作为抗疟疾剂的四氢异喹啉的制作方法
专利名称：作为抗疟疾剂的四氢异喹啉的制作方法
作为抗疟疾剂的四氢异喹啉
本发明涉及式I的新型化合物。本发明还涉及以下相关方面包括制备化合物的 方法，含有一种或多种式I化合物的药物组合物的方法，特别是它们用于治疗或预防疟疾 感染，或治疗或预防其他原生动物疾病，例如昏睡症、恰加斯病、阿米巴病、贾第虫病、毛滴 虫病、弓形体病和利什曼病的药物的用途。
背景技术：
影响人类和家养牲畜的许多严重疾病都是由原生动物体引起的，例如动质体目动 物(kinetoplastida)、顶复门云力物(apicomplexa)、厌氧原生云力物(anaerobicprotozoa)、 微孢子虫目动物(microsporidia)和疟原虫属动物(Plasmodium)等。这些疾病中在临床 上最常见的是疟疾。
疟疾是21世纪影响人类最严重和复杂的健康问题之一。这种疾病在全世界范围 内影响约3亿人，每年夺取1到1. 5万人的生命。疟疾是一种由4种原生寄生虫疟原虫 (Plasmodium)引起的传染病，其中恶性疟原虫(P. falciparum)是四个中最厉害的。到目前 为止，所有针对恶性疟原虫研发疫苗的尝试均告失败。因此，治疗和预防疟疾的措施仅局限 于药物。现有多种抗疟疾药物存在。应用最广的是喹啉类抗疟疾药物，例如氯喹就是一种 预防和治疗的特效药。然而，对许多现有可用抗疟疾药物的抗性正在快速蔓延，威胁着疟疾 横行的地区人们的安全。具有多种药物抗性的疟原虫品种已有报道，因此开发新型抗疟疾 药物已迫在眉睫。
恶性疟原虫经由雌性疟蚊(anophelino mosquito)的叮咬而进入人体(它也会通 过渐进(asymptotic)供体输血而传播，几乎受感染血液中的所有成分包括红细胞、血小板 浓缩物、白细胞、冷沉淀物和新鲜血浆都能传播疟疾)。疟原虫最初寄生在肝中，感染循环后 期在血红细胞中繁殖。在这个阶段，寄生虫降解血红蛋白并将降解产物作为生长的营养。
目前抗原生动物化疗方法的局限性突出了该治疗领域对新型药物的需要。本发明 涉及了对新型低分子量、非肽类、非喹啉类的式I化合物的鉴定，这种化合物在治疗和/或 预防原生动物感染特别是治疗和/或预防疟疾，特别是恶性疟原虫疟疾上十分有用。
发明详细描述
(i).本发明涉及新型的式I化合物
权利要求
1.种式I化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中与-CH2-R3链接的碳原子为(S)-构型
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧 基、环烷基、三氟甲基、和三氟甲氧基；或者这类化合物的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取 代基可选自甲基、甲氧基、和三氟甲基；或者这类化合物的盐。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表单、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其取代基独立选自卤素、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C4)烷基单或二取代；或者 R1代表单、二或三取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异"€、唑基、？恶唑基、噻二唑基或者哒嗪基， 其中取代基独立选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或者R1代表在苯基部分有两个相邻碳 环原子被(C1-C2)亚烷基二氧基取代的苯基；或者这类化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R2代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳香基、杂芳基和杂环烷基，其中杂环烷基如果存 在氮环原子，则其中一个可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基任选地单取代；或者这类化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基或者吡啶基，其中这两种基团可以被选自(C1-C4)烷基、吗啉基、一个环上 的氮原子被(C1-C4)烷基单取代的哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡唑 基、噻唑基、？恶唑基、2-甲基-2H-四唑-5-基和1-氧代-吡啶-4-基中的取代基任选地单 取代；或者这类化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R3代表苯基；或者这类化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7全代表氢；或者这类化合物的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表单、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中取代基独立选自卤素、(C1-C4)烷 基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C4)烷基单或二取代；或 者R1代表1-甲基-IH-吡唑-3-基、2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3，5-三甲基-IH-吡 唑-4-基、2，3- 二甲基-3H-咪唑-4-基、2，4- 二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、 5-甲基-异噁唑-3-基、3，5- 二甲基-异噁唑-4-基、2，5- 二甲基-噁唑-4-基、[1，2， 3]噻二唑-4-基、1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、6-甲氧基-哒嗪_3_基、1-甲基-IH-批 唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基或者2-甲基-噻唑-5-基；或者R1代表在苯基部分有两个 相邻碳环原子被(C1-C2)亚烷基二氧基取代的苯基；
11.R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以被选自(C1-C4)烷基、吗啉基、4-甲基-哌 嗪-1-基、吡啶基、嘧啶基、卩比嗪-2-基、哒嗪-3-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三 唑-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、卩恶唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和 1-氧代-吡啶-4-基的取代基任选地单取代；R3代表苯基、吡啶基、嘧啶基、异碟唑基或者甲基-吡唑基；和 R4> R5> R6和R7独立代表氢、卤素、(C「C4)烷氧基或三氟甲基； 或者这类化合物的盐。 11.如权利要求1所述的化合物，其选自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-2-基 甲基-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6，7-乙氧基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-3-苯并[1，3] 二氧-5-基-N-[苯甲基-2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧 代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2 (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-苯甲基-N-[1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉_2_基)-2-氧代-乙 基]-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-乙基-苯 甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氢-I-H-异喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3-《2-氯-.苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氢-I-H-异喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3- 氟-.苯基).