改良的局部眼用组合物的制作方法
专利名称：改良的局部眼用组合物的制作方法
改良的局部眼用组合物
发明背景
本发明涉及多功能眼用组合物。具体而言，本发明涉及适于若干不同用途的眼 用组合物。更具体而言，本发明涉及用于治疗或控制眼部病症或障碍的这样的眼用组合 物。
许多眼用组合物在治疗或控制各种眼部病症或障碍中具有治疗应用。
人眼的疾病或障碍的治疗通常通过局部施用治疗剂来进行。任何药物递送的局 部方法必须考虑并试图克服保护和维持眼重要的前表面的多种固有的生理体系。为获得 治疗效果，药物或其他活性成分通常需要穿过角膜进入眼部。药物局部递送的问题在于 角膜比结膜更难透过。此外，结膜的表面区域是高度血管化的，并且大约是角膜表面区 域的14倍大。因此，需要考虑滴入的药物的跨结膜损失。此外，水溶性药物通过流泪 从眼表面迅速清除(该过程通常在患病的眼中被加快)，要将足够量的药物局部递送至眼 部并维持足够长的时间通常是困难的。因此，现有技术中局部药物施用的方法的效力通 常是有限的。
眼用药物最常见的局部递送是使用水系组合物，如作为溶液或悬浮液来进行 的。这样的组合物通常作为滴剂或洗剂直接递送到眼表面。然而，有效的局部眼用组合 物的制剂面对很多问题。例如，考虑到许多药物在水性介质中有限的溶解度，这样的组 合物应当将有效剂量的眼用药物递送到眼部。该组合物应当克服通过流泪被迅速从眼部 清除的倾向。该组合物还应当对患者而言舒适并易于使用，并且避免由于药物从介质中 的分离造成的剂量不准问题。
已应用了多种方法试图克服这些问题。例如，制备了不溶性药物的悬浮液。然 而，这些药物往往从介质中析出，在施用前需要患者强力地使该组合物再悬浮。已使用 软膏作为递送水不溶性眼用药物的载体。然而，由于角膜上过厚且不均勻的材料层，软 膏通常较为不适并且损害视力。而且，软膏难以施用，因为其通常必须施用至外翻的下 眼睑的睑板部结膜处。
除流体系载体如水溶液、悬浮液和软膏之外，还利用了药物释放植入物形式的 固体载体将药物递送到眼表面。某些植入物是用药物浸渍的亲水接触镜，镜片插入后 所述药物随时间释放至角膜表面。在其他情况下，所述植入物实际上缓慢溶解以释放药 物。然而，植入物的使用并不是没有问题的。它们使用麻烦，并且具有被通过植所述入 物引入到眼中的病原体造成眼部感染的风险。
因此，尽管关于配制有效的眼用组合物的问题的解决已获得了一些成功，仍然 需要改良的局部眼用组合物。
发明概述
一般而言，本发明提供改良的多功能眼用组合物。
在一方面，本发明提供用于治疗眼部病症、障碍或疾病的局部组合物。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含用于眼用药物制剂的载体。
在又一方面，本发明的眼用组合物包含一定量的在水中具有低溶解度的药物，从而治疗有效量的所述药物可被递送至眼部。
在另一方面，本发明的眼用组合物能在眼睛表面保留长期的时间。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含水溶性非离子含氧聚合物、表面活性剂 和水。
在又一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚 氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在另一方面，所述组合物还包含张力调节剂。
在另一方面，所述药物在所述组合物中存在的量为约0.01mg/g至约200mg/g。
在又一方面，所述药物选自抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病 毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗 高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制 剂、降眼内压(“IOP”)剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、 碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶 (“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗 组胺剂、肥大细胞稳定剂或脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素 受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2 α拮 抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱激动剂(muscarinic iigonist)及其组合。
在另一方面，所述药物组合物具有约2厘泊(“cp”或mPa.s)至约lOOOOcp的 粘度。
在本发明的另一方面，制备眼用药物组合物的方法包括使药物与非离子含氧聚 合物和表面活性剂组合。
在另一方面，所述方法还包括在与所述非离子含氧聚合物和所述表面活性剂混 合时减小所述药物的大小。
在另一方面，本发明提供治疗或控制眼部疾病、障碍或病症的方法。所述方法 包括向需要这样的治疗或控制的眼组织施用治疗量的包含非离子含氧聚合物和表面活性 剂的组合物。
在又一方面，在这样的方法中使用的组合物还包含眼用药物。
参考以下详细说明和权利要求，本领域技术人员会进一步理解和鉴别本发明的 这些和其他特征和优点。
发明详述
本文中使用的术语“控制”还包括减少、改善、减轻和预防。
本文中使用的短语“水中低溶解度”或“低水溶性”表示在生理pH (约7.4)和 约25°C下，水中的溶解度低于O.Olmg/g。尽管本发明的组合物和方法尤其适用于具有这 样的溶解度的药物或化合物，这些组合物和方法同样可用于提供高浓度药物化合物的新 型制剂，所述化合物在水中的溶解度低于lmg/g并且难以配制成具有治疗显著浓度的组 合物。
在另一些实施方案中，本发明的组合物和方法还可用于在水中溶解度(pH约7.4 和温度约25°C )高于约lmg/g的药物或化合物，例如当这样的组合物提供了某些需要的 性质时。
