、优选3-12个、更优选3-8个碳原子。 所述环烷基也可为二-或多环系的一部分，其中，例如环烷基通过一个或多个任何可能 和所需环成员与如文中定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。经环烷基的任何可能环成员 可连接通式⑴的化合物。合适的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C3-C9-环烷基 和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基例如为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。就本发明目的而言，术语“杂环基”是指3-20个、优选5或6至14个环原子的 单-或多环系，所述单-或多环系包含碳原子和相同或不同的1、2、3、4或5个杂原子 (具体是氮、氧和/或硫)。所述环系可为饱和、单-或多不饱和的，但不可为芳族的。 在由至少两个环组成的环系的情况中，所述环可为稠合或螺式或以其他方式连接。这些
“杂环基”可经任何环成员连接。术语“杂环基”还包括其中所述杂环为二-或多环饱 和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述杂环经杂环基的任何所需 且可能的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团 稠合。经杂环基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“杂环基”的实例 为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、螺二唑基、 四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢吡喃基。
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就本发明目的而言，术语“芳基”是指具有3-14个、优选5-14个、更优选6_10 个碳原子的单-或多环芳烃系统。术语“芳基”还包括其中芳环为二_或多环饱和、 部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经芳基的任何所需且可能 的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。 经芳基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“芳基”的实例为苯基、联 苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，类似的还有茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘 基。最优选的芳基为苯基。就本发明目的而言，术语“杂芳基”是指3-15、优选5-14、更优选5_、6_或 7-元单-或多环芳烃基，所述基团包含至少1个，如适当也可包含2、3、4或5个相同或 不同杂原子(优选氮、氧和/或硫)。氮原子数目优选为0、1、2或3个，氧和硫原子数 目独立为0或1个。术语“杂芳基”还包括其中所述芳环为二-或多环饱和、部分不饱 和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经杂芳基的任何所需且可能的环成 员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经杂芳 基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“杂芳基”的实例为吡咯基、噻 吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、螺唑基、蝶二唑基、异嚼唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三 嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩 嗪基、吩徳嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。就本发明目的而言，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环 基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳 基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上定义，所述环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C1-C8-烷基、更优选C1-C4-烷基与通式⑴化合物连 接。就本发明目的而言，术语“烷基氧基(alkyloxy)”或“烷氧基(alkoxy) ”是指
与氧原子连接的根据以上定义的烷基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为甲 氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选为具有指定碳原子数的"C1-C4-烷
氧基”。就本发明目的而言，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指与氧原子连接的 根据以上定义的环烷基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为环丙氧基、环丁 氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选为具有指定碳原子数的"C3-C9 环烷氧基”。就本发明目的而言，术语“杂环基氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的 杂环基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧
基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。就本发明目的而言，术语“芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的芳 基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘基氧基、 联苯基氧基、茚满基氧基。优选为苯氧基。就本发明目的而言，术语“杂芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的杂 芳基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。就本发明目的而言，术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”是 指一个，或如适当，多个氟原子(F，氟)、溴原子(Br，溴)、氯原子(Cl，氯)或碘原子 (I，碘)。表述“二卤”、“三卤”和“多卤”分别是指两、三和四个取代基，其中各 取代基可独立选自氟、氯、溴和碘。优选“卤素”意指氟、氯或溴原子。当卤素取代 在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上时，最优选氟。术语“羟基”意指OH基团。就本发明目的而言，术语“组合物”，(如在“药物组合物”中的“组合 物”)，意指涵盖一种产品，其包含(一种或多种)活性成分和组成载体的(一种或多 种)惰性成分，以及直接或间接由任意两个或更多个成分组合、复合或聚集，或一个或 多个成分的分解，或一个或多个成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。 所以，本发明的药物组合物涵盖将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制得的任 意组合物。术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为意指提供所需个体本发明化 合物或本发明化合物的前药。本文所用的术语“有效量”是指由研究人员或临床医师所确定的，能引起组 织、系统、动物或人类生物学上或医学上的应答的药物或药学物质的量。此外，术语
“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试对象相比，能产生下述结果的任意量， 如疾病、病症、或副作用的改善治疗、痊愈、预防或改善，或疾病及病症的发展速度减 慢。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。考虑本发明化合物的所有立体异构体，以混合物形式，或纯或基本纯的形式。 本发明化合物可在任何碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以其消旋体形式、纯对 映异构体形式和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物 形式存在。这些混合物可具有各种立体异构体的任何所需混合比例。因此，例如具有一个或多个手性中心且以消旋体或非对映异构体混合物存在的 本发明化合物可通过现已知的方法拆分成其旋光纯的异构体，即对映异构体或非对映异 构体。本发明化合物的分离可通过在手性或非手性相上采用柱分离；或用任选旋光溶剂 重结晶；或使用旋光酸或碱；或用旋光试剂衍生化例如旋光醇，随后消除所述基团。本发明化合物可以其“纯”双键异构体E或Z异构体形式存在，或以这些双键 异构体的混合物形式存在。如可能，本发明化合物可为互变异构体的形式如酮-烯醇互变异构体。同样本发明化合物可能为任何所需前药的形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、 脲、酰胺或磷酸酯，在此情况下实际生物学活性形式仅通过代谢释放。在体内可被转化 以提供所述生物活性剂(即本发明化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。本领域熟知前药的各种形式且例如以下所述(i) Wermuth CG 等，第 31 章671-696，The Practice of Medicinal Chemistry (药 物化学实践)，Academic Press 1996 ；(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs (前药设计)，Elsevier 1985 ；禾口(iii) Bundgaard H, 第 5 章131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment (药物设计和开发教科书)，HarwoodAcademic Publishers 1991。所述文献通过引用结合在本文中。还已知化学物质在体内被转化成代谢物，在适当的情况下，这些代谢物同样可 产生所需生物学作用-在一些情况下甚至为更显著的形式。在体内通过代谢由任何本发明化合物转化成的任何生物学活性化合物为本发明 范围和精神内的代谢物。如果本发明化合物具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，可用无机或有机酸将 其转化成盐。优选与以下化合物形成本发明化合物的药学上可接受的盐盐酸、氢溴 酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙 酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃 酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的 盐特别是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸酯、三氟甲磺酸盐、草酸 盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸、富 马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外由本 发明化合物形成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。如果本发明化合物包含足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基团，可用 无机或有机碱将其转化成生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙；有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基 胺、叔辛基胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外由本发明化合物形 成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。同样对于本发明化合物可能为其溶剂合物形式，特别是水合物，其可例如通过 用溶剂或水溶液结晶获得。而且，本发明化合物可能结合一个、两个、三个或任何数量 的溶剂或水分子得到溶剂合物和水合物。术语“溶剂合物”意指水合物、醇合物或结晶的其他溶剂合物。已知固体形式化学物质以不同有序态存在，其被称为多晶型或变型。多晶型物 质的各种变型可在它们的物理性质上有较大的不同。本发明化合物可以不同的多晶型存 在且此外某些变型可为亚稳的。化合物的所有这些多晶型形式被认为属于本发明。由以下所示通用方法A、B和C可制备所述化合物。在所有制备方法中，所有 原料为已知或可由已知原料容易地制备。
权利要求
1.式⑴噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构 体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I抑制剂的用途
2.权利要求1的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自烷 基、环烷基或羟基的取代基取代。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任选被 至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。
