含有羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物的药物组合物的制作方法
专利名称：含有羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的药物组合物，其包含与聚维酮聚合物结合的羧基乙烯基聚合物， 所述聚维酮聚合物改善组合物的相容性和/或物理性质。更具体而言，本发明涉及眼用 溶液(例如凝胶)，其包含治疗剂诸如莫西沙星、羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物。
发明背景
制药行业已在不断地寻求生产具有合需要的物理特性的药用载体。这些特性可 依据应用的类型(例如口服、局部等)而不同。当组合物的药用载体提供增强的粘度 时，许多药物应用可更加有效，特别是药物组合物对眼(眼用的)、鼻、耳(耳用的)、 皮肤等的局部应用可更加有效。当需要较高粘度时，凝胶是特别合适的药用载体。
羧基乙烯基聚合物(卡波姆)可用于增加粘度和/或形成药物组合物的凝胶。羧 基乙烯基聚合物特别适合形成水凝胶。若将羧基乙烯基聚合物分散在水中，它常会形成 浑浊的凝胶。然而，如果凝胶的pH值大于羧基乙烯基聚合物的pKa值(例如在大于 约6.0士0.5的pH值)，浑浊的凝胶通常会溶胀并变澄清。在该情况下，羧基乙烯基聚合 物的羧酸基团离子化且羧酸根基团的负电荷之间相互排斥。另外，羧基乙烯基聚合物的 玻璃转化温度常在聚合物暴露于水时下降。在这种情况下，羧基乙烯基聚合物回转且回 转半径可变大，且可导致聚合物溶胀到高至或大于其原体积的1000倍。羧基乙烯基聚合 物的这种溶胀在帮助形成适用作药物组合物的药用载体的凝胶时可以是极有用的。
虽然羧基乙烯基聚合物可用于形成需要的凝胶，但是已证明羧基乙烯基聚合物 与大量常包含在药物组合物中的成分不相容。这些成分的实例包括但不限于有高水平的 电解质、阳离子型聚合物、酚类、强酸、强碱、某些带氨基官能团的成分(例如治疗 剂)、它们的任何组合等。这些不相容性可导致不需要的物理特性诸如浑浊、聚合物降 解、粘度降低、它们的任何组合等。
因此，特别需要提供包含羧基乙烯基聚合物的药用载体和/或药物组合物，其 中所述载体或组合物可避免或减少这些不相容性的一种或多种。
发明概述
本发明涉及药物组合物。药物组合物通常包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮 聚合物。该组合物还通常包含通常对羧基乙烯基聚合物具有去稳效应的去稳定物质 (destabilizing agent),然而该去稳效应通常可被聚维酮聚合物抑制。该去稳定物质可包含 治疗剂或基本上完全地或完全地由治疗剂组成。在一个优选的实施方案中，治疗剂(例 如莫西沙星)包含一个或多个氨基官能团且去稳效应是由治疗剂与羧基乙烯基聚合物 复合形成治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物所导致的溶解度损失和/或浑浊。在该实施 方案中，聚维酮聚合物有助于增溶治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物。所述药物组合物 或含水药用载体优选是水溶液和/或凝胶。含水药物组合物可以是眼用组合物且优选地3具有生理上可相容的pH。
发明详述
本发明是基于提供包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物的药物组合物。该药 物组合物通常还包含通常会与羧基乙烯基聚合物相互作用使该药物组合物不稳定的去稳 定物质。有利的是聚维酮聚合物可弥补这种去稳定作用。
预计可将药物组合物用于各种应用，诸如经耳应用、经鼻应用、经口应用、皮 肤病学应用或其他的可以是局部的应用或其他的向皮肤、耳、鼻、口及其他的应用。已 发现特别需要以局部及其他方式(例如眼内)施用于眼睛的眼用组合物的药物应用。 还已发现将该组合物制成凝胶且特别是水凝胶是极合适的。
除非另有指明，所有成分的浓度以％ (w/v)列出。
羧基乙烯基聚合物
本发明中所用的羧基乙烯基聚合物优选眼用、耳用和/或鼻用可接受的。该羧 基乙烯基聚合物通常具有交联聚合物链的网。聚合物的特点是具有羧酸官能团且每个官 能团优选地含有2至7个碳原子。在交联前，本发明中所用的羧基乙烯基聚合物的分 子量通常为至少约50,000、更常为至少约200,000且还更常为至少约400,000原子质量 单位(amu)。所述分子量通常为小于约6百万、更常为小于约1百万且还更常为小于约 600,000amu。
优选的卡波姆或羧基乙烯基聚合物是由丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯基二醇交 联形成。所述聚合物通常在溶剂诸如苯或乙酸乙酯中聚合。本发明通常优选乙酸乙酯， 原因是溶剂残余物能与聚合物在一起且乙酸乙酯倾向于具有更多的生物相容性和/或相 对于一些其他溶剂具有相对较低的毒性。卡波姆或羧基乙烯基聚合物可与烯丙基蔗糖或 烯丙基季戊四醇交联。
优选的羧基乙烯基聚合物包括水溶性的和水溶胀性的可由B.F.Goodrich公司提供 的商品名为CARBOPOL的卡波姆。极优选商购可得的聚合物Carbopol 934P、940和974P 聚合物。本发明药物组合物中存在的羧基乙烯基聚合物的量通常为至少约0.2%、更常为 至少约0.5%、还更常为至少约0.8%。而且，本发明药物组合物中存在的羧基乙烯基聚 合物的量通常为小于约10.0%、更常为小于约4.0%、还更常为小于约1.2%。
