含有烟碱和缓冲剂的可压片的口香糖的制作方法
专利名称：含有烟碱和缓冲剂的可压片的口香糖的制作方法
含有烟碱和缓冲剂的可压片的口香糖
本发明涉及含有烟碱的口香糖。含有烟碱的剂量形式被广泛用于戒烟治疗，其目 的是通过烟碱替代疗法来降低烟瘾。
在已知的含有烟碱的口用剂量形式中，口香糖是最流行的一种。在许多年前就出 现了市售的产品，例如Nicorette⑥。其中，烟碱通常是通过口腔粘膜吸收的。
普遍认为当戒烟者使用口用烟碱剂型例如口香糖以及锭剂时，其剂量通常不足。 目前使用的每日剂量不能满足他们的实际烟碱需求。例如，经自滴定实验证实，使用口香糖 和锭剂时都是如此。
本发明是基于如下发现，S卩，烟碱口香糖可以在使用后的早期、特别是在使用后的 10分钟内提供高的血浆浓度(这通常也伴随着早的吸收峰(tmax))，从而可以最佳地模拟吸 烟，并且不会出现无法解决的毒性问题，因此在戒烟治疗、即降低烟瘾中通常是优选的。
但是，目前已知的典型的烟碱口香糖是释放烟碱相当缓慢的剂量形式，因此对于 促进迅速的经粘膜吸收而言并不理想。此外，即使制成能迅速释放烟碱的烟碱口香糖，也发 现迅速的烟碱释放并不能转化为快速的烟碱口腔吸收。
在药物动力学领域，吸收速率通常用药物动力学参数“达到血浆峰浓度的时 间”(tmax)和“血浆峰浓度”(Cmax)来描述。更能说明临床作用起效的其它参数是(1)给 药5或10分钟后达到的血浆浓度[C(5min)、C(IOmin)]以及特别是(2)从t = 0(摄入口 香糖)到各时间点的药物动力学曲线下面积(AUC)[例如AUC(0-5min)、AUC(O-IOmin)或 AUC(0-20min)]o在相应的药物动力学曲线中，将血浆中的烟碱浓度(ng/ml)对时间(h)作 图，参见下文的试验实施例4(表3)。
提供具有早期吸收峰(t_)的烟碱剂型的一个成功的尝试是含有烟碱的鼻喷雾 剂，其可从市场购买到。但是，对于许多吸烟者来说，每天数次地通过鼻粘膜施用烟碱很不 方便。此外，对鼻子的刺激是一种不希望的副作用。
最近的有关获得能够快速释放烟碱的口香糖的尝试参见W02005/023227A2和 W02007/104574A2。
在WO 2005/023227A2中，注意力集中在“一种烟碱的药物制剂，其中的烟碱对降 解稳定”并且“具有高含量的生物可利用形式的稳定的烟碱”。在“现有技术及其问题”中， 指出对所述药物制剂的需求“并未得到完全满足，尽管烟碱制剂是本领域已知的”。针对用 于“剂型例如口香糖和片剂”中的“传统的固体烟碱类物质”，其中提到了“烟碱树脂复合物、 烟碱β -环糊精复合物，以及盐例如烟碱酒石酸氢盐二水合物”。WO 2005/023227Α2所提供 的解决方案是使用“用于施用烟碱的纤维素载体”，即“烟碱-纤维素基质”作为烟碱物质， 尤其是使用“非种子型生物来源的纤维素”(例如得自藻类的纤维素)的烟碱-纤维素基 质。
W02007/104574A2致力于获得可以“快速释放烟碱”并且“烟碱的作用起效迅速” 的口香糖。其中所提供的解决方案同样是使用“烟碱-纤维素组合”，也称为“烟碱-纤维 素加合物”或“烟碱-纤维素载体复合物”作为烟碱物质。
WO 2005/023227Α2和W02007/104574A2均提到在所述的口用烟碱制剂中存在缓冲剂作任选的方法来增加口腔内的PH，从而增强烟碱的吸收。这两篇文献均提到了直接压 片作为生产烟碱口香糖的方法。
与WO 2005/023227A2和W02007/104574A2明显不同的是，本发明的目的是提供一种烟碱口香糖，其能够提供高的口腔(=口腔粘膜)烟碱吸收速率和较早出现的高血浆浓 度(特别是在使用后的最初10分钟内)-通常伴随着较早出现的烟碱血浆峰值(=短的 tmax)-但是，为了达到所述的目的使用的是“传统的固体烟碱类物质”而不使用复杂的、新的 烟碱复合物，尤其是与纤维素的烟碱复合物以及液体的烟碱游离碱。
因此，本发明所考虑的烟碱活性成分是烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物 和树脂，例如烟碱波拉克磷树脂(polacrilex)，优选烟碱的可药用盐。
可药用的烟碱盐是例如烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐或烟碱硫酸 盐，特别是烟碱酒石酸氢盐。
概括地讲，本发明的目的是提供一种烟碱口香糖，其能够提供高的口腔(=口腔 粘膜)烟碱吸收速率和较早出现的烟碱血浆峰值(=短的tmax)，其仅含有传统的、固体的、 化学稳定的烟碱活性成分，例如烟碱的可药用盐或烟碱树脂。
本发明的另一个密切相关的、特别是临床上相关的目的是提供一种烟碱口香糖， 其能够在使用后的前10分钟内提供高的烟碱血浆浓度并且没有不可接受的毒性作用，其 仅含有传统的、固体的、化学稳定的烟碱活性成分，例如烟碱的可药用盐或烟碱树脂。
本发明提供了一种可在口腔中迅速释放烟碱的烟碱口香糖。所述迅速的烟碱释放 还转化为快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其表现为短的tmax和高的Cmax值， 特别是在使用后的例如前10分钟内所观察到的高的烟碱血浆浓度，这可以通过掺入了缓 冲剂(优选在均勻的混合物中)来解释。
令人惊奇的是，烟碱活性成分和缓冲剂的存在(即使是在均勻的混合物中)并不 会导致本发明的口香糖中的成分不稳定，相反，本发明的口香糖在化学和物理上是稳定的， 当在25°C以及60%的相对湿度下存放时，其保质期为至少12个月，优选至少M个月。不希 望受到任何理论的束缚，据信这主要是由于以下原因(a)通过压片来生产口香糖以及(b) 优选始终在室温下进行。与常见的通过在70-80°C熔融以获得分子水平上的所有成分的混 合物的生产口香糖的方法相反，当在室温下压片时所加工的是低分散的、优选均勻的混合 物。这意味着烟碱活性成分与可能影响稳定性的缓冲剂之间的接触不是很紧密。(c)优选 地，本发明的口香糖是包衣的，这意味着阻断了水和氧气(通常对稳定性的影响最大的两 种物质)进入未包衣的口香糖片芯。因此，本发明的一个具体的实施方案的特征在于上下 文中所公开的口香糖，所述口香糖是包衣的(以阻断水和氧气进入未包衣的口香糖片芯的 方式进行包衣)。在下文中对所述包衣的组成进行描述。
通常，患者血浆中的Cmax值可以达到5至20ng/ml，优选5至15ng/ml，更优选7至 13ng/ml或5至7ng/ml。Cmax值的增加可能受到有关烟碱单剂量的安全性考虑的限制。但 是，对于烟碱口香糖而言，通常需要高的Cmax值，因为任何“太高的” Cmax值均可通过降低口 香糖中的烟碱剂量来降低。因此，本发明的另一个目的是本文所公开的烟碱口香糖，其具有 5至15ng/ml，优选7至13ng/ml，特别是8至llng/ml的Cmax值，但仅包含低剂量的烟碱活 性成分，例如相当于0. 2至ang，尤其是0. 5至Img烟碱游离碱的量。
如上所示，本发明的另一个目的是提供可通过压片技术进行生产的烟碱口香糖，从而不需要在生产常规口香糖时所需的特殊的(例如熔融挤出)设备。
