作为大麻素受体配体的新化合物的制作方法
专利名称：作为大麻素受体配体的新化合物的制作方法
作为大麻素受体配体的新化合物技术领域
本发明公开了作为CB2受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这 样的化合物和其药用组合物治疗状况和病症的方法。
背景
(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与 两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种生物作用。CB1受体在中枢神经系 统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2 受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，后者包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和 肥大细胞。
由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这 些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂 的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中 为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物 为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时 间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。
伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受 器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性 伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，“慢 性"伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括 骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神 经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终感觉 为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激 无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经 性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神 经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知 原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的 疗法或药物。本文中所述的化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效 用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
概述
本文一般性地提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和 药用组合物治疗病症的方法。
本文中提供了式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
2.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
3.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1， A2，或 A3。
4.具有式(I-A)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
5.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是N.
6.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
7.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
8.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A\A2 或 A3。
9.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A1，和R3是Cp6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
10.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A3，和R3是Cp6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
11.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是CR4。
12.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
13.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
14.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是 A\A2 或 A3。
15.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是A1，R3是CV6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
16.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是A3，R3是CV6烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
17.具有式(I-D)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
18.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，选自 N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3_噻 唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- {[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1， 3-噻唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基} -1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2- (二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基_3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑_2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -5-氯-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ 甲氧 基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-溴 _3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯 _2_ 甲氧 基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，3-噻唑-4-基甲基)_1，3，4_ 噻 二 唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2,5- 二 氯-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基 _1，3_ 噻唑-4-基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Ζ) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3Η)-亚 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[ 甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Ζ) -3- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-116-(三氟甲基)批啶_3_基]甲基}-1，3_噻 唑-2(3H)_亚基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]~5~ 氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亚基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2S)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2R)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；Ν-[(2Ζ)-5-叔 丁 基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-[242-氧哌啶-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[242-氧咪唑烷-1-基)乙基]_1，3_噻唑_2(3Η)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(Z) -N- (5-叔丁基-3- (2-氨磺酰乙基)噻唑-2 (3Η)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3Η)-亚 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基_3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}_1，3_噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]_1，3_噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[( )-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}_1， 3,4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [ (2Z) -5-叔丁基-2- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3 (2H)-基] 乙基氨基甲酸叔丁酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；2_(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁 烷-3-基]甲基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{ [ (2R) -5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{R2R)-5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基}_1，3，4_ 噻 二 唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ QZ) -5-叔丁基-3- [(1，3- 二甲基-IH-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻 唑-3 QH)-基]乙酯；和氮杂环丁烷-1-甲酸2- [ (2Z) -2- {[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基] 亚氨基} -5-叔丁基-1，3-噻唑-3 (2H)-基]乙酯。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用 可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。
20.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗 有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自神经障碍，呼吸障碍，和心血管病症 的病症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其 药用可接受的盐或溶剂化物。
22.—种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括给予哺乳动物 治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本文中公开了式(I)的化合物其中R1，R2，R3，R25a，R26a，X，和n是如说明书中定义的。还描述了含这样的化合物的药物组合物，使用这样的化合物和药物组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号A61K31/426GK102036984SQ200980116941
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月11日
发明者A·佩雷斯-梅德拉诺, J·M·弗罗斯特, K·R·M·蒂耶, M·V·帕特尔, S·P·拉特肖, S·佩迪, T·科拉萨, W·A·凯罗, 王学庆 申请人:雅培制药有限公司
作为大麻素受体配体的新化合物技术领域
本发明公开了作为CB2受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这 样的化合物和其药用组合物治疗状况和病症的方法。
背景
(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与 两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种生物作用。CB1受体在中枢神经系 统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2 受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，后者包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和 肥大细胞。
由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这 些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂 的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中 为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物 为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时 间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。
伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受 器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性 伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，“慢 性"伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括 骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神 经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终感觉 为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激 无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经 性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神 经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知 原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的 疗法或药物。本文中所述的化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效 用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
概述
本文一般性地提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和 药用组合物治疗病症的方法。
本文中提供了式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
2.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
3.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是A1， A2，或 A3。
4.具有式(I-A)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
5.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是N.
6.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
7.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
8.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A\A2 或 A3。
9.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A1，和R3是Cp6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
10.具有式(I-A)的权利要求5的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是 A3，和R3是Cp6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基或羟烷基。
11.具有式(I-A)的权利要求4的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是CR4。
12.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
13.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
14.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是 A\A2 或 A3。
15.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是A1，R3是CV6烷基，任选被取代的环烷基，卤素，卤代烷基，或羟烷基。
16.具有式(I-A)的权利要求11的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2 是A3，R3是CV6烷基，任选被取代的环烷基，商素，商代烷基，或羟烷基。
17.具有式(I-D)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物
18.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，选自 N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3_噻 唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- {[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1， 3-噻唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基} -1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2- (二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基_3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑_2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -3-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -5-氯-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ 甲氧 基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-溴 _3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯 _2_ 甲氧 基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，3-噻唑-4-基甲基)_1，3，4_ 噻 二 唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2,5- 二 氯-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基 _1，3_ 噻唑-4-基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Ζ) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3Η)-亚 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[ 甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Ζ) -3- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-116-(三氟甲基)批啶_3_基]甲基}-1，3_噻 唑-2(3H)_亚基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]~5~ 氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亚基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2S)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2R)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；Ν-[(2Ζ)-5-叔 丁 基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-[242-氧哌啶-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[242-氧咪唑烷-1-基)乙基]_1，3_噻唑_2(3Η)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(Z) -N- (5-叔丁基-3- (2-氨磺酰乙基)噻唑-2 (3Η)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3Η)-亚 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基_3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}_1，3_噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]_1，3_噻 唑-2(3Η)_亚基]苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[( )-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}_1， 3,4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [ (2Z) -5-叔丁基-2- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻唑-3 (2H)-基] 乙基氨基甲酸叔丁酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；2_(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮杂环丁 烷-3-基]甲基}-1，3_噻唑-2(3H)_亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{ [ (2R) -5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{R2R)-5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基}_1，3，4_ 噻 二 唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ QZ) -5-叔丁基-3- [(1，3- 二甲基-IH-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚 基]-2- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亚 基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，3-噻 唑-3 QH)-基]乙酯；和氮杂环丁烷-1-甲酸2- [ (2Z) -2- {[2-氮杂环丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基] 亚氨基} -5-叔丁基-1，3-噻唑-3 (2H)-基]乙酯。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用 可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。
20.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗 有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自神经障碍，呼吸障碍，和心血管病症 的病症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其 药用可接受的盐或溶剂化物。
22.—种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括给予哺乳动物 治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本文中公开了式(I)的化合物其中R1，R2，R3，R25a，R26a，X，和n是如说明书中定义的。还描述了含这样的化合物的药物组合物，使用这样的化合物和药物组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号A61K31/426GK102036984SQ200980116941
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月11日
发明者A·佩雷斯-梅德拉诺, J·M·弗罗斯特, K·R·M·蒂耶, M·V·帕特尔, S·P·拉特肖, S·佩迪, T·科拉萨, W·A·凯罗, 王学庆 申请人:雅培制药有限公司
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