取代的吡咯烷和哌啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法
专利名称：取代的吡咯烷和哌啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法
取代的吡咯烷和脈啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法
相关申请的引用
本申请要求于2008年3月21日提交的美国临时申请号61/038，662的权益，将其 以引用方式结合于本文。
背景技术：
总的说来，本发明涉及取代的吡咯烷和哌啶化合物、以及它们的衍生物、以及这些 化合物在治疗疼痛中的应用。
疼痛是生理痛苦和不适的常见形式并且是患者诉诸医师的最常见原因之一。可以 按照形式(伤害感受性或神经病性)、持续时间(慢性或急性)、以及程度(轻微、中等或严 重)加以分类。通常，伤害感受性疼痛是急性的并且来自损伤，如烧伤、扭伤、骨折、炎症(炎 性疼痛，包括来自骨关节炎和类风湿性关节炎)。另一方面，神经病性疼痛由国际疼痛研究 协会定义为一种慢性疼痛形式，其起因于神经系统的病变或功能障碍。通常，神经病性疼 痛来自糖尿病神经病变、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛。与神经病性疼痛有关的其他病 症包括复杂区域疼痛综合征、三叉神经痛、下背痛、坐骨神经痛、幻肢痛、爆发性疼痛(blast pain)、以及纤维肌痛。
得到美国食品和药物管理局和其它监管机构认可用来治疗神经病性疼痛的治疗 剂很少。经认可的用于此指征的治疗剂包括加巴喷丁(带状疱疹后神经痛)、普瑞巴林(带 状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病、纤维肌痛)、卡马西平(三叉神经痛)、度洛西汀(糖 尿病周围神经病)、以及利多卡因贴片(带状疱疹后神经痛)。前面四种治疗剂是全身给予， 而最后一种治疗剂是局部给予超敏感性部位。
通常，临床调查已表明，这些市场上的治疗剂(in-market therapeutics)引起神 经病性疼痛患者与基线总体疼痛评分相比最大降低50%，其中神经病性疼痛起因于各种病 症(DataMonitor，Pipeline Insight :Neuropathic Pain,2005 ；Markham&Dworkin,Journal ofPain,2006)。例如，加巴喷丁，其被许多人认为是带状疱疹后神经痛的“黄金标准”治疗， 在两个持续时间为8周的安慰剂控制、平行组试验中表现为实现疼痛降低大约33% (从 平均基线 6. 3 至平均终点 4. 2) (Bakonja et al. and Rowbotham et al.，Journal of the AmericanMedical Association, 1998 ；for review see Jensen, European Journal of Pain,2002)。
此外，市场上的神经病性疼痛治疗剂的耐受性还有待提高；在最近的多个临床研 究的综述中，例如，据报道，普瑞巴林引起显著的嗜睡、眩晕、以及头痛，并且通常导致多于 3/10 的受试者退出临床试验(Tassone et al.，Clinical Therapeutics，2007)。类似地， 已经充分确认，卡马西平会引起各种感觉短缺，并在 10%的患者中，引起疹和白细胞减少 (Fuller et al. , Expert Opinion on Drug Safety，2006)。
总之，很显然，对于新镇痛治疗剂存在巨大的尚未满足的医疗需求，其中新镇痛治 疗剂在治疗各种形式的神经病性疼痛时具有改善的功效和耐受性。发明内容
总的来说，本发明提供了化学式(Ia)的化合物，以及它们的任何对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐
权利要求
1. 一种具有如化学式(Ia)所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-、-NC (0) R9-, -NSR9-、-NSOR9,-NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (S) NHR9、-NC (S) NR9R10, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、 或-NC (NCN)琴10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、_0R9、-NHR9, -NHOR9, -NR9R10, -O(CH2) n0R9, -C(O) R9, -OC(O)R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9, -OC (0) NR9Rltl、-C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHSR9、-NHSOR9、-NHS (O)2R9, -OS ( 0)20_、O-C(S)R9, O-C(S)OR9, O-C(S)NHR9, 0_C (S) NHNR9R10、-C(S)OR9, -C(S)NHR9, -C(S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3、R4、&、&、R7、以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3^-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-0 、-Mffi9、-N HOR9,-NR9R10^-O (CH2)n0R9,-C (0) R9^-OC (0) R9^-C (0) (CH2)nR9、-OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9,-NR9C(NCN)NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 R6、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和 R6>或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl独立地是-H、-CH3> -CH2CH3、或-CH(CH3)2、-苯基、或-苄基；以及 每个η独立地是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-Cw 芳烷基、3 至 9 元杂环、-0 、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC(O) NHR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯 基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-OR9、-NHR9、-N HOR9, -NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR 9R10、-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10^-NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9^-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、 或R4和&、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至 9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-I-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基；以及m是从1到3范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9 ； A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9^-NS (O)2R9 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) NR9Rltl、-C (0) OR9, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9，或队和 & 连同各自连接 的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯 基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷基、苯基、-C7-Cltl 芳烷基、3 至 6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -C (0) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、-C7-C10芳烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C6烯基，或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以 形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5、以及&独立地是-MHj^L-Cl-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、5至6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10、-C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷基、苯基、苄基、5 至 6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC(O) NHR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)OR9, -C(O) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9> -NHS(O)2R9,或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R7 和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9独立地是-H或-C1-C4烷基； R10独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-、 -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5、 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的异构体、前药以及药用盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
21.2-[ (3R) -3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
22.3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
23.2，2- 二氟-3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