聚维酮聚合物
本文所用的聚维酮聚合物意指由两种或更多种N-乙烯基吡咯烷酮单体制备的 水溶性聚合物。本发明使用的聚维酮聚合物仍优选眼用、耳用和/或鼻用可接受的聚合 物。该聚维酮聚合物可以是多种不同的聚乙烯吡咯烷酮聚合物的混合物且那些聚合物可 以是共聚物、均聚物、或是其组合。然而，在一个优选的实施方案中，该聚维酮聚合物 以重量计至少80%、更常为至少90%、且还更常为至少95%是乙烯基吡咯烷酮的均聚 物，尽管除非另有具体说明这不是所需要的。在该实施方案中，可以使用较少量的聚维 酮聚合物来达到所需要的稳定性。在另一个优选的实施方案中，可将聚维酮共聚物用作 部分或全部的聚维酮聚合物。在该实施方案中，聚维酮共聚物可有助于增溶药物组合物 中的治疗剂，特别是其中共聚物的非聚维酮单体为疏水性的。一个合适的具有疏水性非 聚维酮单体的实例是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)。因此，认为聚维酮聚合物 以重量计至少30%、至少50%或甚至至少90%可以是聚维酮共聚物，特别是其中聚维酮聚合物包含疏水性单体诸如乙酸乙烯酯。
聚维酮聚合物优选具有的平均分子量至少约为2000、更特别地至少约为15,000 且还更常为至少约30,000。聚维酮聚合物的平均分子量还通常为小于约400,000、更常 为小于约80,000且还更常为小于约50,000。优选的聚维酮聚合物由聚乙烯吡咯烷酮诸如 PVP K60 至 PVP K15 (例如PVPK30、 PVP K25、 PVP K15)形成，或更特另U地由 PVP K40至PVP K20形成。特别优选的聚维酮聚合物的实例是由ISP Technologies(韦恩，新 泽西，美国)在市场上所销售的商品名为POVIDONE 29/32的商品，以及由BASF在市场 上所销售的KOLLIDON 30 (路德维希港，德国)。药物组合物中存在的聚维酮聚合物的 量通常为至少约0.4%、还更常为至少约1.0%、甚至更常为至少约1.3%。而且，本发明 药物组合物中存在的聚维酮聚合物的量通常为小于约8.0%、更常为小于约3.0%、还更 常为小于约1.7%。
去稳定物质
本文所用的去稳定物质包含在聚维酮聚合物不存在时通常会导致羧基乙烯基聚 合物的不稳定性(例如粘度损失、浑浊等)的任何成分或任何一组成分。应了解根 据整个药物组合物，聚维酮聚合物在去稳定物质存在下可具有不同程度地稳定的羧基乙 烯基聚合物的作用。
通常，去稳定物质包含带电的或离子化的原子或分子，原子或分子在药物组合 物中提供负或正电荷，特别是药物组合物是眼用水溶液和/或凝胶时如此。所述带电和 离子的性质通常起干扰羧基乙烯基聚合物溶胀的作用，而聚维酮聚合物通常起阻止或至 少抑制这种干扰作用。可以是去稳定物质的部分或全部的成分的实例非限制性地是高水 平的电解质、阳离子型聚合物、酚类、强酸、强碱、具有氨基官能团的活性物、它们的 任何组合等。
然而认为可由各种不同成分单独地或组合形成去稳定物质，去稳定物质优选部 分、完全或基本上完全由治疗剂形成。所述治疗剂在药物组合物(例如溶液和/或凝 胶)中通常为离子的或带电的。此外，该治疗剂可具有官能团，诸如氨基官能团，其可 与羧基乙烯基聚合物相互作用并导致羧基乙烯基聚合物的不稳定性。应当理解的是药物 组合物中治疗剂的官能团可带电或离子化，或者可以不带电或不离子化。还应当理解的 是治疗剂可包含一种物质或多种不同的物质，所述物质具有一种或多种所述特性。
可以是去稳定物质的一部分的优选的治疗剂的实例包括但不限于氨基糖苷类抗 生素(例如托普霉素)、麦角酰胺(例如卡麦角林)等。治疗剂可包含一种或多种 喹诺酮类(例如氟喹诺酮类)，其可为去稳定物质的一部分。在一个优选的实施方案 中，治疗剂包含一个或多个与羧基乙烯基聚合物形成或通常可形成水不溶性复合物的氨 基官能团。具有一个或多个氨基官能团的所述治疗剂可以是喹诺酮或另外的物质。有 利地，聚维酮聚合物可限制或防止这些复合物的形成或至少调节(即增加)治疗剂、羧 基乙烯基聚合物或这两者在水中或更特别地在水凝胶中的溶解度。一个包含至少一个氨 基官能团的氟喹诺酮优选的实例是莫西沙星。其它可能的合适的喹诺酮类(例如氟喹 诺酮类)包括但不限于环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、依诺沙星、加诺沙星、加替 沙星、germifloxadn、格帕沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙 星、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、奥索利酸、permidic acid、吡咯米酸、罗索沙星、它们的组合等。在一个优选的实施方案中， 治疗剂以重量计至少90%或完全是喹诺酮或氟喹诺酮，特别是当所述喹诺酮是上述喹诺 酮类的任何一种(例如莫西沙星)或其组合。
应当理解的是去稳定物质可包含一种或多种治疗剂，药物组合物也可能包含对 羧基乙烯基聚合物具有少许或不具有去稳效应治疗剂。这些治疗剂的实例包括但不限于 奈帕芬胺和地塞米松。
