在鼻炎治疗中使用的重组人cc10及其组合物的制作方法
专利名称：在鼻炎治疗中使用的重组人cc10及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及降低患者鼻部通道中气流阻塞、清除窦感染和减轻患者窦痛的方法。更具体地，本发明涉及治疗患者鼻炎、窦炎和鼻息肉的方法以及对上述疾病有用的组合物。更具体地，本发明涉及使用对上述疾病有用的鼻内施用的重组人CClO及其组合物治疗上述疾病的方法。
背景技术：
克拉细胞(Clara Cell)"IOkDa”蛋白(CClO)或子宫球蛋白(UG)是由几种粘膜上皮细胞或上皮细胞源的其它器官所产生的小型、同型二聚体分泌型蛋白(MiAherjee， 1999)。CClO由含有70个氨基酸残基的两个相同亚基组成，每个亚基具有“四螺旋束” 二级结构基序，其通过半胱氨酸3和69' ,3'和69之间的两个二硫键反平行取向连接 (Matthews, 1994 ；Morize 1997)。含有两个二硫键的同型二聚体似乎是它的原始、细胞外活性形式。在人类中，肺是CClO产生的主要位点，但是其它几个器官也合成编码该蛋白的少量mRNA(Singh，1987 ；Sandmoller, 1994)。CClO是抗炎和免疫调节蛋白，已对CClO与其它蛋白质、受体和细胞类型之间的相互作用进行了鉴定(在MuWier jee，2007、Mukherjee, 1999和Pilon，2000中综述)。已经在具有一定程度炎症特征的多种临床病况的多种组织和液体样本中以及在患有伴复发性窦炎和鼻息肉的慢性鼻炎患者中(Liu，2004)发现了低水平的CClO蛋白或mRNA，其中所述炎症包括哮喘(Lensmar，2000 ；Shijubo, 1999 ；Van Vyve, 1995)、肺炎(Nomori，1995)、闭塞性细支气管炎(Nord，2002)、结节病(Shi jubo，2000)。肺上皮细胞是内源CClO的体内主要来源，它们在这些病况中经常受到不良影响，减少或甚至消除(Shijubo，1999)。的确，CClO似乎是特定组的无纤毛呼吸上皮细胞和相关结构发育所需的自分泌和/或内分泌物(Castro，2000)。因此，仍不了解CClO缺乏是炎症和/或所述病况的原因还是结果。
已知鼻部通道中的气流阻塞以及窦痛和压迫是引起患有过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、窦炎和鼻息肉的人明显病状的原因。鼻炎是鼻咽腔中鼻部通道和窦的炎症。有两类鼻炎，即过敏性和非过敏性鼻炎。非过敏性鼻炎是由于病毒、细菌或其它感染，由于暴露于吸入化学品或其它刺激物造成的，或者可以是自发的，而过敏性鼻炎是由于暴露于吸入变应原所造成的。过敏性鼻炎可以是季节性的，如对树木或青草花粉的过敏；或者它可以是常年性的，如对尘螨和常见霉菌的过敏。鼻炎的严重程度范围从由于瘙痒、喷嚏和鼻涕所造成的持续几小时的轻度季节性不适，到通常与复发性细菌感染有关的疼痛并且使人衰弱的慢性窦炎。有时将存在细菌感染的慢性窦炎称作慢性鼻窦炎(“CRS”)。CRS导致气道上皮细胞和窦组织不可逆地重构和瘢痕形成。鼻组织的这些永久性改变导致了恶性循环，其中抵御感染(病毒和细菌感染)的能力的降低以及清除吸入的变应原和刺激物的能力的降低导致了更严重的炎症反应，从而进一步加重了重构和纤维化以及更严重或持久的感染。理论上，不存在感染时，炎症是可逆的，并且一旦从局部组织清除刺激物、病原体或变应原后应立即消失。因此，从季节性或轻度鼻炎转变为CRS在很大程度上可以归因于长期暴露于常年性变应原和/或发炎的鼻和窦组织的复发性细菌感染，从而使得即使在原始鼻炎刺激(变应原或刺激物)消除很长时间后仍持续感染。的确，当炎症反应从变应原刺激的反应转变为感染刺激的反应时，导致慢性鼻炎的常年性过敏患者经常经历复发性细菌感染 (窦炎)。这些是具有严重持续性鼻窦炎CRS疾病和具有最高发病率的患者。不论是过敏性还是非过敏性慢性鼻炎，它们均导致在鼻部通道中产生过量粘液和鼻部通道肿胀，从而损害呼吸、破坏睡眠并易患复发性细菌窦感染。在该疾病中，窦痛和压迫导致显著病况。不论是急性还是慢性细菌感染均加重了这些症状。在最严重的情况下，鼻息肉在鼻腔导气管中生长并缓慢堵塞导气管。这些息肉是窦组织的非恶性赘疣，并且只可以通过窦剥脱术去除。由于每次去除后，息肉会重新生长，因此鼻息肉患者可能要定期进行窦剥脱术。
然而，在伴有或未伴有鼻息肉的鼻炎患者，特别是慢性鼻炎和鼻窦炎患者中，以及在慢性或复发性细菌窦感染患者中，对确定rhCCIO是否可以减轻炎症并且多大剂量可以减轻炎症尚难以定论。事实上，如下所示，近期工作表明在已知或常用的剂量下， rhCCIO不起作用
在评价鼻内rhCCIO抑制由季节性过敏所引起的鼻部炎症和鼻炎的效力的近期临床Π期研究中，与安慰剂相比，rhCCIO治疗导致六种效力结果测量中的一种的症状显著恶化(Widegren等人，2009)。其余五种效力结果测量在rhCCIO和安慰剂之间未表现出差异，尽管所有均趋向有利于安慰剂。MiCClO在改善(提高)最大鼻吸入气流和在缓解由空气变应原施用所引起的鼻漏方面不如安慰剂。表1显示了与接受安慰剂的相同患者的结果相比，接受rhCCIO的患者的比较结果，所述结果在每个治疗期的最后三天(第5-7天) 测量。表1 五种临床结果测量中rhCCIO和安慰剂之间统计差异的P值。
权利要求