4.权利要求1的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成包含6-10个原子的饱和单-或二环，所述单-或二环任选 被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。
5.权利要求1、4中任一项的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉任选被至少一个选 自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷 基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、 C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷 基-S(O)n,其中η为O、1或2。
7.权利要求6的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、异丁基、 丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。
8.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被至 少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰 基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η为O、1或2。
9.权利要求8的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自以 下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷 基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基 羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或 2。
10.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤 素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲 氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰 基、R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
11.权利要求10的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。
12.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基_烷基，所述烷基、芳基、杂芳 基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(O)OH, CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
13.权利要求12的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的取 代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、 芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述噻唑衍生物选自a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(环己基-环丙基)_-2--(1--环己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(环己基_环丙基)-2--(1--环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(环己基_环丙基)_-2--(1--环丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(环己基_环丙基)_-2-(1--环丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(环己基_环丙基)_-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(环己基_环丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(环己基-环丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(环己基-环丙基)-2- (1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(ι-环己基羰基-哌啶·-4-基)--噻唑-4_基]__(八氢-喹啉_-1--基)-甲酮r)-(ι-环戊基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4-_基]_(八氢.-喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-环丁基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4__基]_(八氢-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-环丙基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4--基h(八氢_-喹啉--1-基)-甲酮u)3-环戊基-1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1v)2-乙基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑_-2-基]-哌啶_-1-基}-丁-1w) 3--甲基_1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑--2-基]-哌啶_-1--基}-丁-1χ) 2-甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 y) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-戊-1-酮 ζ) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-丙-1-酮 aa) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酮 bb)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基(4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(环己基-环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-环戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-异丙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111)3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss) N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu)3-({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氢_喹啉-1-基)-[2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb) N-(环己基-环丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(环己基-环丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(环己基-环丙基)_2_[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2_[1_ (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羟基-八氢-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (环己基-环丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(环己基-环丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N_(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(环己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(环己基-环丙基)-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 eeeee)N_(环己基-环丙基)-2_[1-(2_环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉基)_{2_[1_(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氢_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
15.制备权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的方法，所述方法包括步骤 a)使4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与溴丙酮酸乙酯反应得到4-(2_乙氧 基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(“加成反应”)，和b)将4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成
16.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防由高 皮质醇水平引起、介导和/或扩展的生理学和/或病理生理学病症中的用途。
17.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防选 自下述的生理学和/或病理生理学病症中的用途代谢综合征，糖尿病，尤其是非胰岛 素依赖性糖尿病，糖尿病前期，胰岛素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖以及体重相 关疾病，脂质紊乱如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水 平或高LDL水平，青光眼，骨质疏松，糖皮质激素介导的对神经功能的影响如认知障 碍、焦虑或抑郁症，神经退行性疾病，免疫疾病如肺结核、麻风病或银屑病，高血压， 动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，心血管疾病，胰腺炎，视网膜病变，神经病及 肾病。
18.权利要求16-17中任一项的药物，其中这些药物包括至少一种其他药理学活性物质。
19.权利要求16-17中任一项的药物，其中所述药物在用至少一种其他药理学活性物 质处理之前和/或期间和/或之后施用。
20.选自以下的噻唑衍生物a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(环己基-环丙基)_-2--(1--环己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(环己基_环丙基)-2--(1--环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(环己基_环丙基)_-2--(1--环丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(环己基_环丙基)_-2-(1--环丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(环己基_环丙基)_-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(环己基_环丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(环己基-环丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶_4_-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(环己基-环丙基)-2- (1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(1-环己基羰基--哌啶4_基)-噻唑-4--基]_(八氧-喹啉--1--基)-甲酮r)-(1-环戊基羰基-哌啶ι-基)--噻唑-4--基]_(八氢--喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-环丁基羰基-■哌啶—ι-基)--噻唑-4--基]_(八氢-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-环丙基羰基-哌啶H[-基)_-噻唑-4--基h(八氢--喹啉--1-基)-甲酮u)3-环戊基-l-{4-[4-(八氢_-喹啉--1-羰基)--噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1ν) 2-乙基--1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基丨-丁-1-酮w) 3-甲基--1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基丨-丁-1-酮x)2-甲基_-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基}"丙-1-酮y)1-{4-[4-(八氢-喹啉-ι-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基戊-1-酮z)1-{4-[4-(八氢-喹啉-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基丙-1-酮aa) 1-{4-[4._(八氢-喹啉_1-羰基)--噻唑-2-基]--哌啶-ι-基-乙酮bb)(八氢.