在整个本公开范围内，除非另外说明，组合物或制剂的成分浓度是重量百分 比。
一般而言，本发明提供改良的多功能眼用组合物。
在一方面，本发明提供用于治疗眼部病症、障碍或疾病的局部组合物。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含用于眼用药物制剂的载体。
在又一方面，本发明的眼用组合物可施用至患有眼部不适或刺激的患者的眼 部；例如，本发明的眼用组合物可施用至患有由干眼症导致的眼部不适或刺激的患者的 眼部。在这样的情况下，所述眼用组合物可不包含眼用药物。
在又一方面，本发明的眼用组合物能在眼睛表面保留长期的时间。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含水溶性非离子含氧聚合物、表面活性剂 和水。
在又一方面，本发明的眼用组合物还包含一定量的在水中具有低溶解度的药 物，从而治疗有效剂量的所述药物可被递送至眼部。
在另一方面，所述药物在所述组合物中存在的量为约0.01mg/g至约200mg/g。 或者，所述药物在所述组合物中存在的量的为约O.Olmg/g至约lOOmg/g，或约O.Olmg/g 至约 50mg/g，或约 0.01mg/g 至约 20mg/g，或约 0.01mg/g 至约 10mg/g，或约 0.01mg/g 至约 lmg/g，或约 0.1mg/g 至约 100mg/g，或约 0.1mg/g 至约 50mg/g，或约 0.1mg/g 至 约 20mg/g，或约 0.lmg/g 至约 10mg/g，或约 0.5mg/g 至约 50mg/g，或约 0.5mg/g 至约 20mg/g，或约 0.5mg/g 至约 10mg/g，或约 0.5mg/g 至约 5mg/g。
在又一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚 氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在另一方面，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约300至约20000的聚乙 二醇。或者，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约600至约10000，或约1000至 约8000的聚乙二醇。这样的聚乙二醇的非限制性的实例已知为下列商品名PEG-400、 PEG-600、PEG-1000、PEG-2000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、 PEG-10000和PEG-20000。具有该范围的分子量的适宜聚乙二醇根据CTFA(Cosmetic， ToiletryandFragranceAssociation)命名法被称为 PEG-8、PEG-12, PEG-20、PEG-32、 PEG-75、PEG-100 和 PEG—150，分子量分别为 400、600、1000、1450、3350、4500 和 8000。尤其适宜的聚乙二醇是分子量为约2000至约8000的那些。
在又一个方面，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约300至约10000的聚丙二 醇。或者，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约400至约8000，或约1000至约4000的 聚丙二醇。这样的聚乙二醇的非限制性实例根据CTFA命名法被称为PPG-9、PPG-10、 PPG-17, PPG-20、PPG-26、PPG-55 禾口 PPG30，分子量分别为 425、700、1000、1200、 2000、 3000 和 4000。
在另一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。几 种这样的共聚物已知为泊洛沙姆(Poloxamer)。这样的嵌段共聚物的非限制性实例包括 Pluronic L44NF> F68NF、F87NF、F 108NF 禾口 F127NF。
非离子含氧聚合物在本发明组合物中的量为约0.1重量％至约25重量％。或 者，非离子含氧聚合物在本发明组合物中的量为约0.5%至约15%，或约0.5重量％至约12重量％，或约0.5重量％至约10重量％，或约0.5重量％至约8重量％，或约0.5重 量％至约5重量％，或约0.5重量％至约3重量％，或约3重量％至约25重量％，或约3 重量％至约15重量％，或约5重量％至约25重量％，或约5重量％至约15重量％。在 一个方面，组合物中包含的聚合物的量与其分子量成反比关系。
在另一个方面，本发明组合物中包含的表面活性剂包括非离子表面活性剂、阴 离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂或其组合。
非离子表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨酯(例如聚山梨酯80 (聚 氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸 酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯)，其公知的商品名为 Tween 80> Tween 60、Tween 20 )、泊洛沙胺(与乙二胺连接的环氧乙烷和环 氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如公知商品名为Tetronic 的那些，例如Tetronic 1508 或Tetronie 908等，其他非离子表面活性剂例如Brij 、Myri 和含有具有约12或更多 个碳原子(例如约12至约M个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、十四 醇、二十二碳六烷醇(docosohexanoyl alcohol)等)。这些化合物描述于Martindale，34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drag Reference, ” S.C.Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005)禾口 Remington, "The Science and Practice of Pharmacy, ” 21st Ed.，p.291 以及 Lippincott Williams & Wilkins，New York, 2006，第 22 章的内容)。
