四氢环戊烯并[b]吲哚雄激素受体调节剂的制作方法
专利名称：四氢环戊烯并[b]吲哚雄激素受体调节剂的制作方法
四氢环戊烯并[b]吲哚雄 激素受体调节剂内原性的甾体雄激素(例如睾酮和5 α - 二氢睾丸酮(DHT)对许多生理功能产生 明显的影响。临床上，雄激素治疗已经用于治疗男性的性腺机能减退。在性腺功能减低 的男性中，还显著地显示雄激素代替治疗可降低骨吸收和增加骨质。临床上已经使用雄 激素的其它适应症包括骨质疏松和肌肉损耗疾病。另外，在衰老男性中，最近已经使用 雄激素代替治疗，并且用于调节男性生育力。在女性中，临床上已经使用雄激素治疗， 用于治疗性功能障碍或性欲减弱。然而，雄激素治疗具有局限性。例如，甾体雄激素治疗的不希望有的副作用 包括前列腺和精囊的生长刺激。另外，前列腺肿瘤的刺激作用和前列腺特异性抗原 (PSA)的升高(前列腺癌症危险增加的信号)与雄激素使用有关.此外，已经发现，肠 胃外给药之后，留体雄激素的制剂在肝中快速降解，导致较差的口服生物利用率和短的 活性时效，血浆水平发生改变、肝脏毒性或与其它留体激素受体(例如糖皮质激素受体 (GR)，盐皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR))的交叉反应性。此外，在女性中，使用 甾体雄激素可以导致多毛症或男性化。由此，本领域还需要留体雄激素治疗的替换物。优选，这种替换物具有留体雄 激素的有利的药理学性能，但与留体雄激素治疗有关的典型局限性的可能性或发生率降 低。因此，本发明的目标是提供具有雄激素激动剂活性的非留体AR配体。更尤其是， 目标是提供非留体雄激素激动剂，相对于其它留体激素受体，其与AR结合具有更大的亲 合性。甚至更尤其是，目的是提供可在肌肉或骨中显示雄激素激动剂的组织选择性雄激 素受体调节剂(SARMs)，但其在雄激素性组织例如前列腺或精囊中只是部分激动剂、部 分拮抗剂或拮抗剂活性。下面提供了本领域的目前状态的例子Cadilla等人，Curr.Top.Med. Chem(2006) ； 6(3) 245-270，提供了雄激素受体调节剂的综述；Segal等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2006) ； 15(4) ； 377-387，提供了雄激素受体调节剂的综述；共同未 决国际专利申请PCT/US07/83745公开了四氢环戊烯并[b]吲哚化合物作为雄激素受体调 节剂；公开的国际专利申请WO 2007/83745公开了四氢咔唑作为雄激素受体调节剂。本发明涉及在体外和体内试验中具有特定活性特性的某些四氢环戊烯并(penta) [b]吲哚化合物(如下面式⑴所定义)，这显示它们可有效用于治疗对留体雄激素治疗敏 感的病症。相应地，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.按照权利要求1的化合物或盐，其中R代表
3.按照权利要求2的化合物或盐，其中R代表
4.
5.
6.按照权利要求1的化合物，选自[6)-7-氰基-4-G2R，3S)-3-羟基-1-甲 基-吡咯烷-2-基甲基)_12，3，4-四氢-环戊烯并[b]吲哚-2-基]-氨基甲酸异[-7-氰基-4-(3-氟-2-羟基苄基)-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-2-基]-氨 基甲酸异丙酯，[6)-7-氰基_4-(2-羟基-苄基)-1，2，3，4-四氢-环戊烯并[b]2-基h氨基甲酸异丙酯和[(S)-7-氰基-4-(5-氟-2-羟基-苄基)-1，2，3，4-四 氢-环戊烯并[b]吲哚-2-基]氨基甲酸异丙酯，或其可药用盐。
7.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，用于治疗。
8.治疗或预防骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低或勃起 功能障碍的方法，包括给予需要其的患者按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐。
9.按照权利要求8的方法，用于治疗或预防骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、由固定术、废用或创伤引发的肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
10.按照权利要求9的方法，用于治疗或预防勃起功能障碍。
11.按照权利要求10的方法，进一步包括给予所述患者选自他达拉非、西地那非柠檬 酸盐和伐地那非盐酸盐的化合物。
12.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，用于治疗或预防骨质或密度降低、骨 质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
13.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗 骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
14.药物组合物，其包含按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，其与一或多种可 药用载体、稀释剂或赋形剂组合。
15.按照权利要求14的组合物，进一步包含选自他达拉非、西地那非柠檬酸盐和伐地 那非盐酸盐的化合物。
全文摘要
本发明提供了下式的化合物或其可药用盐；包含式(I)化合物与合适载体、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物；治疗或预防生理失调的方法，尤其是治疗或预防骨质降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低或勃起功能障碍，该方法包括给予式(I)的化合物或其可药用盐。
文档编号A61K31/4439GK102026974SQ200980117076
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月16日