因此，本发明涉及用于烟碱替代疗法的口香糖，所述口香糖可在口腔内提供迅速 的烟碱释放以及快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其特征在于含有使得可以 通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、选自烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物和树 脂的烟碱活性成分和至少一种缓冲剂。
优选地，口香糖的所有成分、包括使得可以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、 至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂是在均勻的混合物中。为了避免任何可能的误 解，术语“在均勻的混合物中，，还包括例如在准备压片的口香糖混合物中掺入了缓冲剂例如 Effer-Soda 12 (SPI Pharma，UK)-参见下文的进一步解释。
术语“压片” 一方面包括常规的压片技术，另一方面还包括复杂的压片技术，优选 常规压片技术。它们的共同点是均采用力，即，对口香糖的所有成分的混合物进行压缩。
化学和物理上稳定的是指当在25°C和60%的相对湿度下在常规的药品包装中存 放时，所述制剂具有至少12个月、优选至少M个月的可接受的药物保质期。因此，在本发 明的一个实施方案中，口香糖是化学和物理上稳定的，当在25°C和60%的相对湿度下存放 时，具有至少12个月、优选至少M个月的保质期。
迅速的烟碱释放是指在体外溶解试验法(40ml缓冲液pH 7. 4，咀嚼颂骨距离 1.6mm-20°旋转，每分钟50次咀嚼动作)中，在5分钟(咀嚼250次)内释放至少60%，在 10分钟(咀嚼500次)内释放至少70%，在30分钟(咀嚼1500次)内释放80%以上的烟 碱分析值。这些测定中所用的装置记载于Kvist等人，Int J Pharm 189(1999)57-65。这 是一种公知的用于在体外研究含药口香糖的药物释放的装置。
优选地，迅速的烟碱释放表现为在5分钟(咀嚼250次)内释放至少60%，在10 分钟(咀嚼500次)内释放至少75% (更优选至少85% )，在30分钟(咀嚼1500次)内 释放90%以上的烟碱分析值。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为在30分钟的时 间内在患者口腔内的高的体内实际递送烟碱总剂量，例如在30分钟内递送口香糖中烟碱 初始量的至少80 %，优选至少90 %，更优选至少95 %。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到1至6ng/ ml、优选1至5ng/ml、尤其是1至3ng/ml的平均血浆浓度C(5min)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到3至Hng/ ml、优选3至12ng/ml、尤其是3至8ng/ml的平均血浆浓度C(IOmin)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到0.2至 0. 9ngxh/ml、优选 0. 2 至 0. 8ngxh/ml、尤其是 0. 2 至 0. 5ngxh/ml 的 AUC(O-IOmin)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到0.8至 3. aigxh/ml、优选 0. 8 至 2. 7ngxh/ml、尤其是 0. 8 至 1. 8ngxh/ml 的 AUC(0_20min)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收是指在患者血浆中的平均tmax值在 45分钟或更短的时间内、优选35分钟或更短的时间，更优选4至30分钟、尤其是10至30 分钟、仍尤其是15至30分钟、特别是15至25分钟；或20至30分钟或25至30分钟。例 如，对于实施例14的2mg烟碱口香糖而言，测得的平均tmax值为25分钟(自然咀嚼)和30 分钟(用力咀嚼)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为在患者的血浆中 达到5至20ng/ml、优选5至15ng/ml、更优选7至13ng/ml或5至7ng/ml的平均Cmax值。 例如，对于实施例14的2mg烟碱口香糖而言，测得的平均Cmax值为6. 131ng/ml(自然咀嚼) 和6. 525ng/ml (用力咀嚼)，与此相比，用Nicorette ^iig 口香糖在相同的实验条件下获 得的平均Cmax值为4. 779ng/ml (咀嚼/停顿(chew&park))。
通常，本发明的烟碱口香糖包含相当于0. 2至8mg、优选0. 5至8mg、尤其是1至 4mg、特别是2至^ig烟碱游离碱的烟碱活性成分。
缓冲剂是例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱金属柠檬酸盐 或碱金属磷酸盐或它们的任意混合物。优选所述的缓冲剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸钙、柠檬酸钾或磷酸氢二钾或它们的任意混合物。更优选所述缓冲剂是碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾和磷酸氢二钾或它们的任意混合物。尤其是，所 述缓冲剂是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾或它们的任意混合物。
缓冲剂的一个特定的实施方案是在口香糖的组成中使用两种不同的缓冲剂，例如 碱金属碳酸氢盐和碱金属碳酸盐的混合物，例如碳酸氢钠和碳酸钠的混合物。
若无相反指示，本文中所给出的百分比均指重量％。
缓冲剂的一种更为特殊的实施方案是使用两种不同的缓冲剂，其中一种缓冲剂包 裹(包衣)着另一种缓冲剂。其例子可以提到Effer-Soda 12 (SPI Pharma, UK)，其含有 Na2CO3和NaHCO3的混合物，其中NaHCO3核心(约85-95% )用Nei2C03(约5-15% )包衣。
使得可以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基通常包含20至40%的胶基和 40-80%、优选50-80%至少一种糖醇。
“胶基”是指在通常通过熔融挤出法生产常规口香糖中广泛使用的常规胶基。众所 周知的是，所述的常规胶基不适用于压片加工方法，即通过施加压缩力来获得“片剂”。
所述的胶基通常包含
a)弹性体，例如丁基橡胶、天然橡胶、聚异丁烯(PIB)、聚醋酸乙烯酯或丁苯橡胶 (SBR)，
b)增塑剂，例如松香的甲酯或甘油酯，或多萜，
c)组成结构剂，例如碳酸钙或滑石粉，
d)蜡，例如固体石蜡或微晶蜡，
e)脂类，例如纯净或氢化的食用油，例如棉籽油、棕榈油或大豆油，和
f)乳化剂，例如卵磷脂或单硬脂酸甘油酯。
此外，它们还可任选地包含赋形剂例如矫味剂、着色剂或抗氧剂。
糖醇是例如麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇或异麦芽酮糖
优选地，可压缩胶基是粉末形式。
任选地，可压缩胶基还包含其它赋形剂，例如
-增塑剂(例如0.1至5% )，例如矿物油、植物油或甘油三酯；