适宜的阴离子表面活性剂是含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。脂肪酸 链长为12到8个碳原子。可使用长烷基链磺酸盐(12-18个碳原子)以及烷基芳基磺酸 盐，例如十二烷基苯磺酸钠。在多价离子存在下，磺酸根离子不易水解和沉淀。适宜的 磺酸盐组是二烷基磺基琥珀酸钠，特别是双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠。适宜的硫酸 盐表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。
适宜的阳离子表面活性剂包括长链(12-18个碳原子)阳离子，例如胺盐和季铵 盐，例如烷基苄基二甲基氯化铵(烷基链具有8-16个碳原子)。
磷脂的非限制性实例包括含有用两个长链脂肪酸(通常为油酸、棕榈酸、硬脂 酸和亚油酸)酯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱(“DPPC” ) 和磷脂酰甘油。
表面活性剂在本发明的组合物中的浓度为约0.001重量％至约5重量％ (或者 约0.01重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重 量％，或约0.01重量％至约0.5重量％，或约0.1重量％至约5重量％，或约0.1重量％至 约2重量％，或约0.001重量％至约0.1重量％，或约0.001重量％至约0.05重量％，或 约0.5重量％至约5重量％，或约0.5重量％至约2重量％，或约1重量％至约5重量％， 或约1重量％至约3重量％ )。
在又一方面，所述组合物还包含张力调节剂。这样的张力调节剂的非限制性 实例包括氯化钠和氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇以及氯化钙和氯化 镁。这些试剂以约0.01重量％至约3重量％的浓度单独使用，优选约0.1重量％至约2 重量％。优选地，使用的张度剂的量提供约200至约400m0sm/kg的最终重量克分子渗 透浓度；优选约200至约350m0sm/kg ；更优选约240至约320m0sm/kg。
根据本发明的教导，可使用多种制药工业中已知的药物。优选的药物是用于治 疗眼部适应症、疾病、综合症、损伤等的那些。此外，尽管不想受任何理论限制，申请 人相信本发明尤其适于与水不溶性或水溶性差，但能在水可混溶材料中溶解的药物一起 使用。因此，本发明提供了对这些不溶的或溶解性差的药物的递送、生物利用度和靶组 织浓度的增强作用。
根据本发明的教导，药物(包括水不溶性或水溶性差的药物)，尤其是用于眼 部环境的药物的非限制性实例包括但不限于抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌 剂、抗病毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压 剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP 剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动 剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE” )抑制剂、AMPA受 体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞 脱颗粒抑制剂、α -肾上腺素能受体阻断剂、α "2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟 物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2 α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、 毒蕈碱药(muscarinic agent)及其组合。
在一个实施方案中，所述药物选自抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌 剂、抗病毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化 剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫 抑制剂、降IOP剂及其组合。
在另一个实施方案中，所述药物选自抗炎剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、神经 保护剂、免疫调节剂、降IOP剂及其组合。
在又一个实施方案中，所述药物选自β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受 体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂和前列腺素受体激动剂。
在另一个实施方案中，所述药物选自前列腺素激动剂、β-2激动剂、毒蕈碱拮 抗齐Ll (muscarinic antagonist)及其组合。
在一个实施方案中，所述药物包括具有式I的氟喹诺酮(新一代氟喹诺酮抗菌 剂，披露于US专利M47926，该专利以引用方式纳入本文)。
权利要求
1.组合物，其包含a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；以及d)水；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg。