24.2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-羟基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-羟基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-3,3-二氟吡咯烷-ι-基)乙酰胺，2-(3R)-3-氨基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氨基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-1,3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，2-(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，3-(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺，3-(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺，2-(3R)-3-(一甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-(一甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氰基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3S)_3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺， 2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺， 2-[(3I )-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
25.3-(1,2-噁嗪烷-2-基)丙酰胺，3-(吗啉-4-基)丙酰胺，3-G，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 2-(1，2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺， 2-(吗啉-4-基)乙酰胺， 2-G，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-G，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
26.N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺， N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-(八氢-IH-吲哚-1-基)甲酰胺，N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}甲酰胺，(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，或它们的药用盐。
27.3-[(3R)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺、或它的药用盐。
28.一种组合物，包含药用载体或媒介物以及有效量的根据权利要求1-27中任一项所 述的化合物。
29.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式 (Ia)的化合物，R6(Ia)其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -C(O)-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-OR7、-SR7、或-NR9R10 ； %是0、5、冊、或 NR9 ；R1 和 R2 独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、_0R9、-NHR9, -NHOR9,-NR9R10, -0 (CH2)nOR9, -C(O)R9, -OC(O) R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9、-OC(O)NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3、R4、&、&、R7、以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, _SH、-N3^-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-0 、-Mffi9、-N HOR9,-NR9R10^-O (CH2)n0R9,-C (0) R9^-OC (0) R9^-C (0) (CH2)nR9、-OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9,-NR9C(NCN)NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 R6、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和 R6> 或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3 至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基； 每个η独立地是从1到-5范围内的整数； m是从0到3范围内的整数； 条件是A1和A2不是-C (OH)2-;附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，那么Q1是-NH2, Q2是0，R1是H，R2是-C2-C8直 链烷基或-C4-C8支链烷基，m = 1至3 ；以及 进一步的条件是，Ap A2、以及A3不都是-0-； 包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH- , -NR9- , -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH- , -NR9- , -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-0 、-Mffi9、-Niy 1(1、-0 (CH2)nOR9^-C(O)R9> -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9、-OC (0) OR9、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9、-C (0) NR9R10、-SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9, -OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC (S) R9, -NR9C (S) R9、-NHC(S)NHR9, -NHC(S) NR9R10, -NR9C (S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10, -NHC (NCN) NHR9、或-M9C (NCN) NR9R10，或 Ii1 和 & 连同 各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷 基、-C2-C8烯基、-C2-C8块基、-C3-C12环烧基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烧基、3至9兀杂 环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C (0) R9, -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9> "0C (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) 0 、-C (0) NR9R10^-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,-NHSR9,-NHSOR9 、-NHS (0) 2R9,-0S (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) 0 、-OC (S) Mffi9、-OC (S) NHM9R10、-C (S) OR9, -C (S) NHR9, -C(S)NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC(NH)NHR9, -NR9C(NH) NHR9, -NHC(NH)NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和&、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl独立地是-H、CH3> CH2CH3、或CH(CH3)2、苯基、或苄基；以及 每个η独立地是从1到2范围内的整数； 包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
31.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8> -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS(O)2R9, -NC(NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8> -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS(O)2R9, -NC(NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(O) OR9、-OC(O) NHR9, -OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -S OR9, -S (O)2R9, -NHC(O) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9、或-NR9C(NCN)NR9Rltl,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳 环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C8 烷 基、-C2-C8烯基、-C2-C8块基、-C3-C12环烧基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烧基、3至9兀杂 环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(0)OR9, -OC(O)NHR9, -OC(0)NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (O)2R9, -NHC (O)R9, -NHS (O)2R9, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) Mffi9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10, -NHC (NCN) Mffi9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和尺6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接 在一起以形成3至9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-Ha-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、或-C7-C14芳烷基；以及m是从1到3范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
