酰胺化合物的制作方法
专利名称：酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种酰胺化合物，该化合物可用作药物组合物(例如，用于治疗慢 性肾功能衰竭和/或糖尿病肾病的药物组合物)的有效成分。
背景技术：
已知前列腺素E2(在下文中称为“PGE2”)是花生四烯酸发生级联代谢物之 一。PGE2显示出多种活性，可以列举(例如)疼痛增强作用、炎症促进作用、炎症抑制 作用、子宫收缩作用、消化道蠕动运动促进作用、催醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低 血压作用、抑制血小板凝集作用、促进骨的再吸收作用、血管新生作用等。
PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，它们广泛分布在各种组织 中。据认为，EPl受体的激活会引起细胞内Ca2+的增加。EP3受体是具有不同的第二信 使系统途径的受体之一。据认为，EP2和EP4受体的激活会引起腺苷酸环化酶的激活， 从而使细胞内的cAMP水平增加。特别是EP4受体与平滑肌的弛缓、炎症反应的促进或 抑制、淋巴细胞的分化、系膜细胞的肥大或增殖、胃肠粘液的分泌等有关。
PGE2受体的抑制剂，即PGE2拮抗剂，对PGE2受体具有结合活性。也就是 说，PGE2拮抗剂显示出PGE2拮抗活性或PGE2抑制活性。因此，人们期待PGE2拮抗 剂用作治疗由PGE2导致的疾病的药品。其中，人们期待EP4受体拮抗剂用作针对人体 和动物的与EP4有关的疾病(例如肾病、炎症性疾病、各种疼痛等)的治疗药。此外， 从避免基于其它EP1、EP2和EP3的亚型的副作用的观点考虑，希望为EP4受体拮抗剂。
权利要求
1.式⑴所示的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环D为式(II)所示的基团。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，V为CH，W为CH。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环E为1，4-亚苯基或环己烷-1，4-二 基，Z为键，R3为-C02H。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为-H，R2为-H或甲基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，Y为CH，R2为-H。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，X1为-CH2CH2-O-,B5为被卤素取代的 苯基。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，E为1，4-亚苯基。
9.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，E为环己烷-1，4-二基。
10.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，X1为亚甲基。
11.权利要求10所述的化合物或其盐，其中，E为1，4-亚苯基。
12.权利要求10所述的化合物或其盐，其中，E为环己烷-1，4-二基。
13.权利要求11或权利要求12中任意一项所述的化合物或其盐，其中，B5为可被选 自由卤素和CV6烷基构成的组中的1个以上的基团取代的双环式杂环。
14.权利要求13所述的化合物或其盐，其中，B5为可以分别被选自由氟、氯和甲基 构成的组中的1个以上基团取代的喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基。
15.权利要求14所述的化合物或其盐，其中，B5为可被氟取代的喹啉基。
16.权利要求14所述的化合物或其盐，其中，B5为异喹啉基。
17.权利要求11或权利要求12中任意一项所述的化合物或其盐，其中，B5为被选自 前述R5中的1 5个基团取代的单环式杂环，R5为芳基。
18.权利要求17所述的化合物或其盐，其中，B5为噻唑基，R5为苯基。
19.权利要求17所述的化合物或其盐，其中，B5为吡啶基，R5为苯基。
20.一种化合物或其盐，其为权利要求1所述的化合物或其盐中的以下化合物或其Trrt.4-[ ({[5-氯-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸、 反式_4-[ ({[5-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环己 烷羧酸、4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯 甲酸、反式_4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氯-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(异喹啉-3-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基) 甲基]环己烷羧酸、反式-4_{[({5-氯-l-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}环己烷羧酸、4-{[({5_氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4_{[({5-氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基} 环己烷羧酸、4-{[({1-[(2_苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基h5-(三氟甲基)-1Η-吲哚_7_基}羰 基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4-{[({l-
-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基} 羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸、反式"4-{[({ 1-[ (5-苯基吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}环己烷羧酸、4-{[({1-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1Η-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲 基}苯甲酸、反式_4-[ ({[1-(异喹啉-3-基甲基)-5-甲基-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基] 环己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[ ({[6-氟-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-氯-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨 基)甲基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[(5-氯吡啶-2-基)甲基|-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基)氨 基]甲基}环己烷羧酸、或者反式-4_{[ ({1-[ (5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-5_ (三氟甲基)-IH-吲哚-7-基] 羰基}氨基)甲基]环己烷羧酸。
21.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。
22.一种用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的药物组合物，其含有权利要求1所 述的化合物或其盐。
23.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的 药物组合物中的用途。
24.用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的权利要求1所述的化合物或其盐。
25.一种治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的方法，包括给对象施用有效量的权利要 求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种化合物，该化合物可用作药物组合物(例如，用于治疗慢性肾功能衰竭和/或糖尿病肾病的药物组合物)的有效成分。本发明人对具有EP4受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，结果确认本发明的酰胺化合物具有EP4受体拮抗作用，从而完成本发明。本发明的酰胺化合物具有EP4受体拮抗作用，其可用作预防和/或治疗与EP4有关的各种疾病的药物组合物的有效成分，其中所述与EP4有关的各种疾病为(例如)慢性肾功能衰竭和/或糖尿病性肾病。
文档编号A61K31/407GK102026961SQ20098011739
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月14日
发明者井深辽太郎, 善光龙哉, 四月朔日晋, 影山路人, 松浦圭介, 濑尾龙志, 生贝和弘, 野泽荣典 申请人:安斯泰来制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种酰胺化合物，该化合物可用作药物组合物(例如，用于治疗慢 性肾功能衰竭和/或糖尿病肾病的药物组合物)的有效成分。