2.权利要求1的组合物，其还包含在水中具有低溶解度的药物，其中所述药物在所述 组合物中存在的量足以在所述组合物被施用至靶组织时递送治疗有效量的所述药物。
3.权利要求1的组合物，其中所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧 乙烯_聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷 基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三
5.权利要求2的组合物，其中所述药物选自抗炎剂、抗感染剂、抗过敏剂、抗增殖 剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动 剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、 α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体 激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、 血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞稳定剂、α-肾上腺素能受体 阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍 生物、前列腺素_2 α拮抗剂、环氧化酶_2抑制剂、毒蕈碱药及其组合。
6.权利要求3的组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷 基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三
7.权利要求6的组合物，其还包含具有式II的药物。
8.权利要求6的组合物，其还包含具有式V的药物。
9.组合物，其包含a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；d)水；以及e)在水中具有低溶解度的药物，所述药物以O.Olmg/g所述组合物至约lOOmg/g所述 组合物的浓度存在；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
10.权利要求9的组合物，其中所述药物包括具有式II或V的化合物。
11.权利要求9的组合物，其中所述药物包括溴莫尼定。
12.权利要求9的组合物，其中所述药物包括氯替泼诺碳酸乙酯。
13.权利要求9的组合物，其中所述药物包括莫西沙星。
14.权利要求9的组合物，其中所述药物包括加替沙星。
15.治疗患者眼部疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向所述患者的眼部环境施 用包含下列成分的组合物a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；d)水；以及e)浓度为约0.01mg/g至约100mg/g的眼用药物；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
16.权利要求15的方法，其中所述药物选自抗炎剂、抗感染剂、抗过敏剂、抗增殖 剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动 剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、 α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体 激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、 血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素 能受体阻断剂、α _2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺 素F衍生物、前列腺素_2 α拮抗剂、环氧化酶_2抑制剂、毒蕈碱药及其组合。
17.权利要求15的方法，其中所述药物包括具有式V的化合物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部炎症。
18.权利要求15的方法，其中所述药物包括具有式II的化合物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部感染。
19.权利要求15的方法，其中所述药物包括喹诺酮或其类似物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部感染。
20.减轻患者由于干眼症导致的眼部不适的方法，所述方法包括向所述患者的眼部环 境施用包含下列成分的组合物a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；以及d)水；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
全文摘要
多功能眼用组合物包含非离子含氧聚合物和表面活性剂。所述组合物可用于治疗或控制眼部疾病、病症或障碍。所述组合物可以作为在水中具有低溶解度的药物的药物递送载体。
文档编号A61K47/26GK102026622SQ200980117443
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月24日
发明者M·J·科菲, M·L·乔尔科斯基, 黄岩 申请人:博士伦公司
改良的局部眼用组合物
发明背景
本发明涉及多功能眼用组合物。具体而言，本发明涉及适于若干不同用途的眼 用组合物。更具体而言，本发明涉及用于治疗或控制眼部病症或障碍的这样的眼用组合 物。
许多眼用组合物在治疗或控制各种眼部病症或障碍中具有治疗应用。