32.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NC (0) &、或-NS (0) 2R9 ； A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NC (O)R9, 或-NS (O)2R9 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NC (0) &、或-NS (0) 2R9 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) NR9R10、-C (0) OR9, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或队和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷 基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-C7-C10芳烷基、3至6元杂 环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(0)OR9, -OC(O)NHR9, -OC(0)NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形 成3至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或-C7-Cltl芳烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
33.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；R2是-H、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基，或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形 成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
34.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、5 至 6 元杂环、-OR9、-Mffi9、-NR9Rltl、-C (0) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) Mffi9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以 形成5至6元碳环或杂环；R7 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔 基、-C3-C5 环烷基、-苯基、-苄基、5 至 6 元杂环、_0R9、-NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) 0 、-C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9,-NHC (O)R9, -NHS (O)2Ii9，或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂 环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
35.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R7 和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
36.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
37.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
38.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
39.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
40.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-CRA ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
41.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
42.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
43.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
44.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
45.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； R10独立地是-H、-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
46.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
47.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
48.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
49.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2-[(3R)-3-氟吡咯 烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
50.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-氟吡咯 烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
51.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2，2_二氟-3-(哌 啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
52.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以下中的一种或多种2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺， 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，2-[(3R)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺， 3-[(3S)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺， 2-[(3R)-3-(—甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-(—甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3幻-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3I )-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺，2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺， 2-[(3I )-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
53.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以 下中的一种或多种3-(1，2_噁嗪烷-2-基)丙酰胺， 3-(吗啉-4-基)丙酰胺，3-G，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺， 2-(吗啉-4-基)乙酰胺， 2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
54.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以 下中的一种或多种N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-(八氢-IH-吲哚-1-基)甲酰胺，N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}甲酰胺，(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，或它们的药用盐。
55.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-(二甲氨 基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺、或它的药用盐。
56.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式(Ib)的化合物
57.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物R1 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-N02、-SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔 基、-C3-C6 环烷基、-C6-Cltl 芳基、-C7-Cltl 芳烷基、3 至 7 元杂环、-0 、-Mffi9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C(O) R9, -OC(O)R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9, -OC (0) NR9Rltl、-C(O) NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHSR9、-NHSOR9、-NHS (O)2R9, -OS ( 0)20_、-OC(S)R9, -OC(S)OR9, -OC(S)NHR9, -OC (S) NHNR9R10、-C(S)OR9, -C(S)NHR9, -C(S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环 或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C6 烷 基、—C2-C6 火布基、—C2-C6 块基、"Cg-C10 环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂 环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C (0) R9, -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9> "0C (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10^-C (0) OR9^-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,-NHSR9,-NHSOR9 、-NHS (0) 2R9,-0S (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) 0 、-OC (S) Mffi9、-OC (S) NHM9R10、-C (S) OR9, -C (S) NHR9, -C(S)NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC(NH)NHR9, -NR9C(NH) NHR9, -NHC(NH)NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4,或 R3 和 &，或 R3 和 &，或 R4 和 &，或 R4 和&，或&和&，或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3 至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每个η独立地是从1到3范围内的整数；以及 