-抗结块剂(例如0.1至3% )，例如胶态二氧化硅(例如Aerosil )或滑石粉；
-填充剂，例如碳酸钙，
-矫味剂，例如液体形式、喷雾干燥的或包囊形式的，
-高倍甜味剂，例如乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、糖精钠或阿斯巴甜。
许多“即用型”粉末状可压缩胶基可以购买到，例如PHARMAGUM S和PHARMAGUM C (SPI Pharma)、PG NEW NUTRA TA 禾口 MONDO T POWDERED GUM(胶基 Co. S. p. A.)或 All in gum SF 禾口 All in gum SF Cool(Cafosa Gum SA)。
当然，除了使用可获得的“即用型”可压缩胶基外，还可以向本发明的口香糖的组 成中加入以上列出的可压缩胶基的各个单独成分。因此，术语“使得可以通过压片来生产口 香糖的可压缩胶基”还包括包含20至40%胶基和40-80%、优选50-80%至少一种以上更 详细定义的糖醇的任何混合物。
除了其三种主要成分，即可压缩口香糖胶基、烟碱活性成分和缓冲剂外，本发明的 口香糖还任选地包含其它赋形剂。具体地讲，所述赋形剂可以是例如，润滑剂(例如硬脂酸 镁)；糖醇(如上所定义，尤其是甘露醇)；抗结块剂(如上所定义，尤其是胶态二氧化硅和/ 或滑石粉，优选同时含有)；高倍甜味剂(如上所定义，尤其是乙酰磺胺酸钾)；矫味剂[如 上所定义，尤其是薄荷香精(粉末)、左薄荷脑(固体)和液体薄荷油的混合物]。其它可 考虑的任选的赋形剂是例如助流剂，例如胶态二氧化硅；抗氧剂，例如BHT ；用于增白牙齿 的磨擦剂，例如矿物盐例如碳酸钙或染料，例如氧化铁或氧化钛。
本发明的一个具体实施方案的特征在于这样的口香糖，其中使得可以通过压片来 生产口香糖的可压缩胶基还含有0. 01-1 %、优选0. 04-0. 2 %薄荷油。除了其已知的矫味特 性外，薄荷油还出人意料地对本发明口香糖的质地非常有利，其可以产生消费者非常喜欢 的柔软口感。由于薄荷油是液体，因此必需采用一种特殊的生产方法以将其成功地掺入适 于压片的混合物中，所述混合物通常必需是干的。所述的特殊方法包括(A)通过研磨降低 可压缩胶基的粒度，与胶态二氧化硅混合，并且在继续进行混合的同时向混合物上喷雾薄 荷油；和(B)然后再向混合物中加入所有的其它成分。
任选地，本发明的口香糖在通过压片法生产后还可进行包衣。口香糖的包衣通常 是本领域已知的。尽管不是必不可少的，但仍优选对本发明的口香糖进行包衣，主要是基 于如下原因通过使用包衣，可以使得最终的口香糖的质地得到进一步的改善，特别是使口 香糖的咀嚼度更好，尤其是当在包衣混合物中使用麦芽糖醇时。此外，包衣的存在可以通 过阻止水和氧气进入未包衣的口香糖核芯来增加口香糖的稳定性。通常，可以采用糖包衣 或聚合物包衣，优选糖包衣。因此，在一个实施方案中，本发明的口香糖用包含至少一种糖 醇、优选麦芽糖醇的包衣进行包衣。通常，包衣的量约为未包衣的口香糖的10-50%、优选 20-35%。通常，糖包衣混合物包含糖醇(例如麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖 醇、乳糖醇或异麦芽酮糖醇，特别是麦芽糖醇)；粘合剂，其可以是例如，(a)树胶(例如阿拉 伯胶、西黄蓍胶、瓜儿胶、阿拉伯树胶、黄原胶、藻酸、藻酸盐例如藻酸钠、吉兰糖胶、葡甘露 聚糖、角叉菜胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶或塔拉胶，特别是阿拉伯胶)或(b)蛋白型粘合剂例如 明胶；以及任选的矫味剂、染料和痕量的所使用的任何光亮剂(尤其是滑石粉和/或巴西棕 榈蜡)。
如果本发明的口香糖使用包衣，优选所述的包衣不含任何烟碱活性成分。
本发明的一个具体实施方案的特征在于这样的口香糖，其用包含麦芽糖醇(例如 总包衣质量的80-95%，尤其是85-93% )和薄荷油(例如总包衣质量的0. 5_3 %，尤其是 0. 5-2%)的包衣进行包衣。所述的包衣可以使口香糖具有极佳的质地，正如试验人员感受到的，其具有一定的柔软度但又不会太软(薄荷油的原因)，并且具有足够的咀嚼度(麦芽 糖醇的原因)。
特别优选存在包含麦芽糖醇(例如总包衣质量的80-95%，尤其是85-93% )和薄 荷油(例如总包衣质量的0.5-3%，尤其是0.5-2%)的包衣，并且在使得可以通过压片来 生产口香糖的可压缩胶基中存在薄荷油(例如可压缩胶基的0. 01-1%、优选0. 04-0. 2% )， 如上所述。
在本发明的一个非常优选的实施方案中，本发明的口香糖用包含以上所定义的糖 醇、特别是麦芽糖醇和以上所定义的树胶、特别是阿拉伯胶的包衣进行包衣。通常，糖醇的 含量为总包衣质量的80-95%，尤其是85-93%。通常，树胶的含量为总包衣质量的1-10%， 尤其是3-8%。
在一个更优选的实施方案中，本发明的口香糖用进一步包含包衣增塑物质的包衣 进行包衣，所述包衣增塑物质选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共 聚维酮(=乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、二乙基邻苯二甲酸酯、二丁基邻苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙 酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯 和2-吡咯烷酮，其含量通常为总包衣质量的0. 5-10%、尤其是0. 5-5%。优选的包衣增塑 物质是甘油。
本发明的另一个实施方案的特征在于用于烟碱替代疗法的口香糖，其含有使得可 以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、至少一种选自烟碱的可药用盐和可药用的烟碱复 合物和树脂的烟碱活性成分，以及至少一种缓冲剂；并且其中所述的至少一种烟碱活性成 分和至少一种缓冲剂存在于均勻的混合物中。
所有可见于上文以及从属权利要求(从权利要求3开始)中的定义和具体实施方 案也适用于前一段落所列出的所述本发明的实施方案。
本发明还涉及口香糖的用途，所述口香糖含有使得可以通过压片来生产口香糖的 可压缩胶基、至少一种选自烟碱的可药用盐和可药用的烟碱复合物和树脂的烟碱活性成分 和至少一种缓冲剂；并且其中所述的至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂存在于均勻 的混合物中；所述口香糖用于在烟碱替代疗法中在口腔内提供迅速的烟碱释放以及快速但 无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收；或者用于减轻烟瘾。
所有可见于上文以及从属权利要求(从权利要求3开始)中的定义和具体实施方 案也适用于前一段落所列出的所述本发明的实施方案。
用以下实施例来说明本发明。
实施例1 含有6. 40mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(相当于2mg烟碱游离碱)的包衣的烟碱口香糖
未包衣的口香糖(=“片”芯)
烟碱酒石酸氢盐二水合物6. 40mg