人眼的疾病或障碍的治疗通常通过局部施用治疗剂来进行。任何药物递送的局 部方法必须考虑并试图克服保护和维持眼重要的前表面的多种固有的生理体系。为获得 治疗效果，药物或其他活性成分通常需要穿过角膜进入眼部。药物局部递送的问题在于 角膜比结膜更难透过。此外，结膜的表面区域是高度血管化的，并且大约是角膜表面区 域的14倍大。因此，需要考虑滴入的药物的跨结膜损失。此外，水溶性药物通过流泪 从眼表面迅速清除(该过程通常在患病的眼中被加快)，要将足够量的药物局部递送至眼 部并维持足够长的时间通常是困难的。因此，现有技术中局部药物施用的方法的效力通 常是有限的。
眼用药物最常见的局部递送是使用水系组合物，如作为溶液或悬浮液来进行 的。这样的组合物通常作为滴剂或洗剂直接递送到眼表面。然而，有效的局部眼用组合 物的制剂面对很多问题。例如，考虑到许多药物在水性介质中有限的溶解度，这样的组 合物应当将有效剂量的眼用药物递送到眼部。该组合物应当克服通过流泪被迅速从眼部 清除的倾向。该组合物还应当对患者而言舒适并易于使用，并且避免由于药物从介质中 的分离造成的剂量不准问题。
已应用了多种方法试图克服这些问题。例如，制备了不溶性药物的悬浮液。然 而，这些药物往往从介质中析出，在施用前需要患者强力地使该组合物再悬浮。已使用 软膏作为递送水不溶性眼用药物的载体。然而，由于角膜上过厚且不均勻的材料层，软 膏通常较为不适并且损害视力。而且，软膏难以施用，因为其通常必须施用至外翻的下 眼睑的睑板部结膜处。
除流体系载体如水溶液、悬浮液和软膏之外，还利用了药物释放植入物形式的 固体载体将药物递送到眼表面。某些植入物是用药物浸渍的亲水接触镜，镜片插入后 所述药物随时间释放至角膜表面。在其他情况下，所述植入物实际上缓慢溶解以释放药 物。然而，植入物的使用并不是没有问题的。它们使用麻烦，并且具有被通过植所述入 物引入到眼中的病原体造成眼部感染的风险。
因此，尽管关于配制有效的眼用组合物的问题的解决已获得了一些成功，仍然 需要改良的局部眼用组合物。
发明概述
一般而言，本发明提供改良的多功能眼用组合物。
在一方面，本发明提供用于治疗眼部病症、障碍或疾病的局部组合物。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含用于眼用药物制剂的载体。
在又一方面，本发明的眼用组合物包含一定量的在水中具有低溶解度的药物，从而治疗有效量的所述药物可被递送至眼部。
在另一方面，本发明的眼用组合物能在眼睛表面保留长期的时间。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含水溶性非离子含氧聚合物、表面活性剂 和水。
在又一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚 氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在另一方面，所述组合物还包含张力调节剂。
在另一方面，所述药物在所述组合物中存在的量为约0.01mg/g至约200mg/g。
在又一方面，所述药物选自抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病 毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗 高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制 剂、降眼内压(“IOP”)剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、 碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶 (“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗 组胺剂、肥大细胞稳定剂或脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素 受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2 α拮 抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱激动剂(muscarinic iigonist)及其组合。
在另一方面，所述药物组合物具有约2厘泊(“cp”或mPa.s)至约lOOOOcp的 粘度。
在本发明的另一方面，制备眼用药物组合物的方法包括使药物与非离子含氧聚 合物和表面活性剂组合。
在另一方面，所述方法还包括在与所述非离子含氧聚合物和所述表面活性剂混 合时减小所述药物的大小。
在另一方面，本发明提供治疗或控制眼部疾病、障碍或病症的方法。所述方法 包括向需要这样的治疗或控制的眼组织施用治疗量的包含非离子含氧聚合物和表面活性 剂的组合物。
在又一方面，在这样的方法中使用的组合物还包含眼用药物。
参考以下详细说明和权利要求，本领域技术人员会进一步理解和鉴别本发明的 这些和其他特征和优点。
发明详述
本文中使用的术语“控制”还包括减少、改善、减轻和预防。
本文中使用的短语“水中低溶解度”或“低水溶性”表示在生理pH (约7.4)和 约25°C下，水中的溶解度低于O.Olmg/g。尽管本发明的组合物和方法尤其适用于具有这 样的溶解度的药物或化合物，这些组合物和方法同样可用于提供高浓度药物化合物的新 型制剂，所述化合物在水中的溶解度低于lmg/g并且难以配制成具有治疗显著浓度的组 合物。
在另一些实施方案中，本发明的组合物和方法还可用于在水中溶解度(pH约7.4 和温度约25°C )高于约lmg/g的药物或化合物，例如当这样的组合物提供了某些需要的 性质时。
在整个本公开范围内，除非另外说明，组合物或制剂的成分浓度是重量百分 比。
一般而言，本发明提供改良的多功能眼用组合物。
在一方面，本发明提供用于治疗眼部病症、障碍或疾病的局部组合物。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含用于眼用药物制剂的载体。