m是从1到3范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ； %是0或·9 ；R1 和 R2 独立地是-H、-0Η、-F、-Cl、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C6 烯基、-OR9, -NR9R10, -C(O) R9、-OC (O)R9, -OC (0) OR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10, -C (0) OR9, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环 或杂环；R3、R4、I 5、I 6、R7、以及 & 独立地是-MHrF^CL-CUOyH-Nr-C1-C6 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-OR9, -NHR9、-NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10、-C (0) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10^-NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9^-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、 或R4和&、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至 9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C6-Cltl芳基、-C7-Cltl芳烷基、3 至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
59.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0; R1 是-H 或-F ；以及 & 是-H、F、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-OR9、或-NR9Rltl ；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 &、或 R4 和 &、或 R4 和 &、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
60.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；%是0; R1 是-H ；以及&是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) 0 、-S (0) 2R9、-NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 & 连同各自 连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-I-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
61.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；%是0; R1 是-H ；以及&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
62.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；R1 是-H ；以及&是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
63.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和&，连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
64.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
65.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
66.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
67.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烧基、-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
68.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
69.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0;R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
70.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
71.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺或它 的药用盐。
72.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
73.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是以下中的一种或多种2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺， 2_(哌啶-1-基)乙酰胺， 3_(哌啶-1-基)丙酰胺，3_(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺， 3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺， 2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺， 2-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，2-{四氢环戊并[c]吡咯-l-基}乙酰胺，3-{四氢环戊并[c]吡咯-l-基}丙酰胺， 3_(八氢-IH-异吲哚-2-基)丙酰胺，2-(八氢-IH-异吲哚-2-基)乙酰胺， 或它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
74.2-环戊基乙酰胺或它的药用盐。
75.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的2-环戊 基乙酰胺或它的药用盐。
全文摘要
本申请涉及吡咯烷、哌啶、以及其它含氮杂环衍生物，以及这些化合物在治疗和预防疼痛或炎症中的应用。这些镇痛化合物显示了在治疗来自各种病症如糖尿病性神经病、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛的神经性疼痛方面的功效。
文档编号A61P29/00GK102036956SQ200980118122
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者乔治·拉塔多, 萨斯米塔·塔里帕西 申请人:柯罗瑞恩制药有限公司
取代的吡咯烷和脈啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法
相关申请的引用
本申请要求于2008年3月21日提交的美国临时申请号61/038，662的权益，将其 以引用方式结合于本文。
背景技术：
总的说来，本发明涉及取代的吡咯烷和哌啶化合物、以及它们的衍生物、以及这些 化合物在治疗疼痛中的应用。
疼痛是生理痛苦和不适的常见形式并且是患者诉诸医师的最常见原因之一。可以 按照形式(伤害感受性或神经病性)、持续时间(慢性或急性)、以及程度(轻微、中等或严 重)加以分类。通常，伤害感受性疼痛是急性的并且来自损伤，如烧伤、扭伤、骨折、炎症(炎 性疼痛，包括来自骨关节炎和类风湿性关节炎)。另一方面，神经病性疼痛由国际疼痛研究 协会定义为一种慢性疼痛形式，其起因于神经系统的病变或功能障碍。通常，神经病性疼 痛来自糖尿病神经病变、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛。与神经病性疼痛有关的其他病 症包括复杂区域疼痛综合征、三叉神经痛、下背痛、坐骨神经痛、幻肢痛、爆发性疼痛(blast pain)、以及纤维肌痛。
得到美国食品和药物管理局和其它监管机构认可用来治疗神经病性疼痛的治疗 剂很少。经认可的用于此指征的治疗剂包括加巴喷丁(带状疱疹后神经痛)、普瑞巴林(带 状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病、纤维肌痛)、卡马西平(三叉神经痛)、度洛西汀(糖 尿病周围神经病)、以及利多卡因贴片(带状疱疹后神经痛)。前面四种治疗剂是全身给予， 而最后一种治疗剂是局部给予超敏感性部位。
通常，临床调查已表明，这些市场上的治疗剂(in-market therapeutics)引起神 经病性疼痛患者与基线总体疼痛评分相比最大降低50%，其中神经病性疼痛起因于各种病 症(DataMonitor，Pipeline Insight :Neuropathic Pain,2005 ；Markham&Dworkin,Journal ofPain,2006)。例如，加巴喷丁，其被许多人认为是带状疱疹后神经痛的“黄金标准”治疗， 在两个持续时间为8周的安慰剂控制、平行组试验中表现为实现疼痛降低大约33% (从 平均基线 6. 3 至平均终点 4. 2) (Bakonja et al. and Rowbotham et al.，Journal of the AmericanMedical Association, 1998 ；for review see Jensen, European Journal of Pain,2002)。
此外，市场上的神经病性疼痛治疗剂的耐受性还有待提高；在最近的多个临床研 究的综述中，例如，据报道，普瑞巴林引起显著的嗜睡、眩晕、以及头痛，并且通常导致多于 3/10 的受试者退出临床试验(Tassone et al.，Clinical Therapeutics，2007)。类似地， 已经充分确认，卡马西平会引起各种感觉短缺，并在 10%的患者中，引起疹和白细胞减少 (Fuller et al. , Expert Opinion on Drug Safety，2006)。
总之，很显然，对于新镇痛治疗剂存在巨大的尚未满足的医疗需求，其中新镇痛治 疗剂在治疗各种形式的神经病性疼痛时具有改善的功效和耐受性。发明内容
总的来说，本发明提供了化学式(Ia)的化合物，以及它们的任何对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐
权利要求