"All in gum SF Cool”可压缩胶基(Cafosa, Spain) 1190. OOmg
胶态二氧化硅(Aerosil )5. OOmg
薄荷油1· OOmg
乙酰磺胺酸钾1. 50mg
薄荷香精，粉末50. OOmg
左薄荷脑8. OOmg
Effer-Soda 12 (SPI Pharma,UK) [ = 6. OOmg Na2CO3
和44. OOmg NaHCO3 的混合物]50. OOmg
甘露醇SD-20010. OOmg
滑石粉10. OOmg
硬脂酸镁15. OOmg
未包衣的口香糖的总质量1346. 90mg
口香糖包衣
麦芽糖醇(70%水溶液)460. OOmg
阿拉伯胶25. OOmg
二氧化钛5. OOmg
薄荷油6.50mg
左薄荷脑4. 30mg
包衣的口香糖质量1847. 70mg
未包衣的口香糖(“片芯”)的牛产方法
方法1 向高剪切混合器中加入可压缩胶基和胶态二氧化硅，所述可压缩胶基事 先用装有40英寸篦条筛(=1.02mm网孔)的锤式粉碎机粉碎。将混合物混合。在加料斗 和混合器保持运行的条件下向混合物上喷雾薄荷油。加入烟碱活性成分、乙酰磺胺酸钾、左 薄荷脑、矫味剂、碳酸钠、碳酸氢钠、甘露醇和滑石粉。将混合物再次混合。加入硬脂酸镁并 将混合物再次混合。用常规的旋转式压片机将混合物压制成口香糖(“片”)。
方法2 向容器中加入可压缩胶基和二氧化硅，所述可压缩胶基事先用装有40英 寸篦条筛(=1.02mm网孔)的锤式粉碎机粉碎。将混合物用自由下落混料机混合。加入 烟碱活性成分、乙酰磺胺酸钾、左薄荷脑、矫味剂、碳酸钠、碳酸氢钠、甘露醇和滑石粉。将混 合物再次混合。将混合物用1.0mm的篦条筛过筛。加入硬脂酸镁并将混合物再次混合。用 常规的旋转式压片机将混合物压制成口香糖(“片”)。
对于实施例1-11、21_23和26，即对于包含液体即薄荷油的组合物而言，优选采用 方法1。
实施例12-20、24-25和27- 优选采用方法2。
对未包衣的口香糖讲行包衣的方法在搅拌并且在70-80°C加热的条件下将麦芽 糖醇溶于水。加入阿拉伯胶和二氧化钛。在加工过程中将形成的糖浆保持在70°C。将糖浆 悬浮液涂在旋转的未包衣的口香糖(“片芯”)上并使其在所述口香糖的表面分散。用输入 的温热空气O0-40°C )使水蒸发。重复该过程直至达到总包衣重量(约为未包衣的口香糖 质量的20-35%)。在包衣过程中加入矫味剂。在包衣过程结束时将包衣的口香糖用滑石 粉和巴西棕榈蜡抛光。需要约240-300分钟的时间来在未包衣的口香糖上涂覆30%的包衣 层。
实施例2-4 包含2mg烟碱游离碱当量的包衣的烟碱口香糖
权利要求
1.用于烟碱替代疗法的口香糖，所述口香糖在口腔内提供迅速的烟碱释放以及快速但 无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其特征在于含有使得可以通过压片来生产口香糖 的可压缩胶基、选自烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物和树脂的烟碱活性成分和至 少一种缓冲剂。
2.权利要求1所述的口香糖，其中所述的至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂存 在于均勻的混合物中。
3.权利要求1或权利要求2所述的口香糖，其中所述的至少一种烟碱活性成分选自烟 碱的可药用盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的口香糖，其特征在于所述的至少一种烟碱活性成分的 含量相当于0. 2至8mg烟碱游离碱。
5.权利要求1-4任意一项所述的口香糖，其中所述的至少一种缓冲剂选自碱金属碳酸 盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱金属柠檬酸盐和碱金属磷酸盐。
6.权利要求1-5任意一项所述的口香糖，其含有两种不同的缓冲剂，第一种缓冲剂是 碱金属碳酸盐，第二种是碱金属碳酸氢盐。
7.权利要求2或权利要求6所述的口香糖，其包含包衣颗粒形式的碳酸钠和碳酸氢钠 作为缓冲剂，其中的包衣颗粒包含碳酸氢钠核心和碳酸钠外层。
8.权利要求1-7任意一项所述的口香糖，其是包衣的。
9.权利要求8所述的口香糖，其用包含麦芽糖醇的包衣进行包衣。
10.权利要求8或权利要求9所述的口香糖，其用包含占总包衣质量80-95%的麦芽糖 醇和占总包衣质量0. 5-3%的薄荷油的包衣进行包衣。
11.权利要求8-10任意一项所述的口香糖，其中所述的包衣包含选自阿拉伯胶、西黄 蓍胶、瓜儿胶、阿拉伯树胶、黄原胶、藻酸、藻酸盐、吉兰糖胶、葡甘露聚糖、角叉菜胶、刺梧桐 胶、刺槐豆胶、塔拉胶、明胶及其任意混合物的粘合剂。
12.权利要求8-11任意一项所述的口香糖，其中所述的包衣包含选自下列的包衣增塑 物质甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(=乙烯基吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、二乙 基邻苯二甲酸酯、二丁基邻苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬 酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、2-吡咯烷酮及其任意混合物。
13.权利要求1-12任意一项所述的口香糖，其中迅速的烟碱释放是指在体外溶解试验 法(40ml缓冲液pH 7. 4，咀嚼颂骨距离1. 6mm-20°旋转，每分钟50次咀嚼动作)中，在5 分钟(咀嚼250次)内释放总烟碱含量的至少60%，在10分钟(咀嚼500次)内释放总烟 碱含量的至少70%，在30分钟(咀嚼1500次)内释放总烟碱含量的80%以上。
14.权利要求1-13任意一项所述的口香糖，其中迅速的烟碱释放是指在开始使用所述 口香糖的30分钟时间内，对患者口腔体内实际递送所述口香糖中初始存在的烟碱初始量 的至少80%。
15.权利要求1-14任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到1至6ng/ml的平均血浆浓度C(5min)。
16.权利要求1-15任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指3至14ng/ml的平均血浆浓度C (IOmin)。
17.权利要求1-16任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到0. 2至0. 9ngxh/ml的平均AUC(O-IOmin)。
18.权利要求1-17任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到0. 8至3. 2ngxh/ml的平均AUC(0_20min)。
19.权利要求1-18任意一项所述的口香糖用于减轻烟瘾的用途。
全文摘要
本发明涉及烟碱口香糖，其可在想要戒烟的个体中提供高速率的口腔吸收和高的血浆浓度，特别是在使用后的前10分钟内。
文档编号A61K31/465GK102036657SQ200980118174