治疗剂以重量计为去稳定物质的至少30%、至少80%或甚至至少90%。治疗 剂也可以是去稳定物质的全部或基本上是其全部。如果包含治疗剂的情况下，包含治疗 剂的去稳定物质的量可依据所使用物质的类型在很大程度上不同。去稳定物质通常至少 为药物组合物的0.000001W/V% (重量/体积百分比)、更常为至少为0.00001W/V%且还 可能至少为0.0001W/V%。治疗剂还通常为小于药物组合物的10W/V% (重量/体积百分 比)、更常为小于lw/v%且还可能小于0.01w/v%。
本发明的组合物(例如凝胶)可包含抗菌剂。可能的抗菌剂包括但不限于过 氧化氢、含有氯的防腐剂诸如苯扎氯铵等。然而，依据一个优选的方面，本发明的药物 组合物完全不含或基本上不含任何含氯的防腐剂，且特别是完全不含或基本上不含苯扎氯铵。
本文所用的短语“基本上不含”当它涉及药物组合物的成分时意指药物组合物 可以完全没有所述特定的成分或仅含有微量的所述特定成分。
此外，当修饰术语“完全”或它的衍生词诸如“完全地”时术语“基本上”和 它的衍生词诸如“基本上地”意指描述所有的或除了微量之外所有的特定成分。
如果使用抗菌剂时，最优选的抗菌剂是聚季铵化合物。本发明组合物中所用 的聚季铵化合物是那些具有抗菌效应且眼用可接受的化合物。在美国专利3,931,319 ； 4,027,020 ； 4,407,791 ； 4,525,346 ； 4,836,986 ； 5,037,647 及 5,300,287 及 PCT 申请 WO 91/09523 (Dziabo等人)中描述了这种类型的优选化合物。最优选的聚铵化合物是聚 季铵盐1，其也称作POLYQUAD.RTM.或ONAMERM.RTM，其数均分子量是2,000至 30,000。数均分子量优选地是3,000至14,000。
如果使用聚季铵化合物时，可应用于本发明组合物中的聚季铵化合物的量大 于混悬液的约0.00001w/V%、更常为大于约0.0003w/V%且还更常为大于约0.0007w/ v%。而且，如果使用时，聚季铵化合物可小于药物组合物的约3w/V%、更常为小于约 0.003w/v%且还更常为小于约0.0015w/v%。
本发明的药物组合物可另外或作为选择地包含抗菌系统，诸如硼酸类化合物/ 多元醇络合物系统，尽管除非另有具体说明这不是所需要的。本文所用的术语“硼酸 类化合物”涉及硼酸、硼酸盐、硼酸盐衍生物和其它药物可接受的硼酸盐或者它们的组 合。最合适的是硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰、及其他这样的硼 酸盐。硼酸类化合物与多元醇相互作用形成硼酸类化合物多元醇络合物，所述多元醇诸 如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。所述络合物的类型和比例取决于彼此之间不成反式 构型的在邻近碳原子上的多元醇的OH基团的数目。应当理解的是多元醇和硼酸类化合 物成分的重量/体积百分比包含无论是否作为络合物的一部分的那些物质的量。
本文所用的术语“多元醇”是在两个彼此不成反式构型的邻近碳原子的每一个上具有至少一个羟基基团的任何化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代的或未取 代的，或者是它们的混合物，只要所得到的络合物是水溶性的且是可药用的即可。所述 化合物实例包括糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括 但是不限于甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
如果使用硼酸类化合物/多元醇络合物的抗菌系统时，硼酸类化合物/多元醇络 合物的抗菌系统(即硼酸类化合物和多元醇一起)通常占药物组合物的至少0.05w/V%、 更常为至少0.5W/V%且还可能为至少1或者甚至至少1.2W/V%，且还通常占药物组合物 的小于5W/V%、更常为小于2.2W/V%且还可能小于1.5W/V%。混悬液中硼酸类化合物 与多元醇的比例(重量与重量比)通常为1比1至1比10，且更常为1比2至1比4(例 如约1比3)。
除了上面的成分外，认为可将多种另外或作为选择的成分应用到本发明的药物 组合物中。混悬液中可包含其它另外的治疗剂、抗菌剂等。组合物中可能的其他示例成 分包括但不限于表面活性剂、张度剂(例如NaCl)、缓冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂、 它们的组合等。
本文描述的成分可用于形成各种类型的药物组合物诸如眼用的、耳用的、鼻用 的和皮肤病学用的组合物，但是特别用于形成凝胶。该组合物的实例包括眼用药物凝 胶，诸如用于治疗青光眼、干眼、感染、湿的和/或干的黄斑变性、结膜炎、变态反应 或炎症的局部用凝胶；用于处理隐形眼镜的凝胶，诸如清洗产品和用于提高戴隐形眼镜 的人眼睛的舒适度的产品；以及各种其它类型的眼用凝胶，诸如眼镜润滑产品、人工泪 液、收敛剂等。所述凝胶可以是含水的或非水的，但是通常会是含水的。该凝胶的粘度 通常在23°C为至少约250mPa · S、还更常为至少约400mPa · S。
通常对本发明组合物进行配制以便与待用所述组合物(例如凝胶)治疗的眼睛 和/或其它组织相容。配制旨在直接应用于眼睛的眼用组合物，以便具有与眼睛相容的 pH和张度。