1. 一种具有如化学式(Ia)所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-、-NC (0) R9-, -NSR9-、-NSOR9,-NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (S) NHR9、-NC (S) NR9R10, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、 或-NC (NCN)琴10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、_0R9、-NHR9, -NHOR9, -NR9R10, -O(CH2) n0R9, -C(O) R9, -OC(O)R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9, -OC (0) NR9Rltl、-C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHSR9、-NHSOR9、-NHS (O)2R9, -OS ( 0)20_、O-C(S)R9, O-C(S)OR9, O-C(S)NHR9, 0_C (S) NHNR9R10、-C(S)OR9, -C(S)NHR9, -C(S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3、R4、&、&、R7、以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3^-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-0 、-Mffi9、-N HOR9,-NR9R10^-O (CH2)n0R9,-C (0) R9^-OC (0) R9^-C (0) (CH2)nR9、-OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9,-NR9C(NCN)NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 R6、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和 R6>或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl独立地是-H、-CH3> -CH2CH3、或-CH(CH3)2、-苯基、或-苄基；以及 每个η独立地是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-Cw 芳烷基、3 至 9 元杂环、-0 、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC(O) NHR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯 基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-OR9、-NHR9、-N HOR9, -NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR 9R10、-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10^-NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9^-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、 或R4和&、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至 9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-I-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基；以及m是从1到3范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9 ； A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9^-NS (O)2R9 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NS (0) 2R9 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) NR9Rltl、-C (0) OR9, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9，或队和 & 连同各自连接 的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯 基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷基、苯基、-C7-Cltl 芳烷基、3 至 6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -C (0) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、-C7-C10芳烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C6烯基，或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以 形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5、以及&独立地是-MHj^L-Cl-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、5至6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10、-C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷基、苯基、苄基、5 至 6 元杂环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9, -OC(O) NHR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)OR9, -C(O) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9> -NHS(O)2R9,或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R7 和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9独立地是-H或-C1-C4烷基； R10独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-、 -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5、 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的异构体、前药以及药用盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中 A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数； 包括它们的异构体、前药以及药用盐。
21.2-[ (3R) -3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
22.3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
23.2，2- 二氟-3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
24.2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-羟基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-羟基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-3,3-二氟吡咯烷-ι-基)乙酰胺，2-(3R)-3-氨基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氨基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-1,3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，2-(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，3-(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺，3-(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺，2-(3R)-3-(一甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-(一甲氨基)吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氰基吡咯烷-ι-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(3R)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3S)_3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺， 2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺， 2-[(3I )-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
25.3-(1,2-噁嗪烷-2-基)丙酰胺，3-(吗啉-4-基)丙酰胺，3-G，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 2-(1，2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺， 2-(吗啉-4-基)乙酰胺， 2-G，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-G，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
26.N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺， N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-(八氢-IH-吲哚-1-基)甲酰胺，N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}甲酰胺，(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，或它们的药用盐。
27.3-[(3R)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺、或它的药用盐。
28.一种组合物，包含药用载体或媒介物以及有效量的根据权利要求1-27中任一项所 述的化合物。