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月21日
发明者G·马尔扎诺, I·劳, M·鲁道夫 申请人:诺瓦提斯公司
含有烟碱和缓冲剂的可压片的口香糖
本发明涉及含有烟碱的口香糖。含有烟碱的剂量形式被广泛用于戒烟治疗，其目 的是通过烟碱替代疗法来降低烟瘾。
在已知的含有烟碱的口用剂量形式中，口香糖是最流行的一种。在许多年前就出 现了市售的产品，例如Nicorette⑥。其中，烟碱通常是通过口腔粘膜吸收的。
普遍认为当戒烟者使用口用烟碱剂型例如口香糖以及锭剂时，其剂量通常不足。 目前使用的每日剂量不能满足他们的实际烟碱需求。例如，经自滴定实验证实，使用口香糖 和锭剂时都是如此。
本发明是基于如下发现，S卩，烟碱口香糖可以在使用后的早期、特别是在使用后的 10分钟内提供高的血浆浓度(这通常也伴随着早的吸收峰(tmax))，从而可以最佳地模拟吸 烟，并且不会出现无法解决的毒性问题，因此在戒烟治疗、即降低烟瘾中通常是优选的。
但是，目前已知的典型的烟碱口香糖是释放烟碱相当缓慢的剂量形式，因此对于 促进迅速的经粘膜吸收而言并不理想。此外，即使制成能迅速释放烟碱的烟碱口香糖，也发 现迅速的烟碱释放并不能转化为快速的烟碱口腔吸收。
在药物动力学领域，吸收速率通常用药物动力学参数“达到血浆峰浓度的时 间”(tmax)和“血浆峰浓度”(Cmax)来描述。更能说明临床作用起效的其它参数是(1)给 药5或10分钟后达到的血浆浓度[C(5min)、C(IOmin)]以及特别是(2)从t = 0(摄入口 香糖)到各时间点的药物动力学曲线下面积(AUC)[例如AUC(0-5min)、AUC(O-IOmin)或 AUC(0-20min)]o在相应的药物动力学曲线中，将血浆中的烟碱浓度(ng/ml)对时间(h)作 图，参见下文的试验实施例4(表3)。
提供具有早期吸收峰(t_)的烟碱剂型的一个成功的尝试是含有烟碱的鼻喷雾 剂，其可从市场购买到。但是，对于许多吸烟者来说，每天数次地通过鼻粘膜施用烟碱很不 方便。此外，对鼻子的刺激是一种不希望的副作用。
最近的有关获得能够快速释放烟碱的口香糖的尝试参见W02005/023227A2和 W02007/104574A2。
在WO 2005/023227A2中，注意力集中在“一种烟碱的药物制剂，其中的烟碱对降 解稳定”并且“具有高含量的生物可利用形式的稳定的烟碱”。在“现有技术及其问题”中， 指出对所述药物制剂的需求“并未得到完全满足，尽管烟碱制剂是本领域已知的”。针对用 于“剂型例如口香糖和片剂”中的“传统的固体烟碱类物质”，其中提到了“烟碱树脂复合物、 烟碱β -环糊精复合物，以及盐例如烟碱酒石酸氢盐二水合物”。WO 2005/023227Α2所提供 的解决方案是使用“用于施用烟碱的纤维素载体”，即“烟碱-纤维素基质”作为烟碱物质， 尤其是使用“非种子型生物来源的纤维素”(例如得自藻类的纤维素)的烟碱-纤维素基 质。
W02007/104574A2致力于获得可以“快速释放烟碱”并且“烟碱的作用起效迅速” 的口香糖。其中所提供的解决方案同样是使用“烟碱-纤维素组合”，也称为“烟碱-纤维 素加合物”或“烟碱-纤维素载体复合物”作为烟碱物质。
WO 2005/023227Α2和W02007/104574A2均提到在所述的口用烟碱制剂中存在缓冲剂作任选的方法来增加口腔内的PH，从而增强烟碱的吸收。这两篇文献均提到了直接压 片作为生产烟碱口香糖的方法。
与WO 2005/023227A2和W02007/104574A2明显不同的是，本发明的目的是提供一种烟碱口香糖，其能够提供高的口腔(=口腔粘膜)烟碱吸收速率和较早出现的高血浆浓 度(特别是在使用后的最初10分钟内)-通常伴随着较早出现的烟碱血浆峰值(=短的 tmax)-但是，为了达到所述的目的使用的是“传统的固体烟碱类物质”而不使用复杂的、新的 烟碱复合物，尤其是与纤维素的烟碱复合物以及液体的烟碱游离碱。
因此，本发明所考虑的烟碱活性成分是烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物 和树脂，例如烟碱波拉克磷树脂(polacrilex)，优选烟碱的可药用盐。
可药用的烟碱盐是例如烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐或烟碱硫酸 盐，特别是烟碱酒石酸氢盐。
概括地讲，本发明的目的是提供一种烟碱口香糖，其能够提供高的口腔(=口腔 粘膜)烟碱吸收速率和较早出现的烟碱血浆峰值(=短的tmax)，其仅含有传统的、固体的、 化学稳定的烟碱活性成分，例如烟碱的可药用盐或烟碱树脂。
本发明的另一个密切相关的、特别是临床上相关的目的是提供一种烟碱口香糖， 其能够在使用后的前10分钟内提供高的烟碱血浆浓度并且没有不可接受的毒性作用，其 仅含有传统的、固体的、化学稳定的烟碱活性成分，例如烟碱的可药用盐或烟碱树脂。
本发明提供了一种可在口腔中迅速释放烟碱的烟碱口香糖。所述迅速的烟碱释放 还转化为快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其表现为短的tmax和高的Cmax值， 特别是在使用后的例如前10分钟内所观察到的高的烟碱血浆浓度，这可以通过掺入了缓 冲剂(优选在均勻的混合物中)来解释。
令人惊奇的是，烟碱活性成分和缓冲剂的存在(即使是在均勻的混合物中)并不 会导致本发明的口香糖中的成分不稳定，相反，本发明的口香糖在化学和物理上是稳定的， 当在25°C以及60%的相对湿度下存放时，其保质期为至少12个月，优选至少M个月。不希 望受到任何理论的束缚，据信这主要是由于以下原因(a)通过压片来生产口香糖以及(b) 优选始终在室温下进行。与常见的通过在70-80°C熔融以获得分子水平上的所有成分的混 合物的生产口香糖的方法相反，当在室温下压片时所加工的是低分散的、优选均勻的混合 物。这意味着烟碱活性成分与可能影响稳定性的缓冲剂之间的接触不是很紧密。(c)优选 地，本发明的口香糖是包衣的，这意味着阻断了水和氧气(通常对稳定性的影响最大的两 种物质)进入未包衣的口香糖片芯。因此，本发明的一个具体的实施方案的特征在于上下 文中所公开的口香糖，所述口香糖是包衣的(以阻断水和氧气进入未包衣的口香糖片芯的 方式进行包衣)。在下文中对所述包衣的组成进行描述。
通常，患者血浆中的Cmax值可以达到5至20ng/ml，优选5至15ng/ml，更优选7至 13ng/ml或5至7ng/ml。Cmax值的增加可能受到有关烟碱单剂量的安全性考虑的限制。但 是，对于烟碱口香糖而言，通常需要高的Cmax值，因为任何“太高的” Cmax值均可通过降低口 香糖中的烟碱剂量来降低。因此，本发明的另一个目的是本文所公开的烟碱口香糖，其具有 5至15ng/ml，优选7至13ng/ml，特别是8至llng/ml的Cmax值，但仅包含低剂量的烟碱活 性成分，例如相当于0. 2至ang，尤其是0. 5至Img烟碱游离碱的量。
如上所示，本发明的另一个目的是提供可通过压片技术进行生产的烟碱口香糖，从而不需要在生产常规口香糖时所需的特殊的(例如熔融挤出)设备。