所述组合物通常具有4至9的pli，优选5.5至8.5，且最优选5.5至8.0。特别需 要的pH范围是6.0至7.8、且尤其是6.4至7.2。所述组合物通常具有200至400或450 毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)的重量摩尔渗透压浓度，更优选240至360m0sm/kg。
如所建议的，所述药物组合物是眼用的、耳用的或鼻用的组合物，可将其局部 应用于眼睛、耳或鼻。也可将所述组合物应用于玻璃体内，例如用针将其应用于玻璃体 内。除非另有具体说明，认为所述组合物的其它应用也包括在本发明的范围内。
有利地是，使用聚维酮聚合物来稳定本发明组合物中的卡波姆可显著降低本发 明组合物中的浑浊和/或显著地提高本发明组合物中的粘度，特别是对于含水组合物而 言。因此，认为本发明药物组合物中的浑浊程度至少为5NTU、更常为至少10NTU且还 可能至少为20NTU，其小于对照组合物的浑浊程度，其中对照组合物中除了已将上述药 物组合物中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。认 为本发明药物组合物的粘度至少为10厘泊、更常为至少100厘泊、还更常为至少2000厘 泊且还可能至少为5000或甚至20,000厘泊，其大于对照组合物的粘度，其中对照组合物 中除了已将上述药物组合物中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完 全相同的成分。7
申请人尤其引入了本公开物中所有引文文献的全部内容。此外，当量、浓度或 其它值或参数是作为范围、优选范围或一系列优选的上限值和优选的下限值给出时，应 当将其理解为具体公开了由任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值的任何一对 所形成的所有范围，而不论该范围是否被单独公开。当本文述及数值范围时，除非另有 说明，否则所述范围意在包括其端值及范围内所有的整数和分数。当限定某一范围时， 并不意味着本发明的范围受限于所述及的特定的值。
根据本文所公开的对本发明的考虑和对发明的实施，本发明其它实施方案对于 本领域的技术人员是显而易见的。本说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明真正的范 围和主旨如所附权利要求及它们的等同内容所示。
实施例和实验结果
下表A提供了适于本发明眼用组合物的示例的优选制剂的示例成分的列表及这 些成分所需的重量/体积百分比。
表 A
权利要求
1.药物组合物，其包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物；和通常对羧基乙烯基聚合物具有去稳效应的去稳定物质，其中聚维酮聚合物降低所述 去稳效应。
2.如权利要求1中所述的药物组合物，其中去稳定物质包含治疗剂且羧基乙烯基聚合 物和聚维酮聚合物是所述治疗剂的部分药用载体。
3.如权利要求2中所述的药物组合物，其中治疗剂包括莫西沙星。
4.如权利要求2或3中所述的药物组合物，其中治疗剂包含一个或多个氨基官能团， 且去稳效应是由治疗剂与羧基乙烯基聚合物复合形成治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物 所导致的溶解度损失，且其中聚维酮聚合物有助于增溶治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合 物。
5.如权利要求1-4中任意一项的药物组合物，其中药物组合物或其药用载体是凝胶。
6.如权利要求1-5中任意一项的药物组合物，其中药物组合物是含有水且具有生理上 可相容的pH的眼用组合物。
7.如权利要求1-6中任意一项的药物组合物，其中药物组合物包含在容器中，所述容 器以适合局部应用于眼的方式给出该组合物滴。
8.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中去稳效应是另外由羧基乙烯基聚 合物产生的粘度损失。
9.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中去稳效应是由去稳定物质与羧基 乙烯基聚合物相互作用引起的浑浊。
10.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中药物组合物具有至少为10NTU的 浑浊程度，其小于对照组合物的浑浊程度，其中对照组合物中除了已将上述药物组合物 中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。
11.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中药物组合物具有至少为2000厘泊 的粘度，其大于对照组合物的粘度，其中对照组合物中除了已将上述药物组合物中的聚 维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，诸如眼用凝胶。所述组合物通常包含羧基乙烯基聚合物。还通常包含聚维酮聚合物以使羧基乙烯基聚合物对物质或成分(例如治疗剂)变得稳定，否则所述物质或成分会导致羧基乙烯基聚合物的不稳定性。
文档编号A61K47/32GK102026665SQ200980117791
