磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂的制作方法
专利名称：磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明还提供了 含有本发明化合物的药学可接受的组合物，以及在各种病症的治疗中使用这些组合物的方法。PII是催化肌醇环的3' -OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI 3-磷酸盐[PI(3)P，PIP]，PI 3，4-二磷酸盐[PI(3，4)P2，PIP2]和 PI 3，4，5_ 三磷酸盐 [PI(3，4，5)P3，PIP3]的脂质激酶家族。PI (3，4)P2和PI (3，4，5)P3作为各种胞内信号蛋白 的补充位点，其依次形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。迄今为止，已经鉴定出了 8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PII。Ia类包括 PI3K α、ΡΙ3Κ β和PII δ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的 ρ85适配子亚基相关的催化亚基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia类PII通过酪氨酸激酶 信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。PII α和ΡΙΙβ还与各种人类癌症中的肿瘤 发生有关。因而，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib类PII成员，由催化亚基pllO γ组成，pi 10 γ与plOl调节 亚基相关。PIIy通过G蛋白偶联受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的β γ亚基的相连 而得到调控。PIIy主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。 因而，ΡΙ3ΚΥ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病、过敏反应和心血管疾病是有用的。尽管许多PII抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制ΡΙ3Κ，以 用于治疗各种病症和疾病，尤其是影响中枢神经系统(CNS)的那些。因此，还需要研发另外 的用作PII抑制剂的能渗透血脑屏障(BBB)的化合物。
发明内容
已经发现了本发明的化合物，及其药学可接受的组合物，作为ΡΙ3Κ、特别是 ΡΙ3ΚΥ的抑制剂是有效的。因此，本发明的特征化合物具有如下通式所示的结构
权利要求
1.具有以下通式的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是N。
3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是CH。
4.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
5.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
6.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
7.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-C(O) NH-C2_3烷基-O-C焼基c
8.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自
9.药物组合物，含有根据权利要求1或2的化合物和药学可接受的载体、助剂或介质。
10.根据权利要求9的组合物，还含有选自用于治疗多发性硬化的药剂、抗炎剂、免疫 调节剂或免疫抑制剂中的治疗剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述治疗剂是β干扰素、格拉默、那他珠单抗或米 fti酉昆。
12.治疗或减轻选自自身免疫疾病或者脑或脊髓的炎性疾病的疾病或病症的方法，包 括将根据权利要求1的化合物或其盐、或者其药物组合物给予所述患者的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。
14.根据权利要求12的方法，包括将另外的治疗剂给予所述患者的附加步骤，其中所 述另外的治疗剂适于待治疗的疾病，并且所述另外的治疗剂作为单个剂型与所述化合物或 组合物一起给药、或者作为多重剂型的一部分与所述化合物或组合物分开给药。
15.根据权利要求14的方法，其中所述另外的治疗剂适用于治疗多发性硬化，并选自β干扰素、格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌。
16.抑制生物样品中ΡΙ3Κ-Υ激酶活性的方法，包括将所述生物样品与根据权利要求1 的化合物或根据权利要求9的组合物相接触。
全文摘要
本发明涉及用作PI3K抑制剂、尤其是PI3K-γ抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学可接受的组合物，以及在治疗各种疾病、病症或障碍中使用该组合物的方法。
文档编号A61K31/4365GK102083826SQ200980118020
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月16日
发明者A·勒逖兰, A·阿罗诺夫, D·梅瑟史密斯, F·马尔泰斯, G·M·伯特拉, J·H·科姆, K·科特勒尔, M·科尼拜斯, M·莱德伯尔, T·王, V·马罗内 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
技术领域：
本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明还提供了 含有本发明化合物的药学可接受的组合物，以及在各种病症的治疗中使用这些组合物的方法。PII是催化肌醇环的3' -OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI 3-磷酸盐[PI(3)P，PIP]，PI 3，4-二磷酸盐[PI(3，4)P2，PIP2]和 PI 3，4，5_ 三磷酸盐 [PI(3，4，5)P3，PIP3]的脂质激酶家族。PI (3，4)P2和PI (3，4，5)P3作为各种胞内信号蛋白 的补充位点，其依次形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。迄今为止，已经鉴定出了 8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PII。Ia类包括 PI3K α、ΡΙ3Κ β和PII δ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的 ρ85适配子亚基相关的催化亚基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia类PII通过酪氨酸激酶 信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。PII α和ΡΙΙβ还与各种人类癌症中的肿瘤 发生有关。因而，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib类PII成员，由催化亚基pllO γ组成，pi 10 γ与plOl调节 亚基相关。PIIy通过G蛋白偶联受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的β γ亚基的相连 而得到调控。PIIy主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。 因而，ΡΙ3ΚΥ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病、过敏反应和心血管疾病是有用的。尽管许多PII抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制ΡΙ3Κ，以 用于治疗各种病症和疾病，尤其是影响中枢神经系统(CNS)的那些。因此，还需要研发另外 的用作PII抑制剂的能渗透血脑屏障(BBB)的化合物。
发明内容
已经发现了本发明的化合物，及其药学可接受的组合物，作为ΡΙ3Κ、特别是 ΡΙ3ΚΥ的抑制剂是有效的。因此，本发明的特征化合物具有如下通式所示的结构
权利要求
1.具有以下通式的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是N。
3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是CH。
4.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
5.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
6.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自
7.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-C(O) NH-C2_3烷基-O-C焼基c
8.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自
9.药物组合物，含有根据权利要求1或2的化合物和药学可接受的载体、助剂或介质。
10.根据权利要求9的组合物，还含有选自用于治疗多发性硬化的药剂、抗炎剂、免疫 调节剂或免疫抑制剂中的治疗剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述治疗剂是β干扰素、格拉默、那他珠单抗或米 fti酉昆。
12.治疗或减轻选自自身免疫疾病或者脑或脊髓的炎性疾病的疾病或病症的方法，包 括将根据权利要求1的化合物或其盐、或者其药物组合物给予所述患者的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。
14.根据权利要求12的方法，包括将另外的治疗剂给予所述患者的附加步骤，其中所 述另外的治疗剂适于待治疗的疾病，并且所述另外的治疗剂作为单个剂型与所述化合物或 组合物一起给药、或者作为多重剂型的一部分与所述化合物或组合物分开给药。
15.根据权利要求14的方法，其中所述另外的治疗剂适用于治疗多发性硬化，并选自β干扰素、格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌。
16.抑制生物样品中ΡΙ3Κ-Υ激酶活性的方法，包括将所述生物样品与根据权利要求1 的化合物或根据权利要求9的组合物相接触。
全文摘要
本发明涉及用作PI3K抑制剂、尤其是PI3K-γ抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学可接受的组合物，以及在治疗各种疾病、病症或障碍中使用该组合物的方法。
文档编号A61K31/4365GK102083826SQ200980118020
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月16日
发明者A·勒逖兰, A·阿罗诺夫, D·梅瑟史密斯, F·马尔泰斯, G·M·伯特拉, J·H·科姆, K·科特勒尔, M·科尼拜斯, M·莱德伯尔, T·王, V·马罗内 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
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