作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物的制作方法
专利名称：作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物的制作方法
作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的新型脈嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年5月1日提交的美国临时专利申请61/049，474和于2008 年3月20日提交的印度专利申请574/K0L/2008的优先权。发明领域
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及 制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明背景
代谢综合征已经成为世界上首要的健康问题之一。作为代谢综合征的一个部分， 肥胖症还在综合征的其他部分，包括胰岛素抗性、血脂异常和心血管疾病，中起原因性作 用。一直缺乏总体上对代谢综合征的有效治疗且特别对肥胖症的有效治疗。迫切需要治疗 代谢综合征的关键要素肥胖症的有效疗法。
已经克隆了很多哺乳动物硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)基因。例如，已经从大 鼠克隆了两种基因(S⑶1、S⑶2)并且已经从小鼠分离出四种S⑶基因(S⑶1、2、3和4)。 虽然从1970年代起就已经知道了 SCD在大鼠和小鼠中的基本的生物化学作用(见，例 如，Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science，第 4 卷，第 85-112 页，1984 ;de Antueno, R J, Lipids,第观卷，第4期，第285-290页，1993)，仅在最近才将S⑶直接涉及于人类疾病过 程中。
单一 S⑶基因硬脂酰-辅酶A去饱和酶-1 (S⑶1)已经在人类中被表征。例如在国 际公布申请第WO 01/6 号中描述了 S⑶1。最近已经识别出第二种人类S⑶同种型，并 且因为其具有很小的与可选的小鼠或大鼠同种型的序列同源性，其已经被命名为人类SCD5 或hSCD5 (见，例如，国际公布第WO 02/26944号)。
S⑶1分别催化饱和脂肪酸、硬脂酰-辅酶A和棕榈酰-辅酶A转化为单不饱和脂 肪酸、油酰-辅酶A和棕榈油酰-辅酶A。这些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的组 分。SCD活性的变化最终改变膜流体性、脂蛋白代谢和肥胖。SCDl抑制可以导致减少的肥 胖，并且因此是代谢综合征的潜在疗法。
因为肥胖症在全世界正在越来越流行，所以正在作出许多努力以理解其发病机理 和治疗。近年来，已经提出将几种候选基因作为疗法靶。然而，硬脂酰-辅酶A去饱和酶1 具有特殊的重要性，因为它是能量体内平衡的核心调质瘦素的主要基因靶。有证据表明， SCDl缺陷激活促进b-氧化的代谢途径并且减少肝和骨骼肌中的脂肪生成。一种机理是通 过AMP激活的蛋白激酶的提高的激活。SCDl突变还导致脂质代谢中涉及的基因的表达的总 体变化。缺乏SCDl的小鼠具有增加的能量消耗、减少的身体肥胖并且对由食物诱导的肥胖 症有耐受性。
因此，SCDl抑制代表了对各种疾患，例如肥胖症和相关的代谢紊乱，的治疗的新型 的以及重要的靶标。因此，在本领域中有对作为硬脂酰-辅酶，A去饱和酶，例如S⑶1，的抑 制剂的衍生物的需要。7
发明概述
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及 制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明详述
在一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水 合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物
权利要求
1. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物O O其中η是1或2 ；R1是芳基、杂环烷基、杂芳基或杂环；R2是芳基、杂芳基或杂环；R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；R5是氢或烷基；其中当η是1时，则X是-C(0)-、-S(O)2-或-S(0)-，并且当η是2时，则X 是-C (0) -、-S (0) 2_、-S (0)-或-CR6R7,其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下基团取代 卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基 酰氨基、-0-C(0)-NH-、羧基、烷基、商代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基 氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳 氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
2.如权利要求1所述的化合物，其中η是1并且R1是芳基、杂芳基或杂环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基或氰基基团 取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1被一个或多个芳基、杂芳基或杂环取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(0)-，并且其中R2是芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2被一个或多个卤素或卤代烷基基团取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自a)N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，b)N-联苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，c)N-联苯-4-基-3- [4- (5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]_3_氧代-丙 酰胺，d)N-联苯-4-基-3- [4- (4-氯-2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，e)N-联苯-4-基-3-[4- (2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，f)N-联苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，g)N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，h)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)_哌嗪基]-丙酰胺，i)N-联苯-4-基-3- [4- (2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙 酰胺，j) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， 以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自k) N-联苯-4-基-3-[4- (2,4- 二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，1) N-联苯-4-基-3- [4- (2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， m) N-联苯-4-基-3-[4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成， n) N-联苯-4-基-3- [4- (4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， ο) N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， ρ) N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， q) N-联苯-3-基-3-氧代-W- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， r)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，s) N- [ 1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，t) N- W- (5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4- (2-三氟甲基-苯 甲酰基)-哌嗪-ι-基]-丙酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自u) N-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ν) 3-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-5-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰 基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，w)N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯 甲酰胺，χ) 3-氧代-Ν44-哌啶-1-基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺y)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ζ) 3-氧代-Ν-(4-苯基-噻唑-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，aa)3-氧代-N-阳-苯基-吡啶_3_基)-3- -(3，4，5_三氟苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，bb) N- [ 