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月19日
发明者F·J·加兰, N·卡雷拉斯, N·吉梅尼兹 申请人:爱尔康研究有限公司
技术领域：
本发明涉及的药物组合物，其包含与聚维酮聚合物结合的羧基乙烯基聚合物， 所述聚维酮聚合物改善组合物的相容性和/或物理性质。更具体而言，本发明涉及眼用 溶液(例如凝胶)，其包含治疗剂诸如莫西沙星、羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物。
发明背景
制药行业已在不断地寻求生产具有合需要的物理特性的药用载体。这些特性可 依据应用的类型(例如口服、局部等)而不同。当组合物的药用载体提供增强的粘度 时，许多药物应用可更加有效，特别是药物组合物对眼(眼用的)、鼻、耳(耳用的)、 皮肤等的局部应用可更加有效。当需要较高粘度时，凝胶是特别合适的药用载体。
羧基乙烯基聚合物(卡波姆)可用于增加粘度和/或形成药物组合物的凝胶。羧 基乙烯基聚合物特别适合形成水凝胶。若将羧基乙烯基聚合物分散在水中，它常会形成 浑浊的凝胶。然而，如果凝胶的pH值大于羧基乙烯基聚合物的pKa值(例如在大于 约6.0士0.5的pH值)，浑浊的凝胶通常会溶胀并变澄清。在该情况下，羧基乙烯基聚合 物的羧酸基团离子化且羧酸根基团的负电荷之间相互排斥。另外，羧基乙烯基聚合物的 玻璃转化温度常在聚合物暴露于水时下降。在这种情况下，羧基乙烯基聚合物回转且回 转半径可变大，且可导致聚合物溶胀到高至或大于其原体积的1000倍。羧基乙烯基聚合 物的这种溶胀在帮助形成适用作药物组合物的药用载体的凝胶时可以是极有用的。
虽然羧基乙烯基聚合物可用于形成需要的凝胶，但是已证明羧基乙烯基聚合物 与大量常包含在药物组合物中的成分不相容。这些成分的实例包括但不限于有高水平的 电解质、阳离子型聚合物、酚类、强酸、强碱、某些带氨基官能团的成分(例如治疗 剂)、它们的任何组合等。这些不相容性可导致不需要的物理特性诸如浑浊、聚合物降 解、粘度降低、它们的任何组合等。
因此，特别需要提供包含羧基乙烯基聚合物的药用载体和/或药物组合物，其 中所述载体或组合物可避免或减少这些不相容性的一种或多种。
发明概述
本发明涉及药物组合物。药物组合物通常包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮 聚合物。该组合物还通常包含通常对羧基乙烯基聚合物具有去稳效应的去稳定物质 (destabilizing agent),然而该去稳效应通常可被聚维酮聚合物抑制。该去稳定物质可包含 治疗剂或基本上完全地或完全地由治疗剂组成。在一个优选的实施方案中，治疗剂(例 如莫西沙星)包含一个或多个氨基官能团且去稳效应是由治疗剂与羧基乙烯基聚合物 复合形成治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物所导致的溶解度损失和/或浑浊。在该实施 方案中，聚维酮聚合物有助于增溶治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物。所述药物组合物 或含水药用载体优选是水溶液和/或凝胶。含水药物组合物可以是眼用组合物且优选地3具有生理上可相容的pH。
发明详述
本发明是基于提供包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物的药物组合物。该药 物组合物通常还包含通常会与羧基乙烯基聚合物相互作用使该药物组合物不稳定的去稳 定物质。有利的是聚维酮聚合物可弥补这种去稳定作用。
预计可将药物组合物用于各种应用，诸如经耳应用、经鼻应用、经口应用、皮 肤病学应用或其他的可以是局部的应用或其他的向皮肤、耳、鼻、口及其他的应用。已 发现特别需要以局部及其他方式(例如眼内)施用于眼睛的眼用组合物的药物应用。 还已发现将该组合物制成凝胶且特别是水凝胶是极合适的。
除非另有指明，所有成分的浓度以％ (w/v)列出。
羧基乙烯基聚合物
本发明中所用的羧基乙烯基聚合物优选眼用、耳用和/或鼻用可接受的。该羧 基乙烯基聚合物通常具有交联聚合物链的网。聚合物的特点是具有羧酸官能团且每个官 能团优选地含有2至7个碳原子。在交联前，本发明中所用的羧基乙烯基聚合物的分 子量通常为至少约50,000、更常为至少约200,000且还更常为至少约400,000原子质量 单位(amu)。所述分子量通常为小于约6百万、更常为小于约1百万且还更常为小于约 600,000amu。
优选的卡波姆或羧基乙烯基聚合物是由丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯基二醇交 联形成。所述聚合物通常在溶剂诸如苯或乙酸乙酯中聚合。本发明通常优选乙酸乙酯， 原因是溶剂残余物能与聚合物在一起且乙酸乙酯倾向于具有更多的生物相容性和/或相 对于一些其他溶剂具有相对较低的毒性。卡波姆或羧基乙烯基聚合物可与烯丙基蔗糖或 烯丙基季戊四醇交联。
优选的羧基乙烯基聚合物包括水溶性的和水溶胀性的可由B.F.Goodrich公司提供 的商品名为CARBOPOL的卡波姆。极优选商购可得的聚合物Carbopol 934P、940和974P 聚合物。本发明药物组合物中存在的羧基乙烯基聚合物的量通常为至少约0.2%、更常为 至少约0.5%、还更常为至少约0.8%。而且，本发明药物组合物中存在的羧基乙烯基聚 合物的量通常为小于约10.0%、更常为小于约4.0%、还更常为小于约1.2%。
