新型酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
专利名称：新型酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
新型酪氨酸激酶抑制剂
领域
本公开涉及酪氨酸激酶的酶抑制领域，特别是利用新型小分子抑制间变性淋巴瘤 激酶(ALK)。本公开提供能够调节ALK活性的化合物、包含所述化合物的组合物、和利用所 述化合物治疗或预防特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，通常 在胚胎发育期间在神经组织中表达(Morris等人，Oncogene，1997，14 :2175-2188 ；Iwahara 等人，Oncogene, 1997，14 :439-449)。尤其是，ALK基因转录物在中枢神经系统的特定区域 中高度表达，包括间脑、中脑和脊髓的腹半侧。在外周神经系统中，已在三叉神经节、交感神 经节和肠神经节中检测到ALK表达。出生后，表达减少，但在某些区域如嗅球和丘脑中仍 持续。尽管明确了 ALK在神经系统发育中的功能，但ALK的生理学作用在很大程度上仍不 清楚。虽然最近的研究提出多效蛋白(PTN)和肝素结合细胞因子(MK)是ALK的同源配体 (Stoica等人，J Biol Chem, 2001，276 (20) :16772-16779 ;Stoica等人，J Biol Chem, 2002, 277 (16) :14153-14158)，配体依赖性的ALK激活的确切机制和生物学后果目前尚未完全理 解。
ALK最初是因为其涉及称为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的人类非霍奇金淋巴瘤 亚型而被鉴定。许多ALCL病例伴有相互易位t O ；5) (p23 ；q35)，这将编码核仁相关磷蛋 白核磷蛋白(NPM)、位于5q35的基因与编码受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)Ji 于2p23的基因并置。所产生的融合基因编码嵌合的80-kD蛋白，其中40%的NPM N-末端 部分融合于完整的包含酪氨酸激酶功能结构域的ALK胞质内部分(Morris等人，Science, 1994,263 =1281-1284)。NPM-ALK激酶结构域的组成性激活刺激抗凋亡和促有丝分裂信号 途径如 Pi:3K-AKT、JAK-STAT 和 PLCy，导致细胞转化(Bai, 1998 ；Slupianek, 2001 ；Zamo 2002)。NPM/ALK的转化活性依赖于其激酶活性(Bischof 1997)。虽然ALK-阳性ALCL病例 (“ALKomas")中最常出现的致癌ALK融合体是NPM_ALK( 80%的ALK-阳性ALCL病例)， 但结果已在人类血液癌症和实体癌中鉴定了其它ALK基因融合体。这些包括TPM3-ALK (非 肌肉原肌球蛋白 3 与 ALK 的融合体)、TPM4-ALK、AT IC-ALK, CLTC-ALK, RanBP2_ALK、TFGL/ S-ALK、CARS-ALK、MSN-ALK 等。
所有已知的ALK融合蛋白共有基本特征在ALK融合配体的序列中具有某类型的 寡聚结构域，其介导ALK融合体的组成性自缔合，该组成性自缔合导致不断的、非配体依赖 性的ALK激酶结构域激活。类似于NPM-ALK，相关的ALK融合蛋白已显示具备转化和致癌潜 力，所述潜力明显是由其组成性激酶活性介导的。尽管ALK-阳性淋巴瘤具有相对良性的预 后，但仍有约40%的患者不响应标准治疗(CHOP)或在标准治疗(CHOP)后复发。CHOP(环 磷酰胺、羟基多柔比星、长春新碱、泼尼松)和用于常规治疗非霍奇金淋巴瘤包括ALCL的类 似CHOP的多药剂联合化疗方案伴有严重的急性和慢性毒性，这是特别困扰儿科患者的问 题。因此，如果耐受良好且有效，高度有效和靶向的疗法不仅对于复发患者而且作为一线治 疗会是有益和高度可靠的。
除了 ALKomas以外，多个研究组还描述了在B-细胞非霍奇金淋巴瘤的罕见形式中 存在NPM-ALK与相关的融合蛋白如CLTC-ALK。已在炎性成纤维细胞瘤(IMT)中鉴定到ALK 基因的重排。这些罕见的梭形细胞增生包括恶性成肌纤维细胞和胶原性基质中的浸润性非 恶性炎症细胞，并且主要发生在儿童和青少年的软组织中。