-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3,4- 二二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_-3-(2,5-__甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4，5-三 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-邻-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-间-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4- 二甲 基氨基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-N- (4-乙基-苯甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-3-基 甲基-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ O，3，6-三 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N_(6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(6-三氟甲基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(7-三氟甲基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (7-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(7-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (7-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (8-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(8-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(5-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 噁唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)丙烯酰胺；和(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺； 或者这些化合物的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 噁唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑4基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-哒 嗪-3-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-(4-哒嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异噪唑-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙某]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑4基)-N-(4-哒嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3恶唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-Q-[1，2， 3]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-[1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 3]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N-[1，2，4]-三唑1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N-(4-[1，2,4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异p恶唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-。恶唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N-G-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异3恶唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-噻 唑-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-2-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N-(4--噻唑-5-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N- (4-噁唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-巧恶 唑-5-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-3-甲氧基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (2-甲基-噻唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲基-异噁唑-4-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-氯-吡 啶-2-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N-W-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯甲基]-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 螺唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吗 啉-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异卩愁唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-卩懇唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 碟唑-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (1，3，5-三 甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N— [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3恶唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4-(1-氧 代-吡啶-4-基)-苯甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；N- [2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)~2~氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)_2_氧代-乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-2-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；和N--[2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-异？恶唑-3-基甲基-2-氧代-乙基]-N-(4-.吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；或者这些化合物的盐。
13.一种药物组合物，其含有如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接 受盐，和药用可接受的载体材料。
14.一种如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接受盐，或如权利要求 13所述的组合物，用作药物。
15.如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接受盐在制备用于治疗和/ 或预防原生动物感染的药物组合物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，是用于治疗和/或预防疟疾。
全文摘要
本发明涉及新型四氢异喹啉衍生物及其；作为制备药物组合物的活性成分的应用。本发明还涉及以下相关方面，包括含有一种或多种这些化合物的药物组合物及其作为治疗药物的应用。式I
文档编号A61K31/497GK102036964SQ200980118044
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月19日
发明者克里斯托弗·博斯, 哈马德·艾斯奥维, 奥利维耶·康米布霍夫, 玛丽-席琳·弗朗茨 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
作为抗疟疾剂的四氢异喹啉
本发明涉及式I的新型化合物。本发明还涉及以下相关方面包括制备化合物的 方法，含有一种或多种式I化合物的药物组合物的方法，特别是它们用于治疗或预防疟疾 感染，或治疗或预防其他原生动物疾病，例如昏睡症、恰加斯病、阿米巴病、贾第虫病、毛滴 虫病、弓形体病和利什曼病的药物的用途。
背景技术：
影响人类和家养牲畜的许多严重疾病都是由原生动物体引起的，例如动质体目动 物(kinetoplastida)、顶复门云力物(apicomplexa)、厌氧原生云力物(anaerobicprotozoa)、 微孢子虫目动物(microsporidia)和疟原虫属动物(Plasmodium)等。这些疾病中在临床 上最常见的是疟疾。