1.治疗患者鼻部通道中鼻窦炎的安全并且良好耐受的方法，其包括将rhCCIO施用给所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量在每天约1.5微克至约1. 5毫克之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天少于约1.1毫克。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天约0.75微克至约650微克。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天约0.5微克至约370微克。
6.根据权利要求1所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
7.根据权利要求1所述的方法，其中重复施用rhCCIO约两天。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO施用到所述鼻部通道。
9.根据权利要求1所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
10.预防或减缓患者中鼻息肉生长或再生长的安全并且良好耐受的方法，其包括将 rhCCIO施用给所述患者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1.5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
13.根据权利要求10所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
14.根据权利要求10所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
15.根据权利要求10所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
16.治疗或预防患者慢性或复发性细菌窦感染的安全并且良好耐受的方法，其包括 将rhCCIO施用给所述患者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1. 5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
19.根据权利要求16所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
20.根据权利要求16所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
21.根据权利要求16所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
22.治疗患者窦痛的安全并且良好耐受的方法，其包括将rhCCIO施用给所述患者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1.5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
25.根据权利要求22所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
26.根据权利要求22所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
27.根据权利要求22所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
28.用于rhCCIO鼻内施用的药物组合物，其包含含有结合鼻赋形剂的rhCCIO的制剂。
29.根据权利要求观所述的药物组合物，其包含浓度不超过2毫克/毫升的rhCCIO。
30.根据权利要求观所述的药物组合物，其包含处于pH4. 0-8.0之间的0.65%的氯化钠、磷酸氢二钠、苯甲醇、磷酸二氢钠和苯扎氯铵中浓度为250微克/毫升的rhCCIO。
31.根据权利要求1、10、16和22所述的方法，其中以20-50微克/鼻孔的剂量，每天施用多达四次根据权利要求四所述的药物组合物中的rhCCIO。
32.—种药物-装置结合的组合件，其包含根据权利要求30所述的药物组合物和能够使rhCCIO局部施用到所述鼻部通道表面上的挤压式喷雾瓶、泵动喷雾装置、定量鼻制动器、注射器型滴注装置、鼻拭子涂药器或“涅涕洗鼻壶(Neti pot)”灌洗装置。
全文摘要
本发明一般地涉及重组人CC10(rhCC10，也称为重组人子宫球蛋白)的使用，其用作治疗鼻炎、鼻窦炎、慢性鼻窦炎和鼻息肉的治疗剂。更具体地，本发明提供了广泛地包括rhCC10的临界剂量范围和鼻内施用途径在内的方法，可以施用rhCC10以安全并且有效地治疗上述病况。本发明还提供了在将rhCC10施用给人中有用的组合物。
文档编号A61K38/17GK102292099SQ200980116919
公开日2011年12月21日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月13日
发明者A·L·皮伦 申请人:科拉森斯公司
技术领域：