聚维酮聚合物
本文所用的聚维酮聚合物意指由两种或更多种N-乙烯基吡咯烷酮单体制备的 水溶性聚合物。本发明使用的聚维酮聚合物仍优选眼用、耳用和/或鼻用可接受的聚合 物。该聚维酮聚合物可以是多种不同的聚乙烯吡咯烷酮聚合物的混合物且那些聚合物可 以是共聚物、均聚物、或是其组合。然而，在一个优选的实施方案中，该聚维酮聚合物 以重量计至少80%、更常为至少90%、且还更常为至少95%是乙烯基吡咯烷酮的均聚 物，尽管除非另有具体说明这不是所需要的。在该实施方案中，可以使用较少量的聚维 酮聚合物来达到所需要的稳定性。在另一个优选的实施方案中，可将聚维酮共聚物用作 部分或全部的聚维酮聚合物。在该实施方案中，聚维酮共聚物可有助于增溶药物组合物 中的治疗剂，特别是其中共聚物的非聚维酮单体为疏水性的。一个合适的具有疏水性非 聚维酮单体的实例是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)。因此，认为聚维酮聚合物 以重量计至少30%、至少50%或甚至至少90%可以是聚维酮共聚物，特别是其中聚维酮聚合物包含疏水性单体诸如乙酸乙烯酯。
聚维酮聚合物优选具有的平均分子量至少约为2000、更特别地至少约为15,000 且还更常为至少约30,000。聚维酮聚合物的平均分子量还通常为小于约400,000、更常 为小于约80,000且还更常为小于约50,000。优选的聚维酮聚合物由聚乙烯吡咯烷酮诸如 PVP K60 至 PVP K15 (例如PVPK30、 PVP K25、 PVP K15)形成，或更特另U地由 PVP K40至PVP K20形成。特别优选的聚维酮聚合物的实例是由ISP Technologies(韦恩，新 泽西，美国)在市场上所销售的商品名为POVIDONE 29/32的商品，以及由BASF在市场 上所销售的KOLLIDON 30 (路德维希港，德国)。药物组合物中存在的聚维酮聚合物的 量通常为至少约0.4%、还更常为至少约1.0%、甚至更常为至少约1.3%。而且，本发明 药物组合物中存在的聚维酮聚合物的量通常为小于约8.0%、更常为小于约3.0%、还更 常为小于约1.7%。
去稳定物质
本文所用的去稳定物质包含在聚维酮聚合物不存在时通常会导致羧基乙烯基聚 合物的不稳定性(例如粘度损失、浑浊等)的任何成分或任何一组成分。应了解根 据整个药物组合物，聚维酮聚合物在去稳定物质存在下可具有不同程度地稳定的羧基乙 烯基聚合物的作用。
通常，去稳定物质包含带电的或离子化的原子或分子，原子或分子在药物组合 物中提供负或正电荷，特别是药物组合物是眼用水溶液和/或凝胶时如此。所述带电和 离子的性质通常起干扰羧基乙烯基聚合物溶胀的作用，而聚维酮聚合物通常起阻止或至 少抑制这种干扰作用。可以是去稳定物质的部分或全部的成分的实例非限制性地是高水 平的电解质、阳离子型聚合物、酚类、强酸、强碱、具有氨基官能团的活性物、它们的 任何组合等。
然而认为可由各种不同成分单独地或组合形成去稳定物质，去稳定物质优选部 分、完全或基本上完全由治疗剂形成。所述治疗剂在药物组合物(例如溶液和/或凝 胶)中通常为离子的或带电的。此外，该治疗剂可具有官能团，诸如氨基官能团，其可 与羧基乙烯基聚合物相互作用并导致羧基乙烯基聚合物的不稳定性。应当理解的是药物 组合物中治疗剂的官能团可带电或离子化，或者可以不带电或不离子化。还应当理解的 是治疗剂可包含一种物质或多种不同的物质，所述物质具有一种或多种所述特性。
可以是去稳定物质的一部分的优选的治疗剂的实例包括但不限于氨基糖苷类抗 生素(例如托普霉素)、麦角酰胺(例如卡麦角林)等。治疗剂可包含一种或多种 喹诺酮类(例如氟喹诺酮类)，其可为去稳定物质的一部分。在一个优选的实施方案 中，治疗剂包含一个或多个与羧基乙烯基聚合物形成或通常可形成水不溶性复合物的氨 基官能团。具有一个或多个氨基官能团的所述治疗剂可以是喹诺酮或另外的物质。有 利地，聚维酮聚合物可限制或防止这些复合物的形成或至少调节(即增加)治疗剂、羧 基乙烯基聚合物或这两者在水中或更特别地在水凝胶中的溶解度。一个包含至少一个氨 基官能团的氟喹诺酮优选的实例是莫西沙星。其它可能的合适的喹诺酮类(例如氟喹 诺酮类)包括但不限于环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、依诺沙星、加诺沙星、加替 沙星、germifloxadn、格帕沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙 星、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、奥索利酸、permidic acid、吡咯米酸、罗索沙星、它们的组合等。在一个优选的实施方案中， 治疗剂以重量计至少90%或完全是喹诺酮或氟喹诺酮，特别是当所述喹诺酮是上述喹诺 酮类的任何一种(例如莫西沙星)或其组合。
应当理解的是去稳定物质可包含一种或多种治疗剂，药物组合物也可能包含对 羧基乙烯基聚合物具有少许或不具有去稳效应治疗剂。这些治疗剂的实例包括但不限于 奈帕芬胺和地塞米松。