背景技术：
已知前列腺素E2(在下文中称为“PGE2”)是花生四烯酸发生级联代谢物之 一。PGE2显示出多种活性，可以列举(例如)疼痛增强作用、炎症促进作用、炎症抑制 作用、子宫收缩作用、消化道蠕动运动促进作用、催醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低 血压作用、抑制血小板凝集作用、促进骨的再吸收作用、血管新生作用等。
PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，它们广泛分布在各种组织 中。据认为，EPl受体的激活会引起细胞内Ca2+的增加。EP3受体是具有不同的第二信 使系统途径的受体之一。据认为，EP2和EP4受体的激活会引起腺苷酸环化酶的激活， 从而使细胞内的cAMP水平增加。特别是EP4受体与平滑肌的弛缓、炎症反应的促进或 抑制、淋巴细胞的分化、系膜细胞的肥大或增殖、胃肠粘液的分泌等有关。
PGE2受体的抑制剂，即PGE2拮抗剂，对PGE2受体具有结合活性。也就是 说，PGE2拮抗剂显示出PGE2拮抗活性或PGE2抑制活性。因此，人们期待PGE2拮抗 剂用作治疗由PGE2导致的疾病的药品。其中，人们期待EP4受体拮抗剂用作针对人体 和动物的与EP4有关的疾病(例如肾病、炎症性疾病、各种疼痛等)的治疗药。此外， 从避免基于其它EP1、EP2和EP3的亚型的副作用的观点考虑，希望为EP4受体拮抗剂。
权利要求
1.式⑴所示的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环D为式(II)所示的基团。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，V为CH，W为CH。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环E为1，4-亚苯基或环己烷-1，4-二 基，Z为键，R3为-C02H。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为-H，R2为-H或甲基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，Y为CH，R2为-H。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，X1为-CH2CH2-O-,B5为被卤素取代的 苯基。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，E为1，4-亚苯基。
9.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，E为环己烷-1，4-二基。
10.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，X1为亚甲基。
11.权利要求10所述的化合物或其盐，其中，E为1，4-亚苯基。
12.权利要求10所述的化合物或其盐，其中，E为环己烷-1，4-二基。
13.权利要求11或权利要求12中任意一项所述的化合物或其盐，其中，B5为可被选 自由卤素和CV6烷基构成的组中的1个以上的基团取代的双环式杂环。
14.权利要求13所述的化合物或其盐，其中，B5为可以分别被选自由氟、氯和甲基 构成的组中的1个以上基团取代的喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基。
15.权利要求14所述的化合物或其盐，其中，B5为可被氟取代的喹啉基。
16.权利要求14所述的化合物或其盐，其中，B5为异喹啉基。
17.权利要求11或权利要求12中任意一项所述的化合物或其盐，其中，B5为被选自 前述R5中的1 5个基团取代的单环式杂环，R5为芳基。
18.权利要求17所述的化合物或其盐，其中，B5为噻唑基，R5为苯基。
19.权利要求17所述的化合物或其盐，其中，B5为吡啶基，R5为苯基。
20.一种化合物或其盐，其为权利要求1所述的化合物或其盐中的以下化合物或其Trrt.4-[ ({[5-氯-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸、 反式_4-[ ({[5-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(喹啉-2-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环己 烷羧酸、4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]苯 甲酸、反式_4-[ ({[1-(喹啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氯-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(异喹啉-3-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基) 甲基]环己烷羧酸、反式-4_{[({5-氯-l-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}环己烷羧酸、4-{[({5_氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4_{[({5-氯-l-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-IH-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲基} 环己烷羧酸、4-{[({1-[(2_苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基h5-(三氟甲基)-1Η-吲哚_7_基}羰 基)氨基]甲基}苯甲酸、反式-4-{[({l-
-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基} 羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸、反式"4-{[({ 1-[ (5-苯基吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基) 氨基]甲基}环己烷羧酸、4-{[({1-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1Η-吲哚-7-基}羰基)氨基]甲 基}苯甲酸、反式_4-[ ({[1-(异喹啉-3-基甲基)-5-甲基-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基] 环己烷羧酸、反式_4-[ ({[5-氟-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[ ({[6-氟-1-(异喹啉-3-基甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲基]环 己烷羧酸、反式_4-[({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-氯-IH-吲哚-7-基]羰基}氨基)甲 基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基]羰基}氨 基)甲基]环己烷羧酸、反式_4-[ ({[(5-氯吡啶-2-基)甲基|-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-7-基}羰基)氨 基]甲基}环己烷羧酸、或者反式-4_{[ ({1-[ (5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-5_ (三氟甲基)-IH-吲哚-7-基] 羰基}氨基)甲基]环己烷羧酸。
21.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。
22.一种用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的药物组合物，其含有权利要求1所 述的化合物或其盐。
23.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的 药物组合物中的用途。
24.用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的权利要求1所述的化合物或其盐。
25.一种治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病肾病的方法，包括给对象施用有效量的权利要 求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种化合物，该化合物可用作药物组合物(例如，用于治疗慢性肾功能衰竭和/或糖尿病肾病的药物组合物)的有效成分。本发明人对具有EP4受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，结果确认本发明的酰胺化合物具有EP4受体拮抗作用，从而完成本发明。本发明的酰胺化合物具有EP4受体拮抗作用，其可用作预防和/或治疗与EP4有关的各种疾病的药物组合物的有效成分，其中所述与EP4有关的各种疾病为(例如)慢性肾功能衰竭和/或糖尿病性肾病。
文档编号A61K31/407GK102026961SQ20098011739
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月14日
发明者井深辽太郎, 善光龙哉, 四月朔日晋, 影山路人, 松浦圭介, 濑尾龙志, 生贝和弘, 野泽荣典 申请人:安斯泰来制药株式会社
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