组合物及其制备和使用方法
专利名称：组合物及其制备和使用方法
组合物及其制备和使用方法交叉引用本申请要求于2008年4月14日提交的美国临时申请60/044，886、于2009年3 月12日提交的美国临时申请61/159，778以及于2008年7月28日提交的PCT申请PCT/ US2008/71392的权益；将其中的每个申请整体援引加入本文。
背景技术：
癌基因-导致癌症产生的基因-通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变 形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下 游信号转导分子)的异常形式。主要的下游信号转导分子是Ras蛋白，其固定于细胞质膜 的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被 生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的激活的反应链。Ras在具 有结合GTP (此后被称为“fes. GTP")的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关” 状态之间交替。活化的“开”状态，Ras. GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。例如，在“促分裂原激活性蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras. GTP引起丝氨酸/ 苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras. GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家 族。Raf蛋白激活“MEK1”和“MEK2”，即促分裂原激活性ERK激活激酶的缩写(其中ERK表 示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸 /苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras. GTP激活Raf，由此激活MEKl 和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促分裂原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的， 并且该激酶的组成性激活足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变 体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-I蛋白，可以完全地抑制有丝分 裂发生。在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了 MAPK 以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如 MEK激酶或MEKKl和PKC激活。激活的MAPK转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使 转录因子例如EU-I和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。一旦被激活，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEKl是S218和S222) 上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的激活是必须的。继而，MEK在被单个 氨基酸分开的两个残基酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷 酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种 蛋白之间预先的强相互作用。两个因素-MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激 酶间的强相互作用-表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允 许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位 点的更常见的机制作用。因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被 接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/014901权利要求
1.药物组合物，其包含i)约20mg至约500mg的结构为的化合物或其药学可接受的盐；和 )药学可接受的载体或运载体。
2.权利要求1的药物组合物，其包含 i)约20mg至约IOOmg的结构为HO C的化合物或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体是微晶纤维素。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体是硅化微晶纤维ο
5.权利要求1的药物组合物，其为片剂、胶囊、软胶囊、囊片、弹丸剂或颗粒(bead)的形式。
6.权利要求1的药物组合物，其还包含交联羧甲纤维素钠；十二烷基硫酸钠；和硬脂酸镁。
7.权利要求1的药物组合物，其中口服给药所述组合物。
8.权利要求1的药物组合物，其中在向禁食的受试者给药所述组合物后0.5小时至5 小时之间达到所述化合物的Tmax。
9.权利要求1的药物组合物，其中在向禁食的受试者给药所述组合物后约2小时达到 所述化合物的Tmax。
10.药物组合物，其包含i)约2重量％至约30重量％结构为ii)约70重量％至约98重量％的药学可接受的载体或运载体。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维的化合物，或其药学可接受的盐；和
12.权利要求10的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体包括硅化微晶纤会佳·ο
13.权利要求11的药物组合物，其中所述微晶纤维素占所述组合物的约80重量％至约95重量％。
14.权利要求10的药物组合物，其还包含约1重量％至约6重量％交联羧甲纤维素 钠；约0. 1重量％至约5重量％十二烷基硫酸钠；和0. 25重量％至约1. 5重量％硬脂酸镁。
15.治疗或预防癌症或炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者每日给药约20mg 至约500mg的结构为
16.权利要求15的方法，其中每日一次地给药所述化合物。
17.权利要求15的方法，其中每日两次地给药所述化合物。
18.权利要求15的方法，其用于治疗类风湿性关节炎或多发性硬化。
19.权利要求15的方法，其用于治疗癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结肠 癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑癌、中枢神经系统癌症、黑色素瘤、白血 病、髓样白血病、胶质母细胞瘤、滤泡型淋巴瘤、前B急性白血病、慢性淋巴细胞B白血病或 间皮瘤。
21.权利要求19的方法，其还包括施用至少一种其他的癌症疗法。
22.权利要求21的方法，其中所述其他癌症疗法是放射疗法、非-MEK激酶抑制剂疗法、 化学疗法、外科手术、糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物反应修饰剂或其任意组合。
23.用于治疗患有癌症或炎性疾病的受试者的药盒，其包含 i)约20mg至约500mg的结构为 )关于向受试者给药所述化合物或其药学可接受的盐来治疗癌症或炎性疾病的说明书。的化合物，或其药学可接受的盐。的化合物，或其药学可接受的盐；和
全文摘要
本发明涉及组合物、制备所述组合物的方法，以及包括给药所述组合物来治疗或预防疾病的方法。
文档编号A61P29/00GK102131771SQ200980118067
公开日2011年7月20日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月14日
发明者B·D·夸尔特, C·E·罗宁斯 申请人:阿迪生物科学公司