-喹啉-1-基)--{2-[1-(4--三氟甲氧基-苯甲酰基)--哌啶-4-基]-噻唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(环己基-环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss) N-(环己基-甲基)-2-[l-(2-苯基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ccc) N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-环戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-异丙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111) 3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu) 3- ({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氢_喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb)N_(环己基-环丙基)-2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(环己基-环丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(环己基-环丙基)_2_[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh)N_(环己基_环丙基)-2-[1_(噻吩-2-磺酰基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羟基-八氢-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2_吡啶-4-基-乙磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (环己基-环丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(环己基-环丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N-(环己基-环丙基)-2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(环己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(环己基-环丙基)-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮14eeeee)N_(环己基-环丙基)-2_[1-(2_环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg)N_(环己基-环丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉基)_{2_[1_(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氢_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
21.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种选自以下的其他化 合物生理学上可接收的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或不同于权利要求20 的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。
23.药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物和/或至少 一种权利要求21-22中任一项的药物组合物和治疗有效量的至少一种不同于权利要求20 的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶选择性抑制剂的式(I)的NIP噻唑衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压及其它疾病和病症的用途。
文档编号A61P19/10GK102015026SQ200980116875
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年5月5日
发明者C·勒里什, C·沙龙, D·卡尼亚托, D·罗什, L·多阿尔 申请人:默克专利股份公司
在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑 制NHE介导的逆向转运的化合物和方法描述 发明领域本发明涉及作为ll-β -羟基类固醇脱氢酶1型(ll-β -HSD-1)酶选择性抑制剂 的Nip噻唑衍生物以及这些化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐 受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压 和其他疾病和病症的用途。
现有技术羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将留体激素转化为其非活性代谢物来调节留体激 素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268 4113-4125。存在多种HSDs。ll-β-羟基类固醇脱氢酶(ΙΙ-β-HSD)催化活性糖皮质激素 (如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种 型ll-β-羟基类固醇脱氢酶1型(ΙΙ-β-HSD-l)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮 质激素组织内广泛表达，而同种型2(ll-i3-HSD_2)的表达则限于表达盐皮质激素受体 的组织中，如肾、肠及胎盘。因此ll-i3_HSD-2的抑制与严重的副作用(如高血压)相 关。皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高 血压。施用ll-β-HSD-I抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的水 平，从而减少过量的皮质醇和其它ll-β-羟基类固醇的影响。因此，ΙΙ-β-HSD-l 是一种与通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因 而，ΙΙ-β-HSD-l的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它ll-β-羟基类固醇 介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中 ll-β-HSD-I的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知障碍 或与年龄相关的认知障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142 1371-1376)。皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂， 从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受 损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等， J.Exp.Med.1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942，30: 884-892)。此外， 已证实ll-β-HSD-I在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用 (Jamieson 等，J.Endocrinol.2000, 165 685-692)。 在 Walker,等，J.Clin.Endocrinol. Metab.1995，80: 3155-3159中，报道了施用非特异性11 β-HSD-l抑制剂甘珀酸，导致 人类肝胰岛素敏感性提高。此外，在糖尿病治疗中11 β-HSD-I作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进 行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11-β-HSD-I抑制剂降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸 酶(G6Pase)的活性。此外，ll-β-HSD-I基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证 明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实11 β -HSD-I抑制不会造 成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立于糖皮质激素来调节(Kotelevtsev等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94 14924-14929)。因此，施用治疗有效量的ll-β-HSD-I抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症 状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用 治疗有效量的ll-β -HSD-I抑制剂延迟或预防糖尿病尤其是人类的糖尿病发病。在患有库欣(Cushing)综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，库欣综 合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。库欣综合征患者经常发展成非胰 岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。皮质醇水平过高一直与肥胖相关，可能是因为肝糖原异生的增加。腹部肥胖 与葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及如高血压、VLDL升高 及HDL降低的代谢综合征的其它因素紧密相关(Montague等，Diabetes，2000，49: 883-888)。在肥胖患者中，ll-β-HSD-I活性在脂肪组织中显著增加且与体重正性相 关。也有报道认为，在前脂肪细胞(基质细胞)中抑制11 β -HSD-I导致分化成脂肪细 胞的速度变慢。预计这可造成网膜脂肪贮存的扩张变慢(可能减少)，这可导致中心性肥 胖的减少(Bujalska 等，Lancet 1997，349 1210-1213)。因此，施用有效量的ΙΙ-β-HSD-l抑制剂可用于治疗或控制肥胖。使用 ll-β-HSD-I抑制剂长期治疗还可用于延迟或预防肥胖的发生，尤其是如果该患者使用 11-β-HSD-I抑制剂并控制饮食和锻炼。通过降低胰岛素耐受和将血糖维持在正常浓度，本发明的化合物还可用于治疗 和预防伴有2型糖尿病与胰岛素耐受的疾病，包括代谢综合征、肥胖、反应性低血糖及 糖尿病型血脂异常。据Halleux 等，J ； Clin.Endocrinol.Metab.1999，84: 4097-4105 中报道，成熟脂 肪细胞中11 β -HSD-I的抑制可望减少纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-I)的分泌，PAI-I 是一种独立的心血管风险因子。此外已证明糖皮质激素的活性和某些心血管风险因子 之间存在相关性。这表明糖皮质激素影响的减少将有利于治疗或预防某些心血管疾病 (Walker 等，Hypertension 1998，31 891-895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999，33 1364-1368)。由于高血压与血脂异常造成动脉粥样硬化的发展，ll-β-HSD-I活性的抑制以 及皮质醇量的减少有利于治疗或控制高血压，施用治疗有效量的本发明的ll-β-HSD-I 抑制剂还尤其有利于治疗、控制或延迟动脉粥样硬化的发生或预防动脉粥样硬化。11-β-HSD-I还涉及到食欲控制过程，因此被认为在体重相关的疾病中起到额 外的作用。众所周知，肾上腺切除术减弱了禁食的作用，增加了食物摄入和下丘脑神经 肽Y的表达。这表明糖皮质激素在促进食物摄入中起作用，并且脑中ll-β-HSD-I的抑 制可增加饱感，因而导致食物摄入减少(Woods等，Science 1998，280 1378-1383)。与11 β -HSD-I调节相关的另一个可能的治疗效果是与各种胰腺疾病相关的治 疗效果。据报道，鼠科动物胰腺β -细胞中11 β -HSD-I的抑制增加了葡萄糖刺激的胰