疟疾是21世纪影响人类最严重和复杂的健康问题之一。这种疾病在全世界范围 内影响约3亿人，每年夺取1到1. 5万人的生命。疟疾是一种由4种原生寄生虫疟原虫 (Plasmodium)引起的传染病，其中恶性疟原虫(P. falciparum)是四个中最厉害的。到目前 为止，所有针对恶性疟原虫研发疫苗的尝试均告失败。因此，治疗和预防疟疾的措施仅局限 于药物。现有多种抗疟疾药物存在。应用最广的是喹啉类抗疟疾药物，例如氯喹就是一种 预防和治疗的特效药。然而，对许多现有可用抗疟疾药物的抗性正在快速蔓延，威胁着疟疾 横行的地区人们的安全。具有多种药物抗性的疟原虫品种已有报道，因此开发新型抗疟疾 药物已迫在眉睫。
恶性疟原虫经由雌性疟蚊(anophelino mosquito)的叮咬而进入人体(它也会通 过渐进(asymptotic)供体输血而传播，几乎受感染血液中的所有成分包括红细胞、血小板 浓缩物、白细胞、冷沉淀物和新鲜血浆都能传播疟疾)。疟原虫最初寄生在肝中，感染循环后 期在血红细胞中繁殖。在这个阶段，寄生虫降解血红蛋白并将降解产物作为生长的营养。
目前抗原生动物化疗方法的局限性突出了该治疗领域对新型药物的需要。本发明 涉及了对新型低分子量、非肽类、非喹啉类的式I化合物的鉴定，这种化合物在治疗和/或 预防原生动物感染特别是治疗和/或预防疟疾，特别是恶性疟原虫疟疾上十分有用。
发明详细描述
(i).本发明涉及新型的式I化合物
权利要求
1.种式I化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中与-CH2-R3链接的碳原子为(S)-构型
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧 基、环烷基、三氟甲基、和三氟甲氧基；或者这类化合物的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取 代基可选自甲基、甲氧基、和三氟甲基；或者这类化合物的盐。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表单、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其取代基独立选自卤素、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C4)烷基单或二取代；或者 R1代表单、二或三取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异"€、唑基、？恶唑基、噻二唑基或者哒嗪基， 其中取代基独立选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或者R1代表在苯基部分有两个相邻碳 环原子被(C1-C2)亚烷基二氧基取代的苯基；或者这类化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R2代表单取代芳香基或者单取代杂芳基，其中取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳香基、杂芳基和杂环烷基，其中杂环烷基如果存 在氮环原子，则其中一个可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基任选地单取代；或者这类化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基或者吡啶基，其中这两种基团可以被选自(C1-C4)烷基、吗啉基、一个环上 的氮原子被(C1-C4)烷基单取代的哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡唑 基、噻唑基、？恶唑基、2-甲基-2H-四唑-5-基和1-氧代-吡啶-4-基中的取代基任选地单 取代；或者这类化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R3代表苯基；或者这类化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7全代表氢；或者这类化合物的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表单、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中取代基独立选自卤素、(C1-C4)烷 基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C4)烷基单或二取代；或 者R1代表1-甲基-IH-吡唑-3-基、2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3，5-三甲基-IH-吡 唑-4-基、2，3- 二甲基-3H-咪唑-4-基、2，4- 二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、 5-甲基-异噁唑-3-基、3，5- 二甲基-异噁唑-4-基、2，5- 二甲基-噁唑-4-基、[1，2， 3]噻二唑-4-基、1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、6-甲氧基-哒嗪_3_基、1-甲基-IH-批 唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基或者2-甲基-噻唑-5-基；或者R1代表在苯基部分有两个 相邻碳环原子被(C1-C2)亚烷基二氧基取代的苯基；
11.R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以被选自(C1-C4)烷基、吗啉基、4-甲基-哌 嗪-1-基、吡啶基、嘧啶基、卩比嗪-2-基、哒嗪-3-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三 唑-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、卩恶唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和 1-氧代-吡啶-4-基的取代基任选地单取代；R3代表苯基、吡啶基、嘧啶基、异碟唑基或者甲基-吡唑基；和 R4> R5> R6和R7独立代表氢、卤素、(C「C4)烷氧基或三氟甲基； 或者这类化合物的盐。 11.如权利要求1所述的化合物，其选自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-2-基 甲基-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6，7-乙氧基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-3-苯并[1，3] 二氧-5-基-N-[苯甲基-2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧 代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2 (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-苯甲基-N-[1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉_2_基)-2-氧代-乙 基]-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-乙基-苯 甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氢-I-H-异喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3-《2-氯-.苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氢-I-H-异喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3- 氟-.苯基).-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3,4- 二二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_-3-(2,5-__甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4，5-三 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-邻-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-间-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4- 二甲 基氨基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-N- (4-乙基-苯甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-3-基 甲基-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ O，3，6-三 