1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，cc)3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，dd) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙 酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自ee)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-Ν-0-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯 基)-3-氧代-丙酰胺，ff) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N- (4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙 酰胺，和gg)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-3_氧代-N-W-(2-氧代-2H-吡 啶-1-基)_苯基]-丙酰胺，hh) 1-[4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺，ii) N-联苯-4-基-3-[4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]_2_氟-3-氧代-丙酰胺，jj) N-联苯-4-基-3-[4- (3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，kk) N-联苯-4-基-3- [4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺， 11) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺，mm) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺，oo) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (3-苯基-异噁唑_5_基)-丙 酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自PP) N-联苯-4-基-3-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺， qq) N-联苯-4-基_3_ [4_ (2_溴-苯甲酰基)-[1，4] 二氮杂环庚基]_3_氧代-丙 酰胺，rr) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-N- [5- (4-氟-苯基)-异噁唑_3_基]-3-氧 代-丙酰胺，ss) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-吡啶-3-基-苯基)-丙 酰胺，tt) 3-W-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-IH-吡唑-4-基)-丙酰胺，uu) N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，vv) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-噻吩-3-基-苯基)-丙 酰胺，ww) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (5-苯基-吡啶_2_基)-丙 酰胺，xx) 3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(3，4，5_三氟-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
15. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物
16. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物
17.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种用于治疗响应硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂的病症的方法，包括向需要其的 患者施用有效量的权利要求1的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂是硬脂酰-辅 酶A去饱和酶I (S⑶1)抑制剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述病症是肥胖症。
全文摘要
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
文档编号A61K31/497GK102036666SQ200980117697
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月20日
发明者A·比斯初弗, G·普拉博胡, H·萨布拉曼雅, K·森达瑞森, S·N·瑞卡, S·R·萨米塔 申请人:森林实验室控股有限公司
作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的新型脈嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年5月1日提交的美国临时专利申请61/049，474和于2008 年3月20日提交的印度专利申请574/K0L/2008的优先权。发明领域
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及 制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明背景
代谢综合征已经成为世界上首要的健康问题之一。作为代谢综合征的一个部分， 肥胖症还在综合征的其他部分，包括胰岛素抗性、血脂异常和心血管疾病，中起原因性作 用。一直缺乏总体上对代谢综合征的有效治疗且特别对肥胖症的有效治疗。迫切需要治疗 代谢综合征的关键要素肥胖症的有效疗法。
已经克隆了很多哺乳动物硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)基因。例如，已经从大 鼠克隆了两种基因(S⑶1、S⑶2)并且已经从小鼠分离出四种S⑶基因(S⑶1、2、3和4)。 虽然从1970年代起就已经知道了 SCD在大鼠和小鼠中的基本的生物化学作用(见，例 如，Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science，第 4 卷，第 85-112 页，1984 ;de Antueno, R J, Lipids,第观卷，第4期，第285-290页，1993)，仅在最近才将S⑶直接涉及于人类疾病过 程中。
单一 S⑶基因硬脂酰-辅酶A去饱和酶-1 (S⑶1)已经在人类中被表征。例如在国 际公布申请第WO 01/6 号中描述了 S⑶1。最近已经识别出第二种人类S⑶同种型，并 且因为其具有很小的与可选的小鼠或大鼠同种型的序列同源性，其已经被命名为人类SCD5 或hSCD5 (见，例如，国际公布第WO 02/26944号)。
S⑶1分别催化饱和脂肪酸、硬脂酰-辅酶A和棕榈酰-辅酶A转化为单不饱和脂 肪酸、油酰-辅酶A和棕榈油酰-辅酶A。这些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的组 分。SCD活性的变化最终改变膜流体性、脂蛋白代谢和肥胖。SCDl抑制可以导致减少的肥 胖，并且因此是代谢综合征的潜在疗法。
因为肥胖症在全世界正在越来越流行，所以正在作出许多努力以理解其发病机理 和治疗。近年来，已经提出将几种候选基因作为疗法靶。然而，硬脂酰-辅酶A去饱和酶1 具有特殊的重要性，因为它是能量体内平衡的核心调质瘦素的主要基因靶。有证据表明， SCDl缺陷激活促进b-氧化的代谢途径并且减少肝和骨骼肌中的脂肪生成。一种机理是通 过AMP激活的蛋白激酶的提高的激活。SCDl突变还导致脂质代谢中涉及的基因的表达的总 体变化。缺乏SCDl的小鼠具有增加的能量消耗、减少的身体肥胖并且对由食物诱导的肥胖 症有耐受性。
因此，SCDl抑制代表了对各种疾患，例如肥胖症和相关的代谢紊乱，的治疗的新型 的以及重要的靶标。因此，在本领域中有对作为硬脂酰-辅酶，A去饱和酶，例如S⑶1，的抑 制剂的衍生物的需要。7
发明概述
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及 制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明详述
在一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水 合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物
权利要求
1. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物O O其中η是1或2 ；R1是芳基、杂环烷基、杂芳基或杂环；R2是芳基、杂芳基或杂环；R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；R5是氢或烷基；其中当η是1时，则X是-C(0)-、-S(O)2-或-S(0)-，并且当η是2时，则X 是-C (0) -、-S (0) 2_、-S (0)-或-CR6R7,其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下基团取代 卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基 酰氨基、-0-C(0)-NH-、羧基、烷基、商代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基 氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳 氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