17岛素分泌(Davani 等，J.Biol.Chem.2000，275:34841-34844)。这与先前的发现是一致 的，即之前发现糖皮质激素是造成体内胰腺胰岛素释放减少的原因(Billaudel等，Horm. Metab.Res.1979，11: 555-560)。因此，这表明在糖尿病治疗以及在脂肪减少的治疗上， 11 β -HSD-I的抑制会产生其他的有利作用而非对肝脏的预期作用。脑中皮质醇水平过高可通过神经毒素的增毒作用造成神经元的损失或功能障 碍。施用治疗有效量的ll-β-HSD-I抑制剂减少、改善、控制或预防与老龄化相关的 认知障碍与神经元功能障碍。认知障碍一直与老龄化及脑中皮质醇水平过高相关(参 见 J.R.Seckl 和 B.R.Walker，Endocrinology, 2001，142 1371 1376，及其所引用的文 献)。11 β -HSD-I还调节脑中糖皮质激素的活性，并因此造成神经毒性的产生(Rajan 等，Neuroscience 1996，16: 65-70; Seckl 等，Necroendocrinol.2000，18: 49-99)。 众所周知，应激和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 787-790)，并且未公布的结果表明，用非特异性11 β-HSD-I抑制剂治疗的大鼠其记 忆显著改善。除了已知的大脑中糖皮质激素的作用外，这些报告表明抑制大脑中 的11 β-HSD-I可以对焦虑、抑郁和相关疾病有积极的治疗作用(Tranche等，Nature Genetics 1999，23 99-103)。11 β -HSD-I激活海马细胞中的11_脱氢皮质酮生成皮质 酮，并增强了激酶的神经毒性，造成与老龄化相关的学习障碍。因此，ΙΙβ-HSD-l的 选择性抑制剂被认为能防止海马的功能随年龄增长而降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci. USA2001, 98: 4716-4721)。因此，已有假说认为人类大脑中11 β-HSD-1的抑制可 以预防对神经元功能有害的由糖皮质激素介导的作用，如认知障碍、抑郁和食欲增加。此外，基于糖皮质激素抑制免疫系统的普遍看法，11 β-HSD-I被认为在免疫调 节中起作用。众所周知，在免疫系统和ΗΡΑ(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间有动态的 相互作用(Rook，Baillier' s Clin.Endocrinol.Metab.2000, 13 576-581),糖皮质激素有 助于细胞介导的应答和体液应答之间的平衡。糖皮质活性的增加可以由应激诱导，其与体液应答相关，因此ΙΙβ-HSD-l的 抑制可导致应答向基于细胞的应答转化。在某些如结核病、麻风病和银屑病的疾病状 态中，以及甚至在过度应激的条件下，高糖皮质活性使得免疫应答向体液应答转化，而 此时事实上是基于细胞的应答可能更有利于患者。11 β -HSD-I活性抑制及伴随的糖皮 质激素水平降低另一方面使得免疫应答朝基于细胞的应答转化(D.Mason，Immunology Today, 1991，12:57-60，和 G.A.Vt.Rook，Baillier ‘ s Clin.Endocrinol.Metab.，1999， 13:576-581)。接着的是，11 β-HSD-I抑制的另一用处是增强了与免疫相关的暂时性 免疫应答和免疫作用，该应答确保获得基于细胞的应答。近期的报告表明，糖皮质激素靶受体的水平和HSDs水平与青光眼易感相关 (J.Stokes 等，Invest.0phthalmol.2000, 41: 1629-1638)。另外 11 β-HSD1 的抑制与眼 内压的降低之间的关系最近已有报道(Walker等，poster P3-698在Endocrine society会议 上，June 12-15，1999，San Diego)。结果表明，施用非特异性的11 β-HSD-l抑制剂甘
珀酸造成正常患者的眼内压降低20%。在眼中，11 β-HSD-I排他地表达于角膜上皮、 角膜的非着色上皮(水生成之处)、睫状肌、以及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中。 相反，远缘同工酶(distant isoenzyme) 11-羟基类固醇脱氢酶2型(“ll-i3-HSD_2” ) 高度表达于非着色纤毛上皮细胞和角膜内皮中。小梁网中没有发现HSD，小梁网是排水处。因此，ll-β-HSD-I被认为在水的生成中发挥作用，ll-β-HSD-I活性的抑制在青 光眼治疗中有益于降低眼内压。糖皮质激素还在骨骼的发育与功能中起到必要的作用，但是其过量时则对该发 育与功能有害。糖皮质激素诱导的骨丢失部分是由于成骨细胞增殖及胶原合成受到抑 制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol. 1999, 162 371-379中的报道。据报道，糖皮质激素 对骨结节形成的不利影响可以通过施用甘珀酸，一种非特异性ll-β-HSD-I抑制剂，而 得到缓解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23: 119-125)。另有报道表明，ΙΙ-β-HSD-l 可 造成破骨细胞中活性糖皮质激素水平的增加，从而增强了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27: 375-381)。该数据表明，11_β-HSD-I的抑制可通过一个或多个平行作用的 机理对骨质疏松产生有利作用。11-β-HSDl 抑制剂已经众所周知，比如从 WO 04/10629、W003/065983、WO 04/089896、WO 04/0893 80、WO 04/065351、W004/033427 或 WO 04/041264 中可以 得知。最近的综述参见 M.Wamil 和 J.R.Seckl (Drag Discovery Today ； June 2007，504-520 页)以及 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 禾口 L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry (医药 化学年报)；2006，41，127-140).然而Nip噻唑尚未作为活性11 β-HSD-I抑制剂被公 开。噻唑衍生物在例如WO 2007/11805、WO 2007/123269、W02007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、 WO 2005/116653, W02005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、 US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、 WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR2865733、FR 2856685、Leban J 等，(Bioorg Med Chem Let 2007，17 5858-5862)和 Xing L 等，(J Comp Molec Design 2004，18 333-344)中公开。但是这些文献的公开不包含本发明的Nip噻唑衍生物也不包含所公开化合物作 为11-β -HSD-I抑制剂的用途。本申请中任何文献的引用并不是承认这些文献是本申请的现有技术。发明描述本发明目标为提供用作ll-β -HSD-I抑制剂的新型噻唑类衍生物。在一个方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供式⑴噻唑衍生物及其生理 学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为 11-β-HSD-I抑制剂的用途来解决，
O其中Rl, R2各自相互独立为烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代，或Rl、R2与其连接的氮形成 饱和的单-或二环，所述单-或二环包含3-20个、优选6-10个原子、任选包含至少一个 选自N、S或O的其他杂原子且任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、 芳基或杂芳基的取代基取代；R3为烷基、环烷基、环烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳 基-烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳 基-烷基任选被至少一个选自以下基团的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、 C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 为 O、1 或 2;R4，R5各自相互独立为烷基或环烷基；X 为直接键、C (O)、C(0)0、S(O)2 或 C (O) ΝΗ。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自 烷基、环烷基或羟基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任 选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2与其连接的氮形成饱和的单-或二环，所述单-或二环包含6-10个原 子、任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取 代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中RU R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉被至少一个选 自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X为直接键；R3为烷基、环烷基_烷基或杂环基_烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂
20环基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、
C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 为 O、1 或 2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X为直接键；R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯(pyryl)-甲基、氰基-甲基、戊 基、异丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C (O)或 C (O) O ；R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被 至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰
基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C (O)或 C (O) O ；R3为甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、 戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自 以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、
烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、 烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、 1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C(O)NH;R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取 代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、 C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-s(0)n，其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 C(O)NH;R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 S(O)2;R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基_烷基，所述烷基、芳基、 杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟 基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理学上可接收的 盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途，其中X 为 S (O) 2 ；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲 基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基_乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的 取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、
芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基，或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或 2。在一个优选的实施方案中，提供了选自以下的式⑴和以上优选实施方案的噻唑 衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例 的其混合物及其作为ll-β -HSD-I抑制剂的用途a) 3，3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1_ (吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基h噻唑_4_基}-甲 酮c)N__(环己基-环丙基)_-2-(1-环己基羰基_哌啶卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
d)N_-(环己基-环丙基)-2--(1-_环戊基羰基_哌啶—ι-基)-噻唑-L1-甲酰胺
e)N__(环己基-环丙基)_-2-(1-环丁基羰基_哌啶-ζ卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
f) N-(环己基-环丙基)-2- (1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺g) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-环戊基-丙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺h) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-乙基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲酰 胺i)N_(环己基-环丙基)-2-[1_(3，3-二甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺j)N_ (环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺k)N_(环己基-_环丙基)_-2--(1--异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
l)N-(环己基-环丙基)_■2-(1-戊酰基-哌啶-4--基)-噻唑-」4-甲酰胺
m)N_(环己基-环丙基)-2"(1-丙酰基_哌啶—基)-噻唑-4-甲酰胺
n)N-(环己基-_环丙基)_-2--(1--乙酰基_哌啶_4-基)-噻唑--4-甲酰胺
o)N_(环己基_-环丙基)--2-[1-(吡啶-3-羰基)_■哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺
p)N_(环己基--环丙基)-2--[1--(4-三氟甲氧基_-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻
唑-4-甲酰胺q)[2"-(i--环己基羰基-哌啶-4--基)_-噻唑Hh基]-(八氢-喹啉--1-基)-弓P酮
rH2_(i-环戊基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氧-喹啉--1--基)-弓3酮
s)-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基h(八氢-喹啉--1.-基)-弓3酮
t)(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氢-喹啉-1--基)-弓3酮
u)3-环戊基-1-{4_[4-(八氢_喹啉-ι-羰基)-■噻唑-2-基]-哌
啶-1-基}"丙-1-酮ν) 2-乙基-l-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丁 酮w)3_甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-l-基}-丁-1-酮
χ) 2-甲基-1-{4_[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基丙酮y) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基}-戊酮ζ) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶基}-丙酮aa) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮bb)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶甲酸叔丁酯gg)N_(环己基_环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲 酰胺
hh) N-(环己基_环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)_乙酰基]_哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺jj)4-[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-I-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基}_2_苯 基-丁-1-酮11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) 1-{4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基}_2_苯氧基-乙 酮nn)4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶 基丁 酮pp) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮qq) 2_苯氧基丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丨-乙酮rr) 4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基h哌啶甲酸叔丁酯SS)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-甲 酰胺vv) N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ww) N-叔丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺xx) N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺yy)N-乙基_4-[4_(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]_哌啶甲酰胺zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺ddd) N"叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基_氨基甲酰基)“噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺eee) N-丙基_4-[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲 酰胺fff)N-乙基-4-[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-甲 酰胺ggg) N-环戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺hhh) N"异丙基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺iii) N-戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺jjj) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4- (4_羟基-八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺kkk) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺 111) 3- ({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm)N-(4- 丁基-苯基)_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺nnn)N-(4-甲氧基-苄基)_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶羰基丨-氨基)-丙 酸ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲 酰胺qqq) N_ (4_甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺rrr) 3_ (丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶羰基丨_氨基)_丙酸sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰 胺uuu) 3- ({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]_哌啶羰基}_氨 基)_丙酸 vvv) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺www) N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺XXX)(八氢-喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺酰基_哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲 酮yyy){2-[l_( 丁-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑_4-基}_(八氢-喹啉-1-基)_甲 酮zzz)(八氢-喹林-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲 酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮bbbb)N-(环己基-环丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺cccc)N_(环己基_环丙基)-2-[1_( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺eeee)N_(环己基-环丙基)_2-[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺 ffff) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺gggg)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮hhhh) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺iiii)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)“哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基h噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1-(4-氟-苯磺酰基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1_(4_氟-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑-4-基}-(4_羟基-八 氢-喹啉-1-基)-甲酮nnnn) (4_羟基-八氢-喹啉-1-基)-[2_(1_甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻 唑-4-基]-甲酮0000) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1-(2-吡啶_4_基-乙磺酰基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-基}"甲酮qqqq)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺rrrr)N_(环己基-环丙基)_2-[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶_4_基h噻 唑-4-甲酰胺SSSS)N-(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺tttt) {2-[1_ (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_ (八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶_4_基h噻唑_4_基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氢-喹啉-1-基)_甲 酮