29.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式 (Ia)的化合物，R6(Ia)其中A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -C(O)-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC (0) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、-NR9-, -NOR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-OR7、-SR7、或-NR9R10 ； %是0、5、冊、或 NR9 ；R1 和 R2 独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、_0R9、-NHR9, -NHOR9,-NR9R10, -0 (CH2)nOR9, -C(O)R9, -OC(O) R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9、-OC(O)NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环 或杂环；R3、R4、&、&、R7、以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, _SH、-N3^-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-0 、-Mffi9、-N HOR9,-NR9R10^-O (CH2)n0R9,-C (0) R9^-OC (0) R9^-C (0) (CH2)nR9、-OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9 、-OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9,-NR9C(NCN)NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 R6、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和 R6> 或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3 至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基； 每个η独立地是从1到-5范围内的整数； m是从0到3范围内的整数； 条件是A1和A2不是-C (OH)2-;附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，那么Q1是-NH2, Q2是0，R1是H，R2是-C2-C8直 链烷基或-C4-C8支链烷基，m = 1至3 ；以及 进一步的条件是，Ap A2、以及A3不都是-0-； 包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH- , -NR9- , -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -NH- , -NR9- , -NC(O) R9, -NSR9, -NSOR9, -NS(O)2I^ "NC(S) R9, -NC(S)NHR9, -NC(S) NR9R10, -NC (NH) NHR9, -NC(NH) NR9Rltl、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-0 、-Mffi9、-Niy 1(1、-0 (CH2)nOR9^-C(O)R9> -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9、-OC (0) OR9、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) OR9、-C (0) NR9R10、-SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHSR9, -NHSOR9, -NHS (0) 2R9, -OS (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) OR9, -OC (S) NHR9、-OC (S) NHNR9R10, -C (S) OR9, -C (S) NHR9、-C (S) NHNR9R10, -NHC (S) R9, -NR9C (S) R9、-NHC(S)NHR9, -NHC(S) NR9R10, -NR9C (S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10, -NHC (NCN) NHR9、或-M9C (NCN) NR9R10，或 Ii1 和 & 连同 各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C8 烷 基、-C2-C8烯基、-C2-C8块基、-C3-C12环烧基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烧基、3至9兀杂 环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C (0) R9, -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9> "0C (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) 0 、-C (0) NR9R10^-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,-NHSR9,-NHSOR9 、-NHS (0) 2R9,-0S (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) 0 、-OC (S) Mffi9、-OC (S) NHM9R10、-C (S) OR9, -C (S) NHR9, -C(S)NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC(NH)NHR9, -NR9C(NH) NHR9, -NHC(NH)NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和&、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl独立地是-H、CH3> CH2CH3、或CH(CH3)2、苯基、或苄基；以及 每个η独立地是从1到2范围内的整数； 包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
31.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8> -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS(O)2R9, -NC(NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS (0) 2R9, -NC (S) R9, -NC (NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10, -NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CR7R8> -NH-, -NR9-, -NC(O) R9, -NS(O)2R9, -NC(NH) NHR9、-NC (NH) NR9R10、-NC (NCN) NHR9、或-NC (NCN) NR9R10 ； R1 是-H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 环烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14 芳烷基、3 至 9 元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(O) OR9、-OC(O) NHR9, -OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -S OR9, -S (O)2R9, -NHC(O) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9、或-NR9C(NCN)NR9Rltl,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳 环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C8 烷 基、-C2-C8烯基、-C2-C8块基、-C3-C12环烧基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烧基、3至9兀杂 环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(0)OR9, -OC(O)NHR9, -OC(0)NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (O)2R9, -NHC (O)R9, -NHS (O)2R9, -NHC (NH) NHR9, -NR9C (NH) Mffi9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10, -NHC (NCN) Mffi9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和尺6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接 在一起以形成3至9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-Ha-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、或-C7-C14芳烷基；以及m是从1到3范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
32.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NC (0) &、或-NS (0) 2R9 ； A2 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、-NR9-, -NC (O)R9, 或-NS (O)2R9 ；A3 是-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8, -NH-、-NR9-、-NC (0) &、或-NS (0) 2R9 ； R1 是 H ；R2 是-H、-0H、卤素、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-C3-C5 环烷 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) NR9R10、-C (0) OR9, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或队和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷 基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-C7-C10芳烷基、3至6元杂 环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O)R9, -OC(0)OR9, -OC(O)NHR9, -OC(0)NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形 成3至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或-C7-Cltl芳烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
33.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；R2是-H、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基，或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形 成3至5元碳环或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 R8 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C(O) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S ( 0) 2R9、-NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 R6、或 R5 和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