最近，包含棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因的部分和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)基因的部分的一种新的致癌ALK融合体EML4-ALK已被报道涉及非小细胞性肺癌 (NSCLC)亚型(Soda，2007)。被驱使表达该融合酪氨酸激酶的小鼠3T3成纤维细胞在培养物 中产生转化的病灶，在裸小鼠中产生皮下肿瘤。在检查的75位NSCLC患者的6. 7%中检测 到EML4-ALK融合转录物；这些个体不同于在表皮生长因子受体基因中带有突变的个体。还 通过蛋白质组学方法在来自伊朗(Jazii，2006)和中国(Du，2007)的患者的食管癌样品中 检测到致癌的TPM4-ALK融合体的存在。这些发现强有力地说明，EML4-ALK和TPM4-ALK融 合体是相当大的NSCLC亚组的治疗靶并且可能是一些食管癌的治疗靶的有希望的候选物。
某些关于失调的全长ALK信号转导在一些类型癌症中可能的相关性和未重排的 全长ALK作为治疗靶的用途的其它方面是值得注意的。小的分泌的生长因子多效蛋白 (PTN)和肝素结合细胞因子(MK)已显示激活正常全长ALK受体蛋白的信号转导(Moica等 人，2001，同上Jtoica等人，2002，同上)。虽然目前还未完全理解ALK被这些配体的不同 分子形式刺激的确切机制和生物学重要性(Lu，2005 ; 6仪2^^1^1^，2007)，但很好地建立 了 PTN和/或肝素结合细胞因子与ALK之间的功能联系。大量研究提供证据表明，PTN和MK 有助于肿瘤生长、异常的肿瘤相关的血管发生和转移(Kadamatsu，2004 ；Bernard-Pierrot 2002)。例如，已发现PTN和ALK 二者在人类成胶质细胞瘤中过度表达，而且表明通过核酶 下调ALK表达抑制了人类成胶质细胞瘤异种移植物在小鼠中的生长并延长携带肿瘤的动 物的存活(Powers 2002 ；Grzhelinsky 2005)。已报道全长ALK受体在某些成神经细胞瘤、 弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤和恶性外周神经鞘肉瘤中表达或过度表达 (Rillford等人，J Cell Physiol，2004，199 :330-358)。类似地，已报道从外胚层来源的普 通实体瘤诸如黑素瘤和乳腺癌建立的细胞系表现出ALK受体mRNA表达(Pulford，2004，同 上)。随后几年其它的研究应将阐明ALK信号转导在这些各种癌症的起源和进展中的作用。
其中敲除小鼠Alk基因的研究证明，ALK-阴性小鼠不显示明显的大体解剖学、组 织学或功能异常，具有正常的寿命(Pulford，2004，同上)。因此，通常主要在神经组织中表 达的Alk的生理学功能似乎相当多余。这些观察结果说明，靶向ALK的异常致癌功能的治 疗方法可能不会因为伴随地抑制正常ALK功能而伴有限制性的毒性。
因此，各种胞质ALK融合蛋白和跨膜受体形式的全长ALK都是抗癌药物的有效分 子靶。所以，ALK激酶的小分子抑制剂可能是用于抑制肿瘤生长和血管发生的药物。
最近报道的临床前研究以实验观察到的明显的抗肿瘤活性，提供了抑制ALK-阳 性ALCL中的NPM-ALK的效力的原理的令人信服的证据。例如，Novartis进行的研究证明， 用小分子ALK激酶抑制剂NVP-TAE684治疗通过在其皮下注射人类NPM-ALK-阳性ALCL细 胞系Karpas-299而形成确定的淋巴瘤的小鼠时，该淋巴瘤消退(feilkin，2007)。
用于抑制致癌的ALK信号转导的其它实验方法也表明，阻止此信号转导的药剂可 能具备非常强的抗癌能力。Piva和合作者最近表明，SiRNA(小抑制性核糖核酸)介导的抑 制NPM-ALK信号转导显著地减少了 ALCL异种移植物在小鼠中的发展(Piva，2006)。总之，这些数据表示，利用小分子抑制剂抑制ALK融合蛋白在ALCL以及其它ALK-驱动的恶性肿 瘤中的异常的致癌活性很可能产生明显的抗肿瘤响应。
WO 2004/063151报道了吡啶酮的酪氨酸激酶抑制活性。已表明吡咯喹喔啉二酮 (Pyrroloquinixalinediones)和其衍生物具有 HIV 整合酶抑制活性(W02004/096807)。
仅已报道了数种具有对抗ALK的 活性的抑制剂。Sauvi 1 Ie (Sauville等人， J. Cl in. Onco 1.，2001，19，2319-2333)公开了在患有常规化疗和放疗难治的ALK阳性间 变性大细胞淋巴瘤的患者中具有抗肿瘤活性的天然产物星状孢子素的衍生物。重要的 是注意到此研究中没有试验该化合物抑制ALK的能力，因此，还未正式证明其是ALK抑 制剂。事实上，最近的研究表示，星状孢子素具备极小的直接抑制ALK的能力(Gimby等 人，Haematologica，2005，90，988-990)。天然产生的、结构相关的苯醌类似物格尔德霉 素和17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(Bonvini等人，Cancer. Res. 2002,62, 1559-1566)和除莠霉素 A (Turturro 等人，Clin. Cancer Res. 2002，8，240-245)已被报 道为经由热激蛋白途径发挥ALK抑制，增强蛋白酶体介导的ALK蛋白降解。最近，在WO 2005009389中公开了具有ALK-抑制活性的一系列吡唑并[3，4_c]异喹啉衍生物。