发明者E·J·金, P·K·贾达夫, V·克里什南 申请人:伊莱利利公司
四氢环戊烯并[b]吲哚雄 激素受体调节剂内原性的甾体雄激素(例如睾酮和5 α - 二氢睾丸酮(DHT)对许多生理功能产生 明显的影响。临床上，雄激素治疗已经用于治疗男性的性腺机能减退。在性腺功能减低 的男性中，还显著地显示雄激素代替治疗可降低骨吸收和增加骨质。临床上已经使用雄 激素的其它适应症包括骨质疏松和肌肉损耗疾病。另外，在衰老男性中，最近已经使用 雄激素代替治疗，并且用于调节男性生育力。在女性中，临床上已经使用雄激素治疗， 用于治疗性功能障碍或性欲减弱。然而，雄激素治疗具有局限性。例如，甾体雄激素治疗的不希望有的副作用 包括前列腺和精囊的生长刺激。另外，前列腺肿瘤的刺激作用和前列腺特异性抗原 (PSA)的升高(前列腺癌症危险增加的信号)与雄激素使用有关.此外，已经发现，肠 胃外给药之后，留体雄激素的制剂在肝中快速降解，导致较差的口服生物利用率和短的 活性时效，血浆水平发生改变、肝脏毒性或与其它留体激素受体(例如糖皮质激素受体 (GR)，盐皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR))的交叉反应性。此外，在女性中，使用 甾体雄激素可以导致多毛症或男性化。由此，本领域还需要留体雄激素治疗的替换物。优选，这种替换物具有留体雄 激素的有利的药理学性能，但与留体雄激素治疗有关的典型局限性的可能性或发生率降 低。因此，本发明的目标是提供具有雄激素激动剂活性的非留体AR配体。更尤其是， 目标是提供非留体雄激素激动剂，相对于其它留体激素受体，其与AR结合具有更大的亲 合性。甚至更尤其是，目的是提供可在肌肉或骨中显示雄激素激动剂的组织选择性雄激 素受体调节剂(SARMs)，但其在雄激素性组织例如前列腺或精囊中只是部分激动剂、部 分拮抗剂或拮抗剂活性。下面提供了本领域的目前状态的例子Cadilla等人，Curr.Top.Med. Chem(2006) ； 6(3) 245-270，提供了雄激素受体调节剂的综述；Segal等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2006) ； 15(4) ； 377-387，提供了雄激素受体调节剂的综述；共同未 决国际专利申请PCT/US07/83745公开了四氢环戊烯并[b]吲哚化合物作为雄激素受体调 节剂；公开的国际专利申请WO 2007/83745公开了四氢咔唑作为雄激素受体调节剂。本发明涉及在体外和体内试验中具有特定活性特性的某些四氢环戊烯并(penta) [b]吲哚化合物(如下面式⑴所定义)，这显示它们可有效用于治疗对留体雄激素治疗敏 感的病症。相应地，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.按照权利要求1的化合物或盐，其中R代表
3.按照权利要求2的化合物或盐，其中R代表
4.
5.
6.按照权利要求1的化合物，选自[6)-7-氰基-4-G2R，3S)-3-羟基-1-甲 基-吡咯烷-2-基甲基)_12，3，4-四氢-环戊烯并[b]吲哚-2-基]-氨基甲酸异[-7-氰基-4-(3-氟-2-羟基苄基)-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-2-基]-氨 基甲酸异丙酯，[6)-7-氰基_4-(2-羟基-苄基)-1，2，3，4-四氢-环戊烯并[b]2-基h氨基甲酸异丙酯和[(S)-7-氰基-4-(5-氟-2-羟基-苄基)-1，2，3，4-四 氢-环戊烯并[b]吲哚-2-基]氨基甲酸异丙酯，或其可药用盐。
7.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，用于治疗。
8.治疗或预防骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低或勃起 功能障碍的方法，包括给予需要其的患者按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐。
9.按照权利要求8的方法，用于治疗或预防骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、由固定术、废用或创伤引发的肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
10.按照权利要求9的方法，用于治疗或预防勃起功能障碍。
11.按照权利要求10的方法，进一步包括给予所述患者选自他达拉非、西地那非柠檬 酸盐和伐地那非盐酸盐的化合物。
12.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，用于治疗或预防骨质或密度降低、骨 质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
13.按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗 骨质或密度降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低，或勃起功能障碍。
14.药物组合物，其包含按照权利要求1-6的任一项的化合物或盐，其与一或多种可 药用载体、稀释剂或赋形剂组合。
15.按照权利要求14的组合物，进一步包含选自他达拉非、西地那非柠檬酸盐和伐地 那非盐酸盐的化合物。
全文摘要
本发明提供了下式的化合物或其可药用盐；包含式(I)化合物与合适载体、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物；治疗或预防生理失调的方法，尤其是治疗或预防骨质降低、骨质疏松、骨质减少、肌肉质量或强度降低或勃起功能障碍，该方法包括给予式(I)的化合物或其可药用盐。
文档编号A61K31/4439GK102026974SQ200980117076
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月16日
发明者E·J·金, P·K·贾达夫, V·克里什南 申请人:伊莱利利公司
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