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wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_基}-哌 啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}-哌啶基-甲 酮 yyyy) [2_ (1_甲磺酰基_哌啶_4_基)_噻唑_4_基]_哌啶基-甲酮zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_甲 酰胺aaaaa) N-(环己基-甲基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基_甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺ccccc) N-(环己基-环丙基)-2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲 酮eeeee) N-(环己基-环丙基)-2-[1_ (2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺fffff)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺ggggg)N_(环己基_环丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲 酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺kkkkk)N_ (环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺mil) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺mmmmm) {2_[1_ (2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉-1-基)-丨2-[1-(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮00000) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-基}-乙腈ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]_哌啶基丨-乙酰胺qqqqq)(八氢-喹啉基)-[2_(1_戊基-哌啶_4_基)_噻唑_4_基h甲酮rrrrr) [2_ (1_异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮sssss) {2-[1-(3-甲基-丁基)_ 哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮 [2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]_ (八氢-喹啉-1-基)_甲酮。所有以上概括地或明确地公开的噻唑衍生物，包括优选的式⑴的亚类/实施方 案和化合物a)至ttttt)，在下文中称为本发明化合物。本文所采用的定义化合物的命名法，尤其是依据本发明的化合物，总的来说是基于IUPAC组织对化合物以及尤其是有机化合物的命名规则。除非说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明以上化合物而指明 的术语通常具有以下含义术语“未被取代的”意指相应的基团(radical)、基团(group)或部分不具有取代基。术语“取代的”意指相应的基团、基团或部分具有一个或多个取代基。如果 基团具有多个取代基且规定选择各种取代基，则可相互独立地选择所述取代基且不需相 同。就本发明目的而言，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“烷”的其他基 团是指非环状饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链的且优选具有1-8个碳原子，即 C1-C8-烷烃基、C2-C8-链烯基和C2-C8-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键而炔 基具有至少一个C-C三键。炔基还可另外具有至少一个C-C双键。合适烷基的实 例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、Ei烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正 十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基 (-CH2CH = CH2、-CH = CH-CH3、-C ( = CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、 (Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、 丙炔基(-CH2-C ε CH、-C Ε C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。 特别优选为CV4-烷基。CV4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基。就本发明目的而言，术语“环烷基”是指具有1-3个环的饱和和部分不饱和的 非芳族环状烃基团/基团，所述基团包含3-20个、优选3-12个、更优选3-8个碳原子。 所述环烷基也可为二-或多环系的一部分，其中，例如环烷基通过一个或多个任何可能 和所需环成员与如文中定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。经环烷基的任何可能环成员 可连接通式⑴的化合物。合适的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C3-C9-环烷基 和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基例如为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。就本发明目的而言，术语“杂环基”是指3-20个、优选5或6至14个环原子的 单-或多环系，所述单-或多环系包含碳原子和相同或不同的1、2、3、4或5个杂原子 (具体是氮、氧和/或硫)。所述环系可为饱和、单-或多不饱和的，但不可为芳族的。 在由至少两个环组成的环系的情况中，所述环可为稠合或螺式或以其他方式连接。这些
“杂环基”可经任何环成员连接。术语“杂环基”还包括其中所述杂环为二-或多环饱 和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述杂环经杂环基的任何所需 且可能的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团 稠合。经杂环基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“杂环基”的实例 为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、螺二唑基、 四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢吡喃基。
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就本发明目的而言，术语“芳基”是指具有3-14个、优选5-14个、更优选6_10 个碳原子的单-或多环芳烃系统。术语“芳基”还包括其中芳环为二_或多环饱和、 部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经芳基的任何所需且可能 的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。 经芳基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“芳基”的实例为苯基、联 苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，类似的还有茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘 基。最优选的芳基为苯基。就本发明目的而言，术语“杂芳基”是指3-15、优选5-14、更优选5_、6_或 7-元单-或多环芳烃基，所述基团包含至少1个，如适当也可包含2、3、4或5个相同或 不同杂原子(优选氮、氧和/或硫)。氮原子数目优选为0、1、2或3个，氧和硫原子数 目独立为0或1个。术语“杂芳基”还包括其中所述芳环为二-或多环饱和、部分不饱 和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经杂芳基的任何所需且可能的环成 员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经杂芳 基的任何可能环成员可连接通式⑴的化合物。合适的“杂芳基”的实例为吡咯基、噻 吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、螺唑基、蝶二唑基、异嚼唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三 嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩 嗪基、吩徳嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。就本发明目的而言，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环 基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳 基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上定义，所述环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C1-C8-烷基、更优选C1-C4-烷基与通式⑴化合物连 接。就本发明目的而言，术语“烷基氧基(alkyloxy)”或“烷氧基(alkoxy) ”是指
与氧原子连接的根据以上定义的烷基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为甲 氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选为具有指定碳原子数的"C1-C4-烷
氧基”。就本发明目的而言，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指与氧原子连接的 根据以上定义的环烷基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为环丙氧基、环丁 氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选为具有指定碳原子数的"C3-C9 环烷氧基”。就本发明目的而言，术语“杂环基氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的 杂环基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧
基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。就本发明目的而言，术语“芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的芳 基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘基氧基、 联苯基氧基、茚满基氧基。优选为苯氧基。就本发明目的而言，术语“杂芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的杂 芳基。通过氧原子与通式⑴的化合物连接。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。就本发明目的而言，术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”是 指一个，或如适当，多个氟原子(F，氟)、溴原子(Br，溴)、氯原子(Cl，氯)或碘原子 (I，碘)。表述“二卤”、“三卤”和“多卤”分别是指两、三和四个取代基，其中各 取代基可独立选自氟、氯、溴和碘。优选“卤素”意指氟、氯或溴原子。当卤素取代 在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上时，最优选氟。术语“羟基”意指OH基团。就本发明目的而言，术语“组合物”，(如在“药物组合物”中的“组合 物”)，意指涵盖一种产品，其包含(一种或多种)活性成分和组成载体的(一种或多 种)惰性成分，以及直接或间接由任意两个或更多个成分组合、复合或聚集，或一个或 多个成分的分解，或一个或多个成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。 所以，本发明的药物组合物涵盖将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制得的任 意组合物。术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为意指提供所需个体本发明化 合物或本发明化合物的前药。本文所用的术语“有效量”是指由研究人员或临床医师所确定的，能引起组 织、系统、动物或人类生物学上或医学上的应答的药物或药学物质的量。此外，术语