在又一方面，本发明的眼用组合物可施用至患有眼部不适或刺激的患者的眼 部；例如，本发明的眼用组合物可施用至患有由干眼症导致的眼部不适或刺激的患者的 眼部。在这样的情况下，所述眼用组合物可不包含眼用药物。
在又一方面，本发明的眼用组合物能在眼睛表面保留长期的时间。
在另一方面，本发明的眼用组合物包含水溶性非离子含氧聚合物、表面活性剂 和水。
在又一方面，本发明的眼用组合物还包含一定量的在水中具有低溶解度的药 物，从而治疗有效剂量的所述药物可被递送至眼部。
在另一方面，所述药物在所述组合物中存在的量为约0.01mg/g至约200mg/g。 或者，所述药物在所述组合物中存在的量的为约O.Olmg/g至约lOOmg/g，或约O.Olmg/g 至约 50mg/g，或约 0.01mg/g 至约 20mg/g，或约 0.01mg/g 至约 10mg/g，或约 0.01mg/g 至约 lmg/g，或约 0.1mg/g 至约 100mg/g，或约 0.1mg/g 至约 50mg/g，或约 0.1mg/g 至 约 20mg/g，或约 0.lmg/g 至约 10mg/g，或约 0.5mg/g 至约 50mg/g，或约 0.5mg/g 至约 20mg/g，或约 0.5mg/g 至约 10mg/g，或约 0.5mg/g 至约 5mg/g。
在又一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚 氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在另一方面，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约300至约20000的聚乙 二醇。或者，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约600至约10000，或约1000至 约8000的聚乙二醇。这样的聚乙二醇的非限制性的实例已知为下列商品名PEG-400、 PEG-600、PEG-1000、PEG-2000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、 PEG-10000和PEG-20000。具有该范围的分子量的适宜聚乙二醇根据CTFA(Cosmetic， ToiletryandFragranceAssociation)命名法被称为 PEG-8、PEG-12, PEG-20、PEG-32、 PEG-75、PEG-100 和 PEG—150，分子量分别为 400、600、1000、1450、3350、4500 和 8000。尤其适宜的聚乙二醇是分子量为约2000至约8000的那些。
在又一个方面，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约300至约10000的聚丙二 醇。或者，所述非离子含氧聚合物选自分子量为约400至约8000，或约1000至约4000的 聚丙二醇。这样的聚乙二醇的非限制性实例根据CTFA命名法被称为PPG-9、PPG-10、 PPG-17, PPG-20、PPG-26、PPG-55 禾口 PPG30，分子量分别为 425、700、1000、1200、 2000、 3000 和 4000。
在另一方面，所述非离子含氧聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。几 种这样的共聚物已知为泊洛沙姆(Poloxamer)。这样的嵌段共聚物的非限制性实例包括 Pluronic L44NF> F68NF、F87NF、F 108NF 禾口 F127NF。
非离子含氧聚合物在本发明组合物中的量为约0.1重量％至约25重量％。或 者，非离子含氧聚合物在本发明组合物中的量为约0.5%至约15%，或约0.5重量％至约12重量％，或约0.5重量％至约10重量％，或约0.5重量％至约8重量％，或约0.5重 量％至约5重量％，或约0.5重量％至约3重量％，或约3重量％至约25重量％，或约3 重量％至约15重量％，或约5重量％至约25重量％，或约5重量％至约15重量％。在 一个方面，组合物中包含的聚合物的量与其分子量成反比关系。
在另一个方面，本发明组合物中包含的表面活性剂包括非离子表面活性剂、阴 离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂或其组合。
非离子表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨酯(例如聚山梨酯80 (聚 氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸 酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯)，其公知的商品名为 Tween 80> Tween 60、Tween 20 )、泊洛沙胺(与乙二胺连接的环氧乙烷和环 氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如公知商品名为Tetronic 的那些，例如Tetronic 1508 或Tetronie 908等，其他非离子表面活性剂例如Brij 、Myri 和含有具有约12或更多 个碳原子(例如约12至约M个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、十四 醇、二十二碳六烷醇(docosohexanoyl alcohol)等)。这些化合物描述于Martindale，34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drag Reference, ” S.C.Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005)禾口 Remington, "The Science and Practice of Pharmacy, ” 21st Ed.，p.291 以及 Lippincott Williams & Wilkins，New York, 2006，第 22 章的内容)。