因此，本发明涉及用于烟碱替代疗法的口香糖，所述口香糖可在口腔内提供迅速 的烟碱释放以及快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其特征在于含有使得可以 通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、选自烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物和树 脂的烟碱活性成分和至少一种缓冲剂。
优选地，口香糖的所有成分、包括使得可以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、 至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂是在均勻的混合物中。为了避免任何可能的误 解，术语“在均勻的混合物中，，还包括例如在准备压片的口香糖混合物中掺入了缓冲剂例如 Effer-Soda 12 (SPI Pharma，UK)-参见下文的进一步解释。
术语“压片” 一方面包括常规的压片技术，另一方面还包括复杂的压片技术，优选 常规压片技术。它们的共同点是均采用力，即，对口香糖的所有成分的混合物进行压缩。
化学和物理上稳定的是指当在25°C和60%的相对湿度下在常规的药品包装中存 放时，所述制剂具有至少12个月、优选至少M个月的可接受的药物保质期。因此，在本发 明的一个实施方案中，口香糖是化学和物理上稳定的，当在25°C和60%的相对湿度下存放 时，具有至少12个月、优选至少M个月的保质期。
迅速的烟碱释放是指在体外溶解试验法(40ml缓冲液pH 7. 4，咀嚼颂骨距离 1.6mm-20°旋转，每分钟50次咀嚼动作)中，在5分钟(咀嚼250次)内释放至少60%，在 10分钟(咀嚼500次)内释放至少70%，在30分钟(咀嚼1500次)内释放80%以上的烟 碱分析值。这些测定中所用的装置记载于Kvist等人，Int J Pharm 189(1999)57-65。这 是一种公知的用于在体外研究含药口香糖的药物释放的装置。
优选地，迅速的烟碱释放表现为在5分钟(咀嚼250次)内释放至少60%，在10 分钟(咀嚼500次)内释放至少75% (更优选至少85% )，在30分钟(咀嚼1500次)内 释放90%以上的烟碱分析值。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为在30分钟的时 间内在患者口腔内的高的体内实际递送烟碱总剂量，例如在30分钟内递送口香糖中烟碱 初始量的至少80 %，优选至少90 %，更优选至少95 %。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到1至6ng/ ml、优选1至5ng/ml、尤其是1至3ng/ml的平均血浆浓度C(5min)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到3至Hng/ ml、优选3至12ng/ml、尤其是3至8ng/ml的平均血浆浓度C(IOmin)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到0.2至 0. 9ngxh/ml、优选 0. 2 至 0. 8ngxh/ml、尤其是 0. 2 至 0. 5ngxh/ml 的 AUC(O-IOmin)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为达到0.8至 3. aigxh/ml、优选 0. 8 至 2. 7ngxh/ml、尤其是 0. 8 至 1. 8ngxh/ml 的 AUC(0_20min)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收是指在患者血浆中的平均tmax值在 45分钟或更短的时间内、优选35分钟或更短的时间，更优选4至30分钟、尤其是10至30 分钟、仍尤其是15至30分钟、特别是15至25分钟；或20至30分钟或25至30分钟。例 如，对于实施例14的2mg烟碱口香糖而言，测得的平均tmax值为25分钟(自然咀嚼)和30 分钟(用力咀嚼)。
快速但无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收通常进一步表现为在患者的血浆中 达到5至20ng/ml、优选5至15ng/ml、更优选7至13ng/ml或5至7ng/ml的平均Cmax值。 例如，对于实施例14的2mg烟碱口香糖而言，测得的平均Cmax值为6. 131ng/ml(自然咀嚼) 和6. 525ng/ml (用力咀嚼)，与此相比，用Nicorette ^iig 口香糖在相同的实验条件下获 得的平均Cmax值为4. 779ng/ml (咀嚼/停顿(chew&park))。
通常，本发明的烟碱口香糖包含相当于0. 2至8mg、优选0. 5至8mg、尤其是1至 4mg、特别是2至^ig烟碱游离碱的烟碱活性成分。
缓冲剂是例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱金属柠檬酸盐 或碱金属磷酸盐或它们的任意混合物。优选所述的缓冲剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸钙、柠檬酸钾或磷酸氢二钾或它们的任意混合物。更优选所述缓冲剂是碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾和磷酸氢二钾或它们的任意混合物。尤其是，所 述缓冲剂是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾或它们的任意混合物。
缓冲剂的一个特定的实施方案是在口香糖的组成中使用两种不同的缓冲剂，例如 碱金属碳酸氢盐和碱金属碳酸盐的混合物，例如碳酸氢钠和碳酸钠的混合物。
若无相反指示，本文中所给出的百分比均指重量％。
缓冲剂的一种更为特殊的实施方案是使用两种不同的缓冲剂，其中一种缓冲剂包 裹(包衣)着另一种缓冲剂。其例子可以提到Effer-Soda 12 (SPI Pharma, UK)，其含有 Na2CO3和NaHCO3的混合物，其中NaHCO3核心(约85-95% )用Nei2C03(约5-15% )包衣。
使得可以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基通常包含20至40%的胶基和 40-80%、优选50-80%至少一种糖醇。
“胶基”是指在通常通过熔融挤出法生产常规口香糖中广泛使用的常规胶基。众所 周知的是，所述的常规胶基不适用于压片加工方法，即通过施加压缩力来获得“片剂”。
所述的胶基通常包含
a)弹性体，例如丁基橡胶、天然橡胶、聚异丁烯(PIB)、聚醋酸乙烯酯或丁苯橡胶 (SBR)，
b)增塑剂，例如松香的甲酯或甘油酯，或多萜，
c)组成结构剂，例如碳酸钙或滑石粉，
d)蜡，例如固体石蜡或微晶蜡，
e)脂类，例如纯净或氢化的食用油，例如棉籽油、棕榈油或大豆油，和
f)乳化剂，例如卵磷脂或单硬脂酸甘油酯。
此外，它们还可任选地包含赋形剂例如矫味剂、着色剂或抗氧剂。
糖醇是例如麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇或异麦芽酮糖
优选地，可压缩胶基是粉末形式。
任选地，可压缩胶基还包含其它赋形剂，例如