开发ATP-竞争性小分子ALK抑制剂的挑战之一是提供化合物对ALK相比于对其 它结构相关的蛋白激酶抑制的足够的选择性。由于人类基因组中存在约520种进化相关的 蛋白激酶，这可能是个艰巨任务。尤其是，由于阻止胰岛素作用和随之而来的高血糖的风 险，抑制与ALK结构上紧密相关的胰岛素受体激酶是高度不期望的。
另一种高度相关的RTK是胰岛素样生长因子受体I (IGFlR)。近年来，IGFlR成为 众多恶性肿瘤的有吸引力的肿瘤学靶(Riedman和Macaulay，2006 ；Tao等人2007)。然而， 在正常细胞/组织增殖和发育是必需的临床环境中，诸如治疗儿科患者(ALCL)时，IGFlR信 号转导的抑制可能具有不期望的副作用。因此，ALK抑制相对于抑制这类相关的RTK诸如 胰岛素受体和IGFlR的足够高的选择性可能是临床ALK抑制剂的期望的特性。相反，除了 ALK以外，抑制治疗相关的PTK的小亚型(多靶向)可提高肿瘤药物的效力，尤其是对通常 是异质的且具有复杂的肿瘤生物学的实体瘤。
与ALK进化上和结构上相关的另一组酪氨酸激酶是Ret、R0S、Axl和Trk家族成员 的激酶(Trk A、B和C)。
RET是一种受体酪氨酸激酶，在来源于神经嵴的组织中在转导生长和分化信号中 起作用，是交感、副交感和肠神经系统以及肾的正常发育所必需的。Ret的功能突变的获 得与形成多种类型的人类癌症，包括甲状腺髓样癌以及II型和III型多发性内分泌瘤病 (或MEN2A和MEN2B)有关。已在小百分比的嗜铬细胞瘤中鉴定到RET突变。涉及RET基因 的染色体重排是称为乳头状甲状腺癌(还称为RET/PTC)的散发型甲状腺癌的最常见原因 之一。有令人信服的实验证据表明，甲状腺细胞向PTC的转化是被过度激活的Ret驱动的 (Santoro,2004)。具有对抗RET的活性的激酶抑制剂目前处于针对这些类型癌症的临床前 或临床开发中。
ROS是一种受体酪氨酸激酶，已被发现在成胶质细胞瘤亚型中因为基因组易位而 被组成性地激活(Charest，2003 ；Charest, 2006)，并可能代表这种高度恶性和致命的脑肿 瘤的新兴治疗靶。
AXL是一种独特的酪氨酸激酶受体，涉及抑制凋亡和促进新生血管形成，并作为大量实体的和血液的恶性肿瘤中可行的治疗靶出现(Holland，2005)。尤其是，它是慢性髓性 白血病相关的癌基因(0，Bryan, 1991 Jarmsen，1991)，还与结肠癌、前列腺癌和黑素瘤相 关(Van Ginkel,2004 ；Sainaghi, 2005) 0已经表明，Axl在髓样细胞中的过度表达与II型 糖尿病有关(Augustine，1999)。通过小分子激酶抑制剂调节Axl活性可能在以上提到的疾 病状态的治疗中有效用。
TrkA是一种受体酪氨酸激酶，属于还包括TrkB和TrkC的酪氨酸激酶亚家族。TrkB 和TrkC在结构上与TrkA紧密相关，但响应神经营养蛋白(NT)家族的不同配体。经由TrkA 的神经生长因子(NGF)信号转导已被充分鉴定，且类似于其它酪氨酸激酶受体的信号转导 机制。如以下更详细列出的，TrkA是多种恶性肿瘤以及神经性疼痛和某些炎症疾病的充分 验证的或可能的药物靶。神经营养蛋白受体TK家族的其它两种成员TrkB和TrkC在疾病 状态中的作用受到的注意较少，然而新出现的证据表明它们二者涉及多种类型的肿瘤。
TrkA基因最初被描述为结肠癌中的嵌合癌基因(Martin-Zanca，1986)，在乳头状 甲状腺癌中常见它激活基因组易位(B0ngarZ0ne，1989 ；Pierotti，2006)，在乳腺癌也有发 生(Brzezianska，2007)。还在一些急性髓样白血病以及实体瘤中鉴定到过度激活TrkA和 TrkC 的缺失或融合突变(Reuther，2000 ；Eguchi，2005)。
在前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、间皮瘤中显示了 TrkA在恶性组织相对正常组织 中的过度表达并伴有不良预后(Festuccia，2007 ；Myknyoczki，1999 ；Florenes, 2004 ； Davidson，2004)。TrkA在大多数前列腺癌中过度表达，并在非雄激素依赖性肿瘤中进一步 增加(PapatSOriS，2007)。在前列腺癌中，涉及NGF和TrkA的自分泌环是肿瘤进展的原 因(Djakiew，1993)。自分泌NGF/TrkA环和NGF的促有丝分裂作用也已在乳腺癌细胞中 证实(Chiarenza，20011 ；Dolle，2003)。还显示，NGF信号转导具有促进血管发生的作用 (Cantarella,2002)。