34.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、5 至 6 元杂环、-OR9、-Mffi9、-NR9Rltl、-C (0) R9, -OC (0) R9, -OC (0) OR9, -OC (0) Mffi9、-OC (0) NR9R10, -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以 形成5至6元碳环或杂环；R7 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-SH、-N3> -C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔 基、-C3-C5 环烷基、-苯基、-苄基、5 至 6 元杂环、_0R9、-NHR9, -NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC (0) 0 、-OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10、-C (0) 0 、-C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9,-NHC (O)R9, -NHS (O)2Ii9，或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂 环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
35.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 R6 独立地是-H、-0H、F、Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和R6、或R4和R5、或R4和R6、或&和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元 碳环或杂环；R7禾Π R8独立地是-H、-0Η、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R7 和 & 连同各自连接的 碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
36.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
37.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
38.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
39.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
40.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-CRA ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3> R4> R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
41.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
42.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3>R4>R5> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
43.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7R8-, -NH-、或-M9-；A3 是-0-、-S-、-SO2-, -CR7R8, -NH-、或-NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
44.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
45.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-0-、-S-、-CR7R8, -CR7R8-A3-> -A3-CR7Ii8-、或-NR9-；A3 是-0-、-S-、CR7R8> -NR9-；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7和&独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Rltl各自独立地是-H或-C1-C4烷基； R10独立地是-H、-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
46.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-0-、-S-、-CR7Ii8、或-NR9-；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
47.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-0-、-S-、-NR9-、-CR7R8, -CR7R8-A3-、或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ；%是0;R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
48.根据权利要求四所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物， A1 是-CRA ；A2 是-CR7IV -CRA-A3-、或-A3-CR7Ii8-； A3 是-0-、-S-、-NR9-、或-CR7Ii8 ； Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是 H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R7 和 R8 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、-CN、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-苯基、-苄 基、-OR9, -NHR9, -NR9R10, -C (O)R9, -OC (O)R9, -OC (0) OR9, -OC (O)NHR9, -OC (0) NR9R10, -C(O) OR9, -C (0) NR9R10, -SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ； R9和Riq各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
49.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2-[(3R)-3-氟吡咯 烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
50.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-氟吡咯 烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
51.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2，2_二氟-3-(哌 啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
52.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以下中的一种或多种2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺， 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，2-[(3R)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺， 3-[(3S)-3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺， 2-[(3R)-3-(—甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-(—甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3幻-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-[(3I )-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺，2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺， 2-[(3I )-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺， 2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
53.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以 下中的一种或多种3-(1，2_噁嗪烷-2-基)丙酰胺， 3-(吗啉-4-基)丙酰胺，3-G，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺， 3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺， 2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺， 2-(吗啉-4-基)乙酰胺， 2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺， 2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺， 或它们的药用盐。
54.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以 下中的一种或多种N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺，N-(4-甲基苯基)-(八氢-IH-吲哚-1-基)甲酰胺，N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}甲酰胺，(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，或它们的药用盐。
55.根据权利要求四所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-(二甲氨 基)吡咯烷-ι-基]丙酰胺、或它的药用盐。
56.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式(Ib)的化合物