-增塑剂(例如0.1至5% )，例如矿物油、植物油或甘油三酯；
-抗结块剂(例如0.1至3% )，例如胶态二氧化硅(例如Aerosil )或滑石粉；
-填充剂，例如碳酸钙，
-矫味剂，例如液体形式、喷雾干燥的或包囊形式的，
-高倍甜味剂，例如乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、糖精钠或阿斯巴甜。
许多“即用型”粉末状可压缩胶基可以购买到，例如PHARMAGUM S和PHARMAGUM C (SPI Pharma)、PG NEW NUTRA TA 禾口 MONDO T POWDERED GUM(胶基 Co. S. p. A.)或 All in gum SF 禾口 All in gum SF Cool(Cafosa Gum SA)。
当然，除了使用可获得的“即用型”可压缩胶基外，还可以向本发明的口香糖的组 成中加入以上列出的可压缩胶基的各个单独成分。因此，术语“使得可以通过压片来生产口 香糖的可压缩胶基”还包括包含20至40%胶基和40-80%、优选50-80%至少一种以上更 详细定义的糖醇的任何混合物。
除了其三种主要成分，即可压缩口香糖胶基、烟碱活性成分和缓冲剂外，本发明的 口香糖还任选地包含其它赋形剂。具体地讲，所述赋形剂可以是例如，润滑剂(例如硬脂酸 镁)；糖醇(如上所定义，尤其是甘露醇)；抗结块剂(如上所定义，尤其是胶态二氧化硅和/ 或滑石粉，优选同时含有)；高倍甜味剂(如上所定义，尤其是乙酰磺胺酸钾)；矫味剂[如 上所定义，尤其是薄荷香精(粉末)、左薄荷脑(固体)和液体薄荷油的混合物]。其它可 考虑的任选的赋形剂是例如助流剂，例如胶态二氧化硅；抗氧剂，例如BHT ；用于增白牙齿 的磨擦剂，例如矿物盐例如碳酸钙或染料，例如氧化铁或氧化钛。
本发明的一个具体实施方案的特征在于这样的口香糖，其中使得可以通过压片来 生产口香糖的可压缩胶基还含有0. 01-1 %、优选0. 04-0. 2 %薄荷油。除了其已知的矫味特 性外，薄荷油还出人意料地对本发明口香糖的质地非常有利，其可以产生消费者非常喜欢 的柔软口感。由于薄荷油是液体，因此必需采用一种特殊的生产方法以将其成功地掺入适 于压片的混合物中，所述混合物通常必需是干的。所述的特殊方法包括(A)通过研磨降低 可压缩胶基的粒度，与胶态二氧化硅混合，并且在继续进行混合的同时向混合物上喷雾薄 荷油；和(B)然后再向混合物中加入所有的其它成分。
任选地，本发明的口香糖在通过压片法生产后还可进行包衣。口香糖的包衣通常 是本领域已知的。尽管不是必不可少的，但仍优选对本发明的口香糖进行包衣，主要是基 于如下原因通过使用包衣，可以使得最终的口香糖的质地得到进一步的改善，特别是使口 香糖的咀嚼度更好，尤其是当在包衣混合物中使用麦芽糖醇时。此外，包衣的存在可以通 过阻止水和氧气进入未包衣的口香糖核芯来增加口香糖的稳定性。通常，可以采用糖包衣 或聚合物包衣，优选糖包衣。因此，在一个实施方案中，本发明的口香糖用包含至少一种糖 醇、优选麦芽糖醇的包衣进行包衣。通常，包衣的量约为未包衣的口香糖的10-50%、优选 20-35%。通常，糖包衣混合物包含糖醇(例如麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖 醇、乳糖醇或异麦芽酮糖醇，特别是麦芽糖醇)；粘合剂，其可以是例如，(a)树胶(例如阿拉 伯胶、西黄蓍胶、瓜儿胶、阿拉伯树胶、黄原胶、藻酸、藻酸盐例如藻酸钠、吉兰糖胶、葡甘露 聚糖、角叉菜胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶或塔拉胶，特别是阿拉伯胶)或(b)蛋白型粘合剂例如 明胶；以及任选的矫味剂、染料和痕量的所使用的任何光亮剂(尤其是滑石粉和/或巴西棕 榈蜡)。
如果本发明的口香糖使用包衣，优选所述的包衣不含任何烟碱活性成分。
本发明的一个具体实施方案的特征在于这样的口香糖，其用包含麦芽糖醇(例如 总包衣质量的80-95%，尤其是85-93% )和薄荷油(例如总包衣质量的0. 5_3 %，尤其是 0. 5-2%)的包衣进行包衣。所述的包衣可以使口香糖具有极佳的质地，正如试验人员感受到的，其具有一定的柔软度但又不会太软(薄荷油的原因)，并且具有足够的咀嚼度(麦芽 糖醇的原因)。
特别优选存在包含麦芽糖醇(例如总包衣质量的80-95%，尤其是85-93% )和薄 荷油(例如总包衣质量的0.5-3%，尤其是0.5-2%)的包衣，并且在使得可以通过压片来 生产口香糖的可压缩胶基中存在薄荷油(例如可压缩胶基的0. 01-1%、优选0. 04-0. 2% )， 如上所述。
在本发明的一个非常优选的实施方案中，本发明的口香糖用包含以上所定义的糖 醇、特别是麦芽糖醇和以上所定义的树胶、特别是阿拉伯胶的包衣进行包衣。通常，糖醇的 含量为总包衣质量的80-95%，尤其是85-93%。通常，树胶的含量为总包衣质量的1-10%， 尤其是3-8%。
在一个更优选的实施方案中，本发明的口香糖用进一步包含包衣增塑物质的包衣 进行包衣，所述包衣增塑物质选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共 聚维酮(=乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、二乙基邻苯二甲酸酯、二丁基邻苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙 酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯 和2-吡咯烷酮，其含量通常为总包衣质量的0. 5-10%、尤其是0. 5-5%。优选的包衣增塑 物质是甘油。
本发明的另一个实施方案的特征在于用于烟碱替代疗法的口香糖，其含有使得可 以通过压片来生产口香糖的可压缩胶基、至少一种选自烟碱的可药用盐和可药用的烟碱复 合物和树脂的烟碱活性成分，以及至少一种缓冲剂；并且其中所述的至少一种烟碱活性成 分和至少一种缓冲剂存在于均勻的混合物中。
所有可见于上文以及从属权利要求(从权利要求3开始)中的定义和具体实施方 案也适用于前一段落所列出的所述本发明的实施方案。
本发明还涉及口香糖的用途，所述口香糖含有使得可以通过压片来生产口香糖的 可压缩胶基、至少一种选自烟碱的可药用盐和可药用的烟碱复合物和树脂的烟碱活性成分 和至少一种缓冲剂；并且其中所述的至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂存在于均勻 的混合物中；所述口香糖用于在烟碱替代疗法中在口腔内提供迅速的烟碱释放以及快速但 无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收；或者用于减轻烟瘾。
所有可见于上文以及从属权利要求(从权利要求3开始)中的定义和具体实施方 案也适用于前一段落所列出的所述本发明的实施方案。
用以下实施例来说明本发明。
实施例1 含有6. 40mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(相当于2mg烟碱游离碱)的包衣的烟碱口香糖
未包衣的口香糖(=“片”芯)
烟碱酒石酸氢盐二水合物6. 40mg