TrkB，有时连同其配体BDNF，通常在从成神经细胞瘤到胰管腺癌的多种人类癌症 中过度表达，在这些癌症中，它可能允许肿瘤扩展并促进对抗肿瘤药剂的抗性。TrkB用作失 巢凋亡(脱离诱导的凋亡)的强有力抑制剂，失巢凋亡与获得体内侵略性肿瘤发生和转移 表型有关(DeSmet，2006 ；Douma, 2004)。总的说来，已表明Trk家族成员是大量肿瘤包括前 列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤和一些白血病的癌基因。对于前 列腺癌和甲状腺癌，TrkA尤其被充分验证为药物靶。
强有力和各样的实验证据表明，经由TrkA途径进行信号转导的神经生长因子 (NGF)是包括神经性疼痛和炎性疼痛的一些持久性疼痛状态的介质(Pezet，2006 ；Hefti， 2006 ；Bennet, 2001)。功能中和性的抗NGF抗体和抗TrkA抗体在炎性疼痛、神经性疼痛、骨 痛和癌症疼痛模型中展示了治疗效力(Ugolini，2007 ；Koewler, 2007 ；Sevcik，2005)。在诸 如具有转移性骨痛的前列腺癌和带有神经周围侵入的胰腺癌等疾病状态中，已经显示癌症 进展、疼痛与iTrkA信号转导都是正相关的(Dang，2006 ；Halvorson, 2005)。抑制NGF/TrkA 途径看来已被充分地证实用于治疗不同性质的慢性疼痛(i)炎性疼痛；(ii)神经性疼痛 和(iii)癌症疼痛。
值得注意的是，在皮肤中，TrkA受体介导NGF刺激角质形成细胞增殖和抑制角质 形成细胞凋亡的能力。NGF由角质形成细胞产生以通过自分泌环刺激其细胞增殖，并通过 旁分泌途径刺激黑素细胞增殖(Di Marco, 1993 ；Pincelli, 2000) 0 NGF/TrkA信号转导还调节作为银屑病和特应性皮炎的组成部分的末稍皮肤神经的炎症(FrOSSard，2004)和增 殖(Raychaudhury，2004)。已经建立银屑病和特应性皮炎的鼠类模型，而且已经表明两种强 效非临床iTrkA抑制剂1(25 和AG879在这些模型中具有治疗效力[Raychaudhury，2004) Takano, 2007) 0这一数据表示，TrkA是特征为角质形成细胞过度增生的皮肤病的可能的药 物靶。
因此，阻断ALK活性代表治疗多种疾病的一种合理的靶向方法。由于存在多种与 ALK在进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、R0S、Axl和Trk家族成员，所以有机会鉴 定在不被选择性ALK抑制靶向的其它类型恶性肿瘤中具有潜在作用的多靶向激酶抑制剂， 或通过先导化合物优化调整对感兴趣的特定激酶的抑制选择性。
概述
本文提供选择性ALK活性抑制剂、包含所述化合物的组合物和利用所述化合物以 治疗或预防哺乳动物中特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
本文提供了与ALK进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、Ros, Axl和Trk 家族成员(Trk A、B和C)的选择性抑制剂，可用于治疗或预防哺乳动物中特征为ALK、RET、 ROS, Axl和Trk家族酪氨酸激酶异常活性或表达的疾病或病症。
与对一种或多种其它酪氨酸激酶诸如IRK (胰岛素受体激酶)或IGFlR的抑制活 性相比，本文提供的化合物是ALK、RET、R0S、Axl和Trk家族酪氨酸激酶的选择性抑制剂。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有肿瘤性疾病，特别是ALK阳性间变 性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺 癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤的哺乳动物。