治疗剂以重量计为去稳定物质的至少30%、至少80%或甚至至少90%。治疗 剂也可以是去稳定物质的全部或基本上是其全部。如果包含治疗剂的情况下，包含治疗 剂的去稳定物质的量可依据所使用物质的类型在很大程度上不同。去稳定物质通常至少 为药物组合物的0.000001W/V% (重量/体积百分比)、更常为至少为0.00001W/V%且还 可能至少为0.0001W/V%。治疗剂还通常为小于药物组合物的10W/V% (重量/体积百分 比)、更常为小于lw/v%且还可能小于0.01w/v%。
本发明的组合物(例如凝胶)可包含抗菌剂。可能的抗菌剂包括但不限于过 氧化氢、含有氯的防腐剂诸如苯扎氯铵等。然而，依据一个优选的方面，本发明的药物 组合物完全不含或基本上不含任何含氯的防腐剂，且特别是完全不含或基本上不含苯扎氯铵。
本文所用的短语“基本上不含”当它涉及药物组合物的成分时意指药物组合物 可以完全没有所述特定的成分或仅含有微量的所述特定成分。
此外，当修饰术语“完全”或它的衍生词诸如“完全地”时术语“基本上”和 它的衍生词诸如“基本上地”意指描述所有的或除了微量之外所有的特定成分。
如果使用抗菌剂时，最优选的抗菌剂是聚季铵化合物。本发明组合物中所用 的聚季铵化合物是那些具有抗菌效应且眼用可接受的化合物。在美国专利3,931,319 ； 4,027,020 ； 4,407,791 ； 4,525,346 ； 4,836,986 ； 5,037,647 及 5,300,287 及 PCT 申请 WO 91/09523 (Dziabo等人)中描述了这种类型的优选化合物。最优选的聚铵化合物是聚 季铵盐1，其也称作POLYQUAD.RTM.或ONAMERM.RTM，其数均分子量是2,000至 30,000。数均分子量优选地是3,000至14,000。
如果使用聚季铵化合物时，可应用于本发明组合物中的聚季铵化合物的量大 于混悬液的约0.00001w/V%、更常为大于约0.0003w/V%且还更常为大于约0.0007w/ v%。而且，如果使用时，聚季铵化合物可小于药物组合物的约3w/V%、更常为小于约 0.003w/v%且还更常为小于约0.0015w/v%。
本发明的药物组合物可另外或作为选择地包含抗菌系统，诸如硼酸类化合物/ 多元醇络合物系统，尽管除非另有具体说明这不是所需要的。本文所用的术语“硼酸 类化合物”涉及硼酸、硼酸盐、硼酸盐衍生物和其它药物可接受的硼酸盐或者它们的组 合。最合适的是硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰、及其他这样的硼 酸盐。硼酸类化合物与多元醇相互作用形成硼酸类化合物多元醇络合物，所述多元醇诸 如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。所述络合物的类型和比例取决于彼此之间不成反式 构型的在邻近碳原子上的多元醇的OH基团的数目。应当理解的是多元醇和硼酸类化合 物成分的重量/体积百分比包含无论是否作为络合物的一部分的那些物质的量。
本文所用的术语“多元醇”是在两个彼此不成反式构型的邻近碳原子的每一个上具有至少一个羟基基团的任何化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代的或未取 代的，或者是它们的混合物，只要所得到的络合物是水溶性的且是可药用的即可。所述 化合物实例包括糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括 但是不限于甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
如果使用硼酸类化合物/多元醇络合物的抗菌系统时，硼酸类化合物/多元醇络 合物的抗菌系统(即硼酸类化合物和多元醇一起)通常占药物组合物的至少0.05w/V%、 更常为至少0.5W/V%且还可能为至少1或者甚至至少1.2W/V%，且还通常占药物组合物 的小于5W/V%、更常为小于2.2W/V%且还可能小于1.5W/V%。混悬液中硼酸类化合物 与多元醇的比例(重量与重量比)通常为1比1至1比10，且更常为1比2至1比4(例 如约1比3)。
除了上面的成分外，认为可将多种另外或作为选择的成分应用到本发明的药物 组合物中。混悬液中可包含其它另外的治疗剂、抗菌剂等。组合物中可能的其他示例成 分包括但不限于表面活性剂、张度剂(例如NaCl)、缓冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂、 它们的组合等。
本文描述的成分可用于形成各种类型的药物组合物诸如眼用的、耳用的、鼻用 的和皮肤病学用的组合物，但是特别用于形成凝胶。该组合物的实例包括眼用药物凝 胶，诸如用于治疗青光眼、干眼、感染、湿的和/或干的黄斑变性、结膜炎、变态反应 或炎症的局部用凝胶；用于处理隐形眼镜的凝胶，诸如清洗产品和用于提高戴隐形眼镜 的人眼睛的舒适度的产品；以及各种其它类型的眼用凝胶，诸如眼镜润滑产品、人工泪 液、收敛剂等。所述凝胶可以是含水的或非水的，但是通常会是含水的。该凝胶的粘度 通常在23°C为至少约250mPa · S、还更常为至少约400mPa · S。
通常对本发明组合物进行配制以便与待用所述组合物(例如凝胶)治疗的眼睛 和/或其它组织相容。配制旨在直接应用于眼睛的眼用组合物，以便具有与眼睛相容的 pH和张度。