"All in gum SF Cool”可压缩胶基(Cafosa, Spain) 1190. OOmg
胶态二氧化硅(Aerosil )5. OOmg
薄荷油1· OOmg
乙酰磺胺酸钾1. 50mg
薄荷香精，粉末50. OOmg
左薄荷脑8. OOmg
Effer-Soda 12 (SPI Pharma,UK) [ = 6. OOmg Na2CO3
和44. OOmg NaHCO3 的混合物]50. OOmg
甘露醇SD-20010. OOmg
滑石粉10. OOmg
硬脂酸镁15. OOmg
未包衣的口香糖的总质量1346. 90mg
口香糖包衣
麦芽糖醇(70%水溶液)460. OOmg
阿拉伯胶25. OOmg
二氧化钛5. OOmg
薄荷油6.50mg
左薄荷脑4. 30mg
包衣的口香糖质量1847. 70mg
未包衣的口香糖(“片芯”)的牛产方法
方法1 向高剪切混合器中加入可压缩胶基和胶态二氧化硅，所述可压缩胶基事 先用装有40英寸篦条筛(=1.02mm网孔)的锤式粉碎机粉碎。将混合物混合。在加料斗 和混合器保持运行的条件下向混合物上喷雾薄荷油。加入烟碱活性成分、乙酰磺胺酸钾、左 薄荷脑、矫味剂、碳酸钠、碳酸氢钠、甘露醇和滑石粉。将混合物再次混合。加入硬脂酸镁并 将混合物再次混合。用常规的旋转式压片机将混合物压制成口香糖(“片”)。
方法2 向容器中加入可压缩胶基和二氧化硅，所述可压缩胶基事先用装有40英 寸篦条筛(=1.02mm网孔)的锤式粉碎机粉碎。将混合物用自由下落混料机混合。加入 烟碱活性成分、乙酰磺胺酸钾、左薄荷脑、矫味剂、碳酸钠、碳酸氢钠、甘露醇和滑石粉。将混 合物再次混合。将混合物用1.0mm的篦条筛过筛。加入硬脂酸镁并将混合物再次混合。用 常规的旋转式压片机将混合物压制成口香糖(“片”)。
对于实施例1-11、21_23和26，即对于包含液体即薄荷油的组合物而言，优选采用 方法1。
实施例12-20、24-25和27- 优选采用方法2。
对未包衣的口香糖讲行包衣的方法在搅拌并且在70-80°C加热的条件下将麦芽 糖醇溶于水。加入阿拉伯胶和二氧化钛。在加工过程中将形成的糖浆保持在70°C。将糖浆 悬浮液涂在旋转的未包衣的口香糖(“片芯”)上并使其在所述口香糖的表面分散。用输入 的温热空气O0-40°C )使水蒸发。重复该过程直至达到总包衣重量(约为未包衣的口香糖 质量的20-35%)。在包衣过程中加入矫味剂。在包衣过程结束时将包衣的口香糖用滑石 粉和巴西棕榈蜡抛光。需要约240-300分钟的时间来在未包衣的口香糖上涂覆30%的包衣 层。
实施例2-4 包含2mg烟碱游离碱当量的包衣的烟碱口香糖
权利要求
1.用于烟碱替代疗法的口香糖，所述口香糖在口腔内提供迅速的烟碱释放以及快速但 无毒的、药学上可接受的烟碱口腔吸收，其特征在于含有使得可以通过压片来生产口香糖 的可压缩胶基、选自烟碱的可药用盐以及可药用的烟碱复合物和树脂的烟碱活性成分和至 少一种缓冲剂。
2.权利要求1所述的口香糖，其中所述的至少一种烟碱活性成分和至少一种缓冲剂存 在于均勻的混合物中。
3.权利要求1或权利要求2所述的口香糖，其中所述的至少一种烟碱活性成分选自烟 碱的可药用盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的口香糖，其特征在于所述的至少一种烟碱活性成分的 含量相当于0. 2至8mg烟碱游离碱。
5.权利要求1-4任意一项所述的口香糖，其中所述的至少一种缓冲剂选自碱金属碳酸 盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱金属柠檬酸盐和碱金属磷酸盐。
6.权利要求1-5任意一项所述的口香糖，其含有两种不同的缓冲剂，第一种缓冲剂是 碱金属碳酸盐，第二种是碱金属碳酸氢盐。
7.权利要求2或权利要求6所述的口香糖，其包含包衣颗粒形式的碳酸钠和碳酸氢钠 作为缓冲剂，其中的包衣颗粒包含碳酸氢钠核心和碳酸钠外层。
8.权利要求1-7任意一项所述的口香糖，其是包衣的。
9.权利要求8所述的口香糖，其用包含麦芽糖醇的包衣进行包衣。
10.权利要求8或权利要求9所述的口香糖，其用包含占总包衣质量80-95%的麦芽糖 醇和占总包衣质量0. 5-3%的薄荷油的包衣进行包衣。
11.权利要求8-10任意一项所述的口香糖，其中所述的包衣包含选自阿拉伯胶、西黄 蓍胶、瓜儿胶、阿拉伯树胶、黄原胶、藻酸、藻酸盐、吉兰糖胶、葡甘露聚糖、角叉菜胶、刺梧桐 胶、刺槐豆胶、塔拉胶、明胶及其任意混合物的粘合剂。
12.权利要求8-11任意一项所述的口香糖，其中所述的包衣包含选自下列的包衣增塑 物质甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(=乙烯基吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、二乙 基邻苯二甲酸酯、二丁基邻苯二甲酸酯、甘油二乙酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬 酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、2-吡咯烷酮及其任意混合物。
13.权利要求1-12任意一项所述的口香糖，其中迅速的烟碱释放是指在体外溶解试验 法(40ml缓冲液pH 7. 4，咀嚼颂骨距离1. 6mm-20°旋转，每分钟50次咀嚼动作)中，在5 分钟(咀嚼250次)内释放总烟碱含量的至少60%，在10分钟(咀嚼500次)内释放总烟 碱含量的至少70%，在30分钟(咀嚼1500次)内释放总烟碱含量的80%以上。
14.权利要求1-13任意一项所述的口香糖，其中迅速的烟碱释放是指在开始使用所述 口香糖的30分钟时间内，对患者口腔体内实际递送所述口香糖中初始存在的烟碱初始量 的至少80%。
15.权利要求1-14任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到1至6ng/ml的平均血浆浓度C(5min)。
16.权利要求1-15任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指3至14ng/ml的平均血浆浓度C (IOmin)。
17.权利要求1-16任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到0. 2至0. 9ngxh/ml的平均AUC(O-IOmin)。
18.权利要求1-17任意一项所述的口香糖，其中快速但无毒的、药学上可接受的烟碱 口腔吸收是指达到0. 8至3. 2ngxh/ml的平均AUC(0_20min)。
19.权利要求1-18任意一项所述的口香糖用于减轻烟瘾的用途。
全文摘要
本发明涉及烟碱口香糖，其可在想要戒烟的个体中提供高速率的口腔吸收和高的血浆浓度，特别是在使用后的前10分钟内。
文档编号A61K31/465GK102036657SQ200980118174
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月21日
发明者G·马尔扎诺, I·劳, M·鲁道夫 申请人:诺瓦提斯公司
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