组合物及其制备和使用方法交叉引用本申请要求于2008年4月14日提交的美国临时申请60/044，886、于2009年3 月12日提交的美国临时申请61/159，778以及于2008年7月28日提交的PCT申请PCT/ US2008/71392的权益；将其中的每个申请整体援引加入本文。
背景技术：
癌基因-导致癌症产生的基因-通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变 形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下 游信号转导分子)的异常形式。主要的下游信号转导分子是Ras蛋白，其固定于细胞质膜 的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被 生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的激活的反应链。Ras在具 有结合GTP (此后被称为“fes. GTP")的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关” 状态之间交替。活化的“开”状态，Ras. GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。例如，在“促分裂原激活性蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras. GTP引起丝氨酸/ 苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras. GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家 族。Raf蛋白激活“MEK1”和“MEK2”，即促分裂原激活性ERK激活激酶的缩写(其中ERK表 示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸 /苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras. GTP激活Raf，由此激活MEKl 和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促分裂原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的， 并且该激酶的组成性激活足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变 体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-I蛋白，可以完全地抑制有丝分 裂发生。在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了 MAPK 以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如 MEK激酶或MEKKl和PKC激活。激活的MAPK转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使 转录因子例如EU-I和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。一旦被激活，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEKl是S218和S222) 上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的激活是必须的。继而，MEK在被单个 氨基酸分开的两个残基酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷 酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种 蛋白之间预先的强相互作用。两个因素-MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激 酶间的强相互作用-表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允 许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位 点的更常见的机制作用。因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被 接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/014901权利要求
1.药物组合物，其包含i)约20mg至约500mg的结构为的化合物或其药学可接受的盐；和 )药学可接受的载体或运载体。
2.权利要求1的药物组合物，其包含 i)约20mg至约IOOmg的结构为HO C的化合物或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体是微晶纤维素。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体是硅化微晶纤维ο
5.权利要求1的药物组合物，其为片剂、胶囊、软胶囊、囊片、弹丸剂或颗粒(bead)的形式。
6.权利要求1的药物组合物，其还包含交联羧甲纤维素钠；十二烷基硫酸钠；和硬脂酸镁。
7.权利要求1的药物组合物，其中口服给药所述组合物。
8.权利要求1的药物组合物，其中在向禁食的受试者给药所述组合物后0.5小时至5 小时之间达到所述化合物的Tmax。
9.权利要求1的药物组合物，其中在向禁食的受试者给药所述组合物后约2小时达到 所述化合物的Tmax。
10.药物组合物，其包含i)约2重量％至约30重量％结构为ii)约70重量％至约98重量％的药学可接受的载体或运载体。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维的化合物，或其药学可接受的盐；和
12.权利要求10的药物组合物，其中所述药学可接受的载体或运载体包括硅化微晶纤会佳·ο
13.权利要求11的药物组合物，其中所述微晶纤维素占所述组合物的约80重量％至约95重量％。
14.权利要求10的药物组合物，其还包含约1重量％至约6重量％交联羧甲纤维素 钠；约0. 1重量％至约5重量％十二烷基硫酸钠；和0. 25重量％至约1. 5重量％硬脂酸镁。
15.治疗或预防癌症或炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者每日给药约20mg 至约500mg的结构为
16.权利要求15的方法，其中每日一次地给药所述化合物。
17.权利要求15的方法，其中每日两次地给药所述化合物。
18.权利要求15的方法，其用于治疗类风湿性关节炎或多发性硬化。
19.权利要求15的方法，其用于治疗癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结肠 癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑癌、中枢神经系统癌症、黑色素瘤、白血 病、髓样白血病、胶质母细胞瘤、滤泡型淋巴瘤、前B急性白血病、慢性淋巴细胞B白血病或 间皮瘤。
21.权利要求19的方法，其还包括施用至少一种其他的癌症疗法。
22.权利要求21的方法，其中所述其他癌症疗法是放射疗法、非-MEK激酶抑制剂疗法、 化学疗法、外科手术、糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物反应修饰剂或其任意组合。
23.用于治疗患有癌症或炎性疾病的受试者的药盒，其包含 i)约20mg至约500mg的结构为 )关于向受试者给药所述化合物或其药学可接受的盐来治疗癌症或炎性疾病的说明书。的化合物，或其药学可接受的盐。的化合物，或其药学可接受的盐；和
全文摘要
本发明涉及组合物、制备所述组合物的方法，以及包括给药所述组合物来治疗或预防疾病的方法。
文档编号A61P29/00GK102131771SQ200980118067
公开日2011年7月20日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月14日
发明者B·D·夸尔特, C·E·罗宁斯 申请人:阿迪生物科学公司
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