本发明涉及降低患者鼻部通道中气流阻塞、清除窦感染和减轻患者窦痛的方法。更具体地，本发明涉及治疗患者鼻炎、窦炎和鼻息肉的方法以及对上述疾病有用的组合物。更具体地，本发明涉及使用对上述疾病有用的鼻内施用的重组人CClO及其组合物治疗上述疾病的方法。
背景技术：
克拉细胞(Clara Cell)"IOkDa”蛋白(CClO)或子宫球蛋白(UG)是由几种粘膜上皮细胞或上皮细胞源的其它器官所产生的小型、同型二聚体分泌型蛋白(MiAherjee， 1999)。CClO由含有70个氨基酸残基的两个相同亚基组成，每个亚基具有“四螺旋束” 二级结构基序，其通过半胱氨酸3和69' ,3'和69之间的两个二硫键反平行取向连接 (Matthews, 1994 ；Morize 1997)。含有两个二硫键的同型二聚体似乎是它的原始、细胞外活性形式。在人类中，肺是CClO产生的主要位点，但是其它几个器官也合成编码该蛋白的少量mRNA(Singh，1987 ；Sandmoller, 1994)。CClO是抗炎和免疫调节蛋白，已对CClO与其它蛋白质、受体和细胞类型之间的相互作用进行了鉴定(在MuWier jee，2007、Mukherjee, 1999和Pilon，2000中综述)。已经在具有一定程度炎症特征的多种临床病况的多种组织和液体样本中以及在患有伴复发性窦炎和鼻息肉的慢性鼻炎患者中(Liu，2004)发现了低水平的CClO蛋白或mRNA，其中所述炎症包括哮喘(Lensmar，2000 ；Shijubo, 1999 ；Van Vyve, 1995)、肺炎(Nomori，1995)、闭塞性细支气管炎(Nord，2002)、结节病(Shi jubo，2000)。肺上皮细胞是内源CClO的体内主要来源，它们在这些病况中经常受到不良影响，减少或甚至消除(Shijubo，1999)。的确，CClO似乎是特定组的无纤毛呼吸上皮细胞和相关结构发育所需的自分泌和/或内分泌物(Castro，2000)。因此，仍不了解CClO缺乏是炎症和/或所述病况的原因还是结果。
已知鼻部通道中的气流阻塞以及窦痛和压迫是引起患有过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、窦炎和鼻息肉的人明显病状的原因。鼻炎是鼻咽腔中鼻部通道和窦的炎症。有两类鼻炎，即过敏性和非过敏性鼻炎。非过敏性鼻炎是由于病毒、细菌或其它感染，由于暴露于吸入化学品或其它刺激物造成的，或者可以是自发的，而过敏性鼻炎是由于暴露于吸入变应原所造成的。过敏性鼻炎可以是季节性的，如对树木或青草花粉的过敏；或者它可以是常年性的，如对尘螨和常见霉菌的过敏。鼻炎的严重程度范围从由于瘙痒、喷嚏和鼻涕所造成的持续几小时的轻度季节性不适，到通常与复发性细菌感染有关的疼痛并且使人衰弱的慢性窦炎。有时将存在细菌感染的慢性窦炎称作慢性鼻窦炎(“CRS”)。CRS导致气道上皮细胞和窦组织不可逆地重构和瘢痕形成。鼻组织的这些永久性改变导致了恶性循环，其中抵御感染(病毒和细菌感染)的能力的降低以及清除吸入的变应原和刺激物的能力的降低导致了更严重的炎症反应，从而进一步加重了重构和纤维化以及更严重或持久的感染。理论上，不存在感染时，炎症是可逆的，并且一旦从局部组织清除刺激物、病原体或变应原后应立即消失。因此，从季节性或轻度鼻炎转变为CRS在很大程度上可以归因于长期暴露于常年性变应原和/或发炎的鼻和窦组织的复发性细菌感染，从而使得即使在原始鼻炎刺激(变应原或刺激物)消除很长时间后仍持续感染。的确，当炎症反应从变应原刺激的反应转变为感染刺激的反应时，导致慢性鼻炎的常年性过敏患者经常经历复发性细菌感染 (窦炎)。这些是具有严重持续性鼻窦炎CRS疾病和具有最高发病率的患者。不论是过敏性还是非过敏性慢性鼻炎，它们均导致在鼻部通道中产生过量粘液和鼻部通道肿胀，从而损害呼吸、破坏睡眠并易患复发性细菌窦感染。在该疾病中，窦痛和压迫导致显著病况。不论是急性还是慢性细菌感染均加重了这些症状。在最严重的情况下，鼻息肉在鼻腔导气管中生长并缓慢堵塞导气管。这些息肉是窦组织的非恶性赘疣，并且只可以通过窦剥脱术去除。由于每次去除后，息肉会重新生长，因此鼻息肉患者可能要定期进行窦剥脱术。
然而，在伴有或未伴有鼻息肉的鼻炎患者，特别是慢性鼻炎和鼻窦炎患者中，以及在慢性或复发性细菌窦感染患者中，对确定rhCCIO是否可以减轻炎症并且多大剂量可以减轻炎症尚难以定论。事实上，如下所示，近期工作表明在已知或常用的剂量下， rhCCIO不起作用
在评价鼻内rhCCIO抑制由季节性过敏所引起的鼻部炎症和鼻炎的效力的近期临床Π期研究中，与安慰剂相比，rhCCIO治疗导致六种效力结果测量中的一种的症状显著恶化(Widegren等人，2009)。其余五种效力结果测量在rhCCIO和安慰剂之间未表现出差异，尽管所有均趋向有利于安慰剂。MiCClO在改善(提高)最大鼻吸入气流和在缓解由空气变应原施用所引起的鼻漏方面不如安慰剂。表1显示了与接受安慰剂的相同患者的结果相比，接受rhCCIO的患者的比较结果，所述结果在每个治疗期的最后三天(第5-7天) 测量。表1 五种临床结果测量中rhCCIO和安慰剂之间统计差异的P值。
权利要求