“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试对象相比，能产生下述结果的任意量， 如疾病、病症、或副作用的改善治疗、痊愈、预防或改善，或疾病及病症的发展速度减 慢。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。考虑本发明化合物的所有立体异构体，以混合物形式，或纯或基本纯的形式。 本发明化合物可在任何碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以其消旋体形式、纯对 映异构体形式和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物 形式存在。这些混合物可具有各种立体异构体的任何所需混合比例。因此，例如具有一个或多个手性中心且以消旋体或非对映异构体混合物存在的 本发明化合物可通过现已知的方法拆分成其旋光纯的异构体，即对映异构体或非对映异 构体。本发明化合物的分离可通过在手性或非手性相上采用柱分离；或用任选旋光溶剂 重结晶；或使用旋光酸或碱；或用旋光试剂衍生化例如旋光醇，随后消除所述基团。本发明化合物可以其“纯”双键异构体E或Z异构体形式存在，或以这些双键 异构体的混合物形式存在。如可能，本发明化合物可为互变异构体的形式如酮-烯醇互变异构体。同样本发明化合物可能为任何所需前药的形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、 脲、酰胺或磷酸酯，在此情况下实际生物学活性形式仅通过代谢释放。在体内可被转化 以提供所述生物活性剂(即本发明化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。本领域熟知前药的各种形式且例如以下所述(i) Wermuth CG 等，第 31 章671-696，The Practice of Medicinal Chemistry (药 物化学实践)，Academic Press 1996 ；(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs (前药设计)，Elsevier 1985 ；禾口(iii) Bundgaard H, 第 5 章131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment (药物设计和开发教科书)，HarwoodAcademic Publishers 1991。所述文献通过引用结合在本文中。还已知化学物质在体内被转化成代谢物，在适当的情况下，这些代谢物同样可 产生所需生物学作用-在一些情况下甚至为更显著的形式。在体内通过代谢由任何本发明化合物转化成的任何生物学活性化合物为本发明 范围和精神内的代谢物。如果本发明化合物具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，可用无机或有机酸将 其转化成盐。优选与以下化合物形成本发明化合物的药学上可接受的盐盐酸、氢溴 酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙 酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃 酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的 盐特别是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸酯、三氟甲磺酸盐、草酸 盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸、富 马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外由本 发明化合物形成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。如果本发明化合物包含足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基团，可用 无机或有机碱将其转化成生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙；有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基 胺、叔辛基胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外由本发明化合物形 成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。同样对于本发明化合物可能为其溶剂合物形式，特别是水合物，其可例如通过 用溶剂或水溶液结晶获得。而且，本发明化合物可能结合一个、两个、三个或任何数量 的溶剂或水分子得到溶剂合物和水合物。术语“溶剂合物”意指水合物、醇合物或结晶的其他溶剂合物。已知固体形式化学物质以不同有序态存在，其被称为多晶型或变型。多晶型物 质的各种变型可在它们的物理性质上有较大的不同。本发明化合物可以不同的多晶型存 在且此外某些变型可为亚稳的。化合物的所有这些多晶型形式被认为属于本发明。由以下所示通用方法A、B和C可制备所述化合物。在所有制备方法中，所有 原料为已知或可由已知原料容易地制备。
权利要求
1.式⑴噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构 体包括所有比例的其混合物作为ll-β-HSD-I抑制剂的用途
2.权利要求1的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自烷 基、环烷基或羟基的取代基取代。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任选被 至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。
4.权利要求1的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成包含6-10个原子的饱和单-或二环，所述单-或二环任选 被至少一个选自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。
5.权利要求1、4中任一项的用途，其中式⑴中RU R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉任选被至少一个选 自卤素、烷基、羟基、=0(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷 基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、 C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷 基-S(O)n,其中η为O、1或2。
7.权利要求6的用途，其中式⑴中X为直接键；R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、异丁基、 丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。
8.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被至 少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰 基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η为O、1或2。
9.权利要求8的用途，其中式⑴中X 为 C(O)或 C(O)O ；R3为甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自以 下的取代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷 基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基 羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或 2。
10.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤 素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲 氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰 基、R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
11.权利要求10的用途，其中式⑴中X 为 C(O)NH ；R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。
12.权利要求1-5中任一项的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基_烷基，所述烷基、芳基、杂芳 基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C(O)OH, CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
13.权利要求12的用途，其中式⑴中X 为 S(O)2 ；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的取 代基取代卤素、羟基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、 芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η为O、1或2。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述噻唑衍生物选自a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(环己基-环丙基)_-2--(1--环己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(环己基_环丙基)-2--(1--环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(环己基_环丙基)_-2--(1--环丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(环己基_环丙基)_-2-(1--环丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(环己基_环丙基)_-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(环己基_环丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(环己基-环丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(环己基-环丙基)-2- (1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(ι-环己基羰基-哌啶·-4-基)--噻唑-4_基]__(八氢-喹啉_-1--基)-甲酮r)-(ι-环戊基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4-_基]_(八氢.-喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-环丁基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4__基]_(八氢-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-环丙基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4--基h(八氢_-喹啉--1-基)-甲酮u)3-环戊基-1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1v)2-乙基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑_-2-基]-哌啶_-1-基}-丁-1w) 3--甲基_1-丨4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑--2-基]-哌啶_-1--基}-丁-1χ) 2-甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 y) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-戊-1-酮 ζ) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-丙-1-酮 aa) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酮 bb)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基(4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(环己基-环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-环戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-异丙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111)3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss) N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu)3-({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氢_喹啉-1-基)-[2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb) N-(环己基-环丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(环己基-环丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(环己基-环丙基)_2_[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2_[1_ (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羟基-八氢-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (环己基-环丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(环己基-环丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N_(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(环己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(环己基-环丙基)-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 eeeee)N_(环己基-环丙基)-2_[1-(2_环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉基)_{2_[1_(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氢_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