适宜的阴离子表面活性剂是含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。脂肪酸 链长为12到8个碳原子。可使用长烷基链磺酸盐(12-18个碳原子)以及烷基芳基磺酸 盐，例如十二烷基苯磺酸钠。在多价离子存在下，磺酸根离子不易水解和沉淀。适宜的 磺酸盐组是二烷基磺基琥珀酸钠，特别是双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠。适宜的硫酸 盐表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。
适宜的阳离子表面活性剂包括长链(12-18个碳原子)阳离子，例如胺盐和季铵 盐，例如烷基苄基二甲基氯化铵(烷基链具有8-16个碳原子)。
磷脂的非限制性实例包括含有用两个长链脂肪酸(通常为油酸、棕榈酸、硬脂 酸和亚油酸)酯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱(“DPPC” ) 和磷脂酰甘油。
表面活性剂在本发明的组合物中的浓度为约0.001重量％至约5重量％ (或者 约0.01重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重 量％，或约0.01重量％至约0.5重量％，或约0.1重量％至约5重量％，或约0.1重量％至 约2重量％，或约0.001重量％至约0.1重量％，或约0.001重量％至约0.05重量％，或 约0.5重量％至约5重量％，或约0.5重量％至约2重量％，或约1重量％至约5重量％， 或约1重量％至约3重量％ )。
在又一方面，所述组合物还包含张力调节剂。这样的张力调节剂的非限制性 实例包括氯化钠和氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇以及氯化钙和氯化 镁。这些试剂以约0.01重量％至约3重量％的浓度单独使用，优选约0.1重量％至约2 重量％。优选地，使用的张度剂的量提供约200至约400m0sm/kg的最终重量克分子渗 透浓度；优选约200至约350m0sm/kg ；更优选约240至约320m0sm/kg。
根据本发明的教导，可使用多种制药工业中已知的药物。优选的药物是用于治 疗眼部适应症、疾病、综合症、损伤等的那些。此外，尽管不想受任何理论限制，申请 人相信本发明尤其适于与水不溶性或水溶性差，但能在水可混溶材料中溶解的药物一起 使用。因此，本发明提供了对这些不溶的或溶解性差的药物的递送、生物利用度和靶组 织浓度的增强作用。
根据本发明的教导，药物(包括水不溶性或水溶性差的药物)，尤其是用于眼 部环境的药物的非限制性实例包括但不限于抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌 剂、抗病毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压 剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP 剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动 剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE” )抑制剂、AMPA受 体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞 脱颗粒抑制剂、α -肾上腺素能受体阻断剂、α "2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟 物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2 α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、 毒蕈碱药(muscarinic agent)及其组合。
在一个实施方案中，所述药物选自抗炎剂、抗感染剂(包括抗菌剂、抗真菌 剂、抗病毒剂、抗原虫剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化 剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫 抑制剂、降IOP剂及其组合。
在另一个实施方案中，所述药物选自抗炎剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、神经 保护剂、免疫调节剂、降IOP剂及其组合。
在又一个实施方案中，所述药物选自β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受 体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂和前列腺素受体激动剂。
在另一个实施方案中，所述药物选自前列腺素激动剂、β-2激动剂、毒蕈碱拮 抗齐Ll (muscarinic antagonist)及其组合。
在一个实施方案中，所述药物包括具有式I的氟喹诺酮(新一代氟喹诺酮抗菌 剂，披露于US专利M47926，该专利以引用方式纳入本文)。
权利要求
1.组合物，其包含a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；以及d)水；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg。
2.权利要求1的组合物，其还包含在水中具有低溶解度的药物，其中所述药物在所述 组合物中存在的量足以在所述组合物被施用至靶组织时递送治疗有效量的所述药物。
3.权利要求1的组合物，其中所述非离子含氧聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧 乙烯_聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷 基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三