1.治疗患者鼻部通道中鼻窦炎的安全并且良好耐受的方法，其包括将rhCCIO施用给所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量在每天约1.5微克至约1. 5毫克之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天少于约1.1毫克。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天约0.75微克至约650微克。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天约0.5微克至约370微克。
6.根据权利要求1所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
7.根据权利要求1所述的方法，其中重复施用rhCCIO约两天。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO施用到所述鼻部通道。
9.根据权利要求1所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
10.预防或减缓患者中鼻息肉生长或再生长的安全并且良好耐受的方法，其包括将 rhCCIO施用给所述患者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1.5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
13.根据权利要求10所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
14.根据权利要求10所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
15.根据权利要求10所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
16.治疗或预防患者慢性或复发性细菌窦感染的安全并且良好耐受的方法，其包括 将rhCCIO施用给所述患者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1. 5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
19.根据权利要求16所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
20.根据权利要求16所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
21.根据权利要求16所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
22.治疗患者窦痛的安全并且良好耐受的方法，其包括将rhCCIO施用给所述患者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中每天施用约1.5微克至1.5毫克之间的rhCCIO， 施用至少2天。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量为每天1.1毫克或更少。
25.根据权利要求22所述的方法，其中每天重复施用rhCCIO约三次。
26.根据权利要求22所述的方法，其中通过滴注、灌洗、拭子涂药器或喷雾器将rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
27.根据权利要求22所述的方法，其中结合抗生素、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂、 止痛剂、局部作用的血管收缩剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、鼻赋形剂或它们的任意组合施用 rhCCIO。
28.用于rhCCIO鼻内施用的药物组合物，其包含含有结合鼻赋形剂的rhCCIO的制剂。
29.根据权利要求观所述的药物组合物，其包含浓度不超过2毫克/毫升的rhCCIO。
30.根据权利要求观所述的药物组合物，其包含处于pH4. 0-8.0之间的0.65%的氯化钠、磷酸氢二钠、苯甲醇、磷酸二氢钠和苯扎氯铵中浓度为250微克/毫升的rhCCIO。
31.根据权利要求1、10、16和22所述的方法，其中以20-50微克/鼻孔的剂量，每天施用多达四次根据权利要求四所述的药物组合物中的rhCCIO。
32.—种药物-装置结合的组合件，其包含根据权利要求30所述的药物组合物和能够使rhCCIO局部施用到所述鼻部通道表面上的挤压式喷雾瓶、泵动喷雾装置、定量鼻制动器、注射器型滴注装置、鼻拭子涂药器或“涅涕洗鼻壶(Neti pot)”灌洗装置。
全文摘要
本发明一般地涉及重组人CC10(rhCC10，也称为重组人子宫球蛋白)的使用，其用作治疗鼻炎、鼻窦炎、慢性鼻窦炎和鼻息肉的治疗剂。更具体地，本发明提供了广泛地包括rhCC10的临界剂量范围和鼻内施用途径在内的方法，可以施用rhCC10以安全并且有效地治疗上述病况。本发明还提供了在将rhCC10施用给人中有用的组合物。
文档编号A61K38/17GK102292099SQ200980116919
公开日2011年12月21日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月13日
发明者A·L·皮伦 申请人:科拉森斯公司
最新回复(0)