2.如权利要求1所述的化合物，其中η是1并且R1是芳基、杂芳基或杂环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基或氰基基团 取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1被一个或多个芳基、杂芳基或杂环取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(0)-，并且其中R2是芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2被一个或多个卤素或卤代烷基基团取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自a)N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，b)N-联苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，c)N-联苯-4-基-3- [4- (5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]_3_氧代-丙 酰胺，d)N-联苯-4-基-3- [4- (4-氯-2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，e)N-联苯-4-基-3-[4- (2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，f)N-联苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，g)N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，h)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)_哌嗪基]-丙酰胺，i)N-联苯-4-基-3- [4- (2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙 酰胺，j) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， 以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自k) N-联苯-4-基-3-[4- (2,4- 二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，1) N-联苯-4-基-3- [4- (2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， m) N-联苯-4-基-3-[4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成， n) N-联苯-4-基-3- [4- (4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， ο) N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， ρ) N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， q) N-联苯-3-基-3-氧代-W- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， r)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，s) N- [ 1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，t) N- W- (5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4- (2-三氟甲基-苯 甲酰基)-哌嗪-ι-基]-丙酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自u) N-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ν) 3-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-5-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰 基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，w)N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯 甲酰胺，χ) 3-氧代-Ν44-哌啶-1-基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺y)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ζ) 3-氧代-Ν-(4-苯基-噻唑-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，aa)3-氧代-N-阳-苯基-吡啶_3_基)-3- -(3，4，5_三氟苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，bb) N- [ 1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，cc)3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，dd) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙 酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自ee)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-Ν-0-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯 基)-3-氧代-丙酰胺，ff) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N- (4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙 酰胺，和gg)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-3_氧代-N-W-(2-氧代-2H-吡 啶-1-基)_苯基]-丙酰胺，hh) 1-[4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺，ii) N-联苯-4-基-3-[4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]_2_氟-3-氧代-丙酰胺，jj) N-联苯-4-基-3-[4- (3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，kk) N-联苯-4-基-3- [4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺， 11) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺，mm) N-联苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺，oo) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (3-苯基-异噁唑_5_基)-丙 酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自PP) N-联苯-4-基-3-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺， qq) N-联苯-4-基_3_ [4_ (2_溴-苯甲酰基)-[1，4] 二氮杂环庚基]_3_氧代-丙 酰胺，rr) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-N- [5- (4-氟-苯基)-异噁唑_3_基]-3-氧 代-丙酰胺，ss) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-吡啶-3-基-苯基)-丙 酰胺，tt) 3-W-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-IH-吡唑-4-基)-丙酰胺，uu) N-联苯-4-基-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，vv) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-噻吩-3-基-苯基)-丙 酰胺，ww) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (5-苯基-吡啶_2_基)-丙 酰胺，xx) 3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(3，4，5_三氟-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的 溶剂化物。
15. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物
16. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受 的盐的溶剂化物
17.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种用于治疗响应硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂的病症的方法，包括向需要其的 患者施用有效量的权利要求1的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂是硬脂酰-辅 酶A去饱和酶I (S⑶1)抑制剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述病症是肥胖症。
全文摘要
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
文档编号A61K31/497GK102036666SQ200980117697
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月20日
发明者A·比斯初弗, G·普拉博胡, H·萨布拉曼雅, K·森达瑞森, S·N·瑞卡, S·R·萨米塔 申请人:森林实验室控股有限公司
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