所述组合物通常具有4至9的pli，优选5.5至8.5，且最优选5.5至8.0。特别需 要的pH范围是6.0至7.8、且尤其是6.4至7.2。所述组合物通常具有200至400或450 毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)的重量摩尔渗透压浓度，更优选240至360m0sm/kg。
如所建议的，所述药物组合物是眼用的、耳用的或鼻用的组合物，可将其局部 应用于眼睛、耳或鼻。也可将所述组合物应用于玻璃体内，例如用针将其应用于玻璃体 内。除非另有具体说明，认为所述组合物的其它应用也包括在本发明的范围内。
有利地是，使用聚维酮聚合物来稳定本发明组合物中的卡波姆可显著降低本发 明组合物中的浑浊和/或显著地提高本发明组合物中的粘度，特别是对于含水组合物而 言。因此，认为本发明药物组合物中的浑浊程度至少为5NTU、更常为至少10NTU且还 可能至少为20NTU，其小于对照组合物的浑浊程度，其中对照组合物中除了已将上述药 物组合物中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。认 为本发明药物组合物的粘度至少为10厘泊、更常为至少100厘泊、还更常为至少2000厘 泊且还可能至少为5000或甚至20,000厘泊，其大于对照组合物的粘度，其中对照组合物 中除了已将上述药物组合物中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完 全相同的成分。7
申请人尤其引入了本公开物中所有引文文献的全部内容。此外，当量、浓度或 其它值或参数是作为范围、优选范围或一系列优选的上限值和优选的下限值给出时，应 当将其理解为具体公开了由任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值的任何一对 所形成的所有范围，而不论该范围是否被单独公开。当本文述及数值范围时，除非另有 说明，否则所述范围意在包括其端值及范围内所有的整数和分数。当限定某一范围时， 并不意味着本发明的范围受限于所述及的特定的值。
根据本文所公开的对本发明的考虑和对发明的实施，本发明其它实施方案对于 本领域的技术人员是显而易见的。本说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明真正的范 围和主旨如所附权利要求及它们的等同内容所示。
实施例和实验结果
下表A提供了适于本发明眼用组合物的示例的优选制剂的示例成分的列表及这 些成分所需的重量/体积百分比。
表 A
权利要求
1.药物组合物，其包含羧基乙烯基聚合物和聚维酮聚合物；和通常对羧基乙烯基聚合物具有去稳效应的去稳定物质，其中聚维酮聚合物降低所述 去稳效应。
2.如权利要求1中所述的药物组合物，其中去稳定物质包含治疗剂且羧基乙烯基聚合 物和聚维酮聚合物是所述治疗剂的部分药用载体。
3.如权利要求2中所述的药物组合物，其中治疗剂包括莫西沙星。
4.如权利要求2或3中所述的药物组合物，其中治疗剂包含一个或多个氨基官能团， 且去稳效应是由治疗剂与羧基乙烯基聚合物复合形成治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合物 所导致的溶解度损失，且其中聚维酮聚合物有助于增溶治疗剂/羧基乙烯基聚合物复合 物。
5.如权利要求1-4中任意一项的药物组合物，其中药物组合物或其药用载体是凝胶。
6.如权利要求1-5中任意一项的药物组合物，其中药物组合物是含有水且具有生理上 可相容的pH的眼用组合物。
7.如权利要求1-6中任意一项的药物组合物，其中药物组合物包含在容器中，所述容 器以适合局部应用于眼的方式给出该组合物滴。
8.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中去稳效应是另外由羧基乙烯基聚 合物产生的粘度损失。
9.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中去稳效应是由去稳定物质与羧基 乙烯基聚合物相互作用引起的浑浊。
10.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中药物组合物具有至少为10NTU的 浑浊程度，其小于对照组合物的浑浊程度，其中对照组合物中除了已将上述药物组合物 中的聚维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。
11.如前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中药物组合物具有至少为2000厘泊 的粘度，其大于对照组合物的粘度，其中对照组合物中除了已将上述药物组合物中的聚 维酮聚合物用纯化水替代外具有与上述药物组合物完全相同的成分。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，诸如眼用凝胶。所述组合物通常包含羧基乙烯基聚合物。还通常包含聚维酮聚合物以使羧基乙烯基聚合物对物质或成分(例如治疗剂)变得稳定，否则所述物质或成分会导致羧基乙烯基聚合物的不稳定性。
文档编号A61K47/32GK102026665SQ200980117791
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月19日
发明者F·J·加兰, N·卡雷拉斯, N·吉梅尼兹 申请人:爱尔康研究有限公司
最新回复(0)