57.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物R1 和 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-N02、-SH、-N3> -C1-C8 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔 基、-C3-C6 环烷基、-C6-Cltl 芳基、-C7-Cltl 芳烷基、3 至 7 元杂环、-0 、-Mffi9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C(O) R9, -OC(O)R9, -C(O) (CH2)nR9, -OC(O) OR9, -OC(O) NHR9, -OC (0) NR9Rltl、-C(O) NR9R10, -C(O) OR9, -SR9, -SOR9, -S(O)2R9, -NHC(O) R9, -NHSR9、-NHSOR9、-NHS (O)2R9, -OS ( 0)20_、-OC(S)R9, -OC(S)OR9, -OC(S)NHR9, -OC (S) NHNR9R10、-C(S)OR9, -C(S)NHR9, -C(S) NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S)NHR9, -NR9C (S) NR9R10、-NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10、-NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环 或杂环；R3> R4> R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、卤素、-CN、-NO2, -SH、-N3> -C1-C6 烷 基、—C2-C6 火布基、—C2-C6 块基、"Cg-C10 环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂 环、-0 、-NHR9、-NR9R10, -0 (CH2) n0R9, -C (0) R9, -OC (0) R9, -C (0) (CH2) nR9> "0C (0) OR9, -OC (0) NHR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10^-C (0) OR9^-SR9, -SOR9、-S (0) 2R9, -NHC (0) R9,-NHSR9,-NHSOR9 、-NHS (0) 2R9,-0S (0) 20_、-OC (S) R9、-OC (S) 0 、-OC (S) Mffi9、-OC (S) NHM9R10、-C (S) OR9, -C (S) NHR9, -C(S)NHNR9R10, -NHC(S)R9, -NR9C(S)R9, -NHC(S)NHR9, -NHC(S)NR9R10, -NR9C(S) NHR9, -NR9C(S)NR9R10, -NHC(NH)NHR9, -NR9C(NH) NHR9, -NHC(NH)NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9、-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4,或 R3 和 &，或 R3 和 &，或 R4 和 &，或 R4 和&，或&和&，或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3 至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每个η独立地是从1到3范围内的整数；以及 m是从1到3范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ； %是0或·9 ；R1 和 R2 独立地是-H、-0Η、-F、-Cl、-CN、-C1-C8 烷基、-C2-C6 烯基、-OR9, -NR9R10, -C(O) R9、-OC (O)R9, -OC (0) OR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10, -C (0) OR9, -SR9, -SOR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) Mffi9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10, -NR9C (NH) NR9R10、-NHC (NCN) NHR9, -NR9C(NCN)NR9R10,或R1和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环 或杂环；R3、R4、I 5、I 6、R7、以及 & 独立地是-MHrF^CL-CUOyH-Nr-C1-C6 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-OR9, -NHR9、-NR9R10, -C (0) R9、-OC (0) R9、-OC (0) OR9、-OC (0) NR9R10, -C (0) NR9R10、-C (0) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9, -NHC (NH) NHR9、-NR9C (NH) NHR9、-NHC (NH) NR9R10^-NR9C (NH) NR9R10^-NHC (NCN) NHR9^-NR9C (NCN) NR9R10,或 R3 和 R4、或 R3 和 &、或 R3 和 &、 或R4和&、或R4和R6、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至 9元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C6-Cltl芳基、-C7-Cltl芳烷基、3 至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
59.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-OR7 或-NR9Rltl ；%是0; R1 是-H 或-F ；以及 & 是-H、F、-C1-C4 烷基、-C2-C6 烯基、-OR9、或-NR9Rltl ；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9, -NHS (0) 2R9，或 R3 和 R4、或 R3 和 R5、或 R3 和 &、或 R4 和 &、或 R4 和 &、或&和&、或R7和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环； R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
60.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；%是0; R1 是-H ；以及&是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) 0 、-S (0) 2R9、-NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9，或 R3 和 &、或 R3 和 &、或 R4 和 R5、或 R4 和 & 连同各自 连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-I-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
61.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；%是0; R1 是-H ；以及&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
62.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， Q1 是-NI^9Riq ；R1 是-H ；以及&是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
63.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和&，连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
64.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；Q1 是-NI^9Riq ； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
65.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
66.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
67.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烧基、-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
68.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；R2 是-H、-C1-C4 烷基、或-C2-C4 烯基；R3和&、或R3和R6、或R4和&、或R4和&连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5 至6元碳环或杂环；以及m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
69.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA ；Q1 是； %是0;R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9,或-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
70.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物， A2 是-CRA-A3-或-A3-CR7Ii8-；A3 是-CRA ； Q1 是； %是0; R1 是-H ；&是-H或-C1-C4烷基；R3、R4、R5> R6> R7> 以及 & 独立地是-H、-0H、-F、-Cl、_CN、-C1-C4 烷基、-C2-C4 烯 基、-0&、-NR9R10, -C(O)R9, -OC(O) R9, -OC(O)OR9, -OC(O) NR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O) OR9, -S (0) 2R9, -NHC (0) R9、-NHS (0) 2R9 ；R9和Rltl各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及 m是从1到2范围内的整数；包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
71.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺或它 的药用盐。
72.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
73.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是以下中的一种或多种2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺， 2_(哌啶-1-基)乙酰胺， 3_(哌啶-1-基)丙酰胺，3_(八氢-IH-吲哚-1-基)丙酰胺， 3-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}丙酰胺， 2-(八氢-IH-吲哚-1-基)乙酰胺， 2-{四氢环戊并[b]吡咯-l-基}乙酰胺，2-{四氢环戊并[c]吡咯-l-基}乙酰胺，3-{四氢环戊并[c]吡咯-l-基}丙酰胺， 3_(八氢-IH-异吲哚-2-基)丙酰胺，2-(八氢-IH-异吲哚-2-基)乙酰胺， 或它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
74.2-环戊基乙酰胺或它的药用盐。
75.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的2-环戊 基乙酰胺或它的药用盐。
全文摘要
本申请涉及吡咯烷、哌啶、以及其它含氮杂环衍生物，以及这些化合物在治疗和预防疼痛或炎症中的应用。这些镇痛化合物显示了在治疗来自各种病症如糖尿病性神经病、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛的神经性疼痛方面的功效。
文档编号A61P29/00GK102036956SQ200980118122
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者乔治·拉塔多, 萨斯米塔·塔里帕西 申请人:柯罗瑞恩制药有限公司
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