5.权利要求2的组合物，其中所述药物选自抗炎剂、抗感染剂、抗过敏剂、抗增殖 剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动 剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、 α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体 激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、 血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞稳定剂、α-肾上腺素能受体 阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍 生物、前列腺素_2 α拮抗剂、环氧化酶_2抑制剂、毒蕈碱药及其组合。
6.权利要求3的组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷 基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三
7.权利要求6的组合物，其还包含具有式II的药物。
8.权利要求6的组合物，其还包含具有式V的药物。
9.组合物，其包含a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；d)水；以及e)在水中具有低溶解度的药物，所述药物以O.Olmg/g所述组合物至约lOOmg/g所述 组合物的浓度存在；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
10.权利要求9的组合物，其中所述药物包括具有式II或V的化合物。
11.权利要求9的组合物，其中所述药物包括溴莫尼定。
12.权利要求9的组合物，其中所述药物包括氯替泼诺碳酸乙酯。
13.权利要求9的组合物，其中所述药物包括莫西沙星。
14.权利要求9的组合物，其中所述药物包括加替沙星。
15.治疗患者眼部疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向所述患者的眼部环境施 用包含下列成分的组合物a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；d)水；以及e)浓度为约0.01mg/g至约100mg/g的眼用药物；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
16.权利要求15的方法，其中所述药物选自抗炎剂、抗感染剂、抗过敏剂、抗增殖 剂、抗血管生成剂、抗青光眼剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动 剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、 α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体 激动剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、 血管紧张素受体拮抗剂、促生长素抑制素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素 能受体阻断剂、α _2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素Α2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺 素F衍生物、前列腺素_2 α拮抗剂、环氧化酶_2抑制剂、毒蕈碱药及其组合。
17.权利要求15的方法，其中所述药物包括具有式V的化合物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部炎症。
18.权利要求15的方法，其中所述药物包括具有式II的化合物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部感染。
19.权利要求15的方法，其中所述药物包括喹诺酮或其类似物，并且所述疾病、病症 或障碍是眼部感染。
20.减轻患者由于干眼症导致的眼部不适的方法，所述方法包括向所述患者的眼部环 境施用包含下列成分的组合物a)水溶性非离子含氧聚合物，其浓度为所述组合物重量的约3%至约25%；b)表面活性剂，其浓度为所述组合物重量的约0.01%至约5%；c)张力调节剂；以及d)水；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为约200至约400m0sm/kg ；所述非离子含氧 聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物；并且所 述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙胺、羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基 硫酸盐、季铵盐、磷脂、中链甘油三酯和长链甘油三酯。
全文摘要
多功能眼用组合物包含非离子含氧聚合物和表面活性剂。所述组合物可用于治疗或控制眼部疾病、病症或障碍。所述组合物可以作为在水中具有低溶解度的药物的药物递送载体。
文档编号A61K47/26GK102026622SQ200980117443
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月24日
发明者M·J·科菲, M·L·乔尔科斯基, 黄岩 申请人:博士伦公司
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