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N_(6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对-甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(6-三氟甲基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(7-三氟甲基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (7-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(7-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (7-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (8-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(8-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氟-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(5-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(6-甲氧基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氯-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 噁唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)丙烯酰胺；和(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺； 或者这些化合物的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 噁唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑4基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-哒 嗪-3-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-(4-哒嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异噪唑-3-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙某]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑4基)-N-(4-哒嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3恶唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-哒嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-Q-[1，2， 3]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-[1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 3]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N-[1，2，4]-三唑1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N-(4-[1，2,4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异p恶唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-。恶唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N-G-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异3恶唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-噻 唑-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-2-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N-(4--噻唑-5-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氢--IH-异喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N- (4-噁唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-巧恶 唑-5-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-3-甲氧基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (2-甲基-噻唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲基-异噁唑-4-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-氯-吡 啶-2-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N-W-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯甲基]-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 螺唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吗 啉-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异卩愁唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-卩懇唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-异 碟唑-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-异噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (1，3，5-三 甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N— [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吗啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3恶唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氢-I-H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4-(1-氧 代-吡啶-4-基)-苯甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；N- [2- (3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)~2~氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[2-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)_2_氧代-乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氢-IH-异喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-2-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；和N--[2-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-1-异？恶唑-3-基甲基-2-氧代-乙基]-N-(4-.吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；或者这些化合物的盐。
13.一种药物组合物，其含有如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接 受盐，和药用可接受的载体材料。
14.一种如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接受盐，或如权利要求 13所述的组合物，用作药物。
15.如权利要求1至12中任意一项所述化合物或其药用可接受盐在制备用于治疗和/ 或预防原生动物感染的药物组合物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，是用于治疗和/或预防疟疾。
全文摘要
本发明涉及新型四氢异喹啉衍生物及其；作为制备药物组合物的活性成分的应用。本发明还涉及以下相关方面，包括含有一种或多种这些化合物的药物组合物及其作为治疗药物的应用。式I
文档编号A61K31/497GK102036964SQ200980118044
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月19日
发明者克里斯托弗·博斯, 哈马德·艾斯奥维, 奥利维耶·康米布霍夫, 玛丽-席琳·弗朗茨 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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