15.制备权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的方法，所述方法包括步骤 a)使4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与溴丙酮酸乙酯反应得到4-(2_乙氧 基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(“加成反应”)，和b)将4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成
16.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防由高 皮质醇水平引起、介导和/或扩展的生理学和/或病理生理学病症中的用途。
17.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防选 自下述的生理学和/或病理生理学病症中的用途代谢综合征，糖尿病，尤其是非胰岛 素依赖性糖尿病，糖尿病前期，胰岛素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖以及体重相 关疾病，脂质紊乱如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水 平或高LDL水平，青光眼，骨质疏松，糖皮质激素介导的对神经功能的影响如认知障 碍、焦虑或抑郁症，神经退行性疾病，免疫疾病如肺结核、麻风病或银屑病，高血压， 动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，心血管疾病，胰腺炎，视网膜病变，神经病及 肾病。
18.权利要求16-17中任一项的药物，其中这些药物包括至少一种其他药理学活性物质。
19.权利要求16-17中任一项的药物，其中所述药物在用至少一种其他药理学活性物 质处理之前和/或期间和/或之后施用。
20.选自以下的噻唑衍生物a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氢-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(环己基-环丙基)_-2--(1--环己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(环己基_环丙基)-2--(1--环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(环己基_环丙基)_-2--(1--环丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(环己基_环丙基)_-2-(1--环丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(环己基_环丙基)_-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(环己基_环丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(环己基-环丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶_4_-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(环己基-环丙基)-2- (1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(1-环己基羰基--哌啶4_基)-噻唑-4--基]_(八氧-喹啉--1--基)-甲酮r)-(1-环戊基羰基-哌啶ι-基)--噻唑-4--基]_(八氢--喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-环丁基羰基-■哌啶—ι-基)--噻唑-4--基]_(八氢-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-环丙基羰基-哌啶H[-基)_-噻唑-4--基h(八氢--喹啉--1-基)-甲酮u)3-环戊基-l-{4-[4-(八氢_-喹啉--1-羰基)--噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1ν) 2-乙基--1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基丨-丁-1-酮w) 3-甲基--1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基丨-丁-1-酮x)2-甲基_-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基}"丙-1-酮y)1-{4-[4-(八氢-喹啉-ι-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基戊-1-酮z)1-{4-[4-(八氢-喹啉-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基丙-1-酮aa) 1-{4-[4._(八氢-喹啉_1-羰基)--噻唑-2-基]--哌啶-ι-基-乙酮bb)(八氢.-喹啉-1-基)--{2-[1-(4--三氟甲氧基-苯甲酰基)--哌啶-4-基]-噻唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(环己基-环丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss) N-(环己基-甲基)-2-[l-(2-苯基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-环戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-异丙基_4_[4_(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ccc) N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-环戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-异丙基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羟基-八氢-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111) 3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氢-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu) 3- ({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氢_喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb)N_(环己基-环丙基)-2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(环己基-环丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(环己基-环丙基)_2_[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(环己基-环丙基)-2- (1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氢_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh)N_(环己基_环丙基)-2-[1_(噻吩-2-磺酰基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(环己基-环丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-基}- (4-羟基-八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羟基-八氢-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺酰基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2_吡啶-4-基-乙磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (环己基-环丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(环己基-环丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N-(环己基-环丙基)-2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(环己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(环己基-环丙基)-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮14eeeee)N_(环己基-环丙基)-2_[1-(2_环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg)N_(环己基-环丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(环己基-环丙基)-2- (1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(环己基-环丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(环己基-环丙基)-2- (1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(环己基-环丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(环己基-环丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氢-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氢-喹啉基)_{2_[1_(四氢-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氢_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-异丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
21.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种选自以下的其他化 合物生理学上可接收的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或不同于权利要求20 的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。
23.药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物和/或至少 一种权利要求21-22中任一项的药物组合物和治疗有效量的至少一种不同于权利要求20 的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶选择性抑制剂的式(I)的NIP噻唑衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压及其它疾病和病症的用途。
文档编号A61P19/10GK102015026SQ200980116875
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年5月5日
发明者C·勒里什, C·沙龙, D·卡尼亚托, D·罗什, L·多阿尔 申请人:默克专利股份公司
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