本文提供的某些化合物在治疗由Alk、RET、ROS, AXL和TRK家族酪氨酸激酶的异 常活性导致的多种肿瘤和其它疾病状态中具有治疗用途。尤其是，提供的化合物强有力地 抑制TrkA和/或其它Trk家族激酶的催化活性，由此为患有癌症、慢性疼痛和某些过度增 生性皮肤病的患者提供新治疗策略。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如癌症 的哺乳动物，所述癌症选自但不限于星形细胞瘤、基底细胞或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细 胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、子宫颈癌、肾上腺癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫 内膜癌、红白血病、尤因肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肝癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌 瘤、黑素瘤、非小细胞性肺癌、神经癌(neural cancer)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞 癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如过度 增生性皮肤病的哺乳动物，所述过度增生性皮肤病选自但不限于银屑病、寻常痤疮、红斑痤 疮、光化性角化病、日光性角化病、Bowen病、鱼鳞病、过度角化症、角化病症诸如Darrier 病、掌跖角化病、毛发红糠疹、表皮痣样综合征、变异性红斑角化病、表皮松解角化过度症、 非大疱性鱼鳞病样红斑、皮肤红斑狼疮和扁平苔藓。
—方面，本文提供式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或 前药
权利要求
1.式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3是氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中W代表两个氢原子与一个碳原子形成亚甲基的键合。
4.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是烷基、烷氧基或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是甲基、甲氧基或氟。其中Rf选自氢或低级烷基；其中R13选自氢、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基和杂环烷基；R14选自氢、羟基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基、 杂环烷基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、硝基烷基、酮基烷基、甲磺酰基烷基、氨 基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基 和杂芳基烷基；R15选自氢、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、杂烷基、低级 烧氧基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基； a是O至4的整数；且 t、U、ν独立地是O至5的整数。 11.权利要求1的化合物，其中R1选自
6.权利要求1的化合物，其中Ra是2-噻吩基、苯基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基苯基、 5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2，3，5_三氟苯基或2，3，5，6-四氟苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Re和Rd是氢或羟基。
8.权利要求1的化合物，其中Rb是烷基。
9.权利要求1的化合物，其中Rb是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自
11.
12.权利要求1的化合物，其中所述连接与所述杂原子之间的R1亚甲基链任选地被一 个或多个氢、低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、酰胺基或亚磺酰氨基取代。
13.权利要求1的化合物，其中R1亚甲基任选地被选自0和S的杂原子、NR***,S = 0 或S( = 0)2取代，其中选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1环任选地被低级烷基或杂烷基取代t
15.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
17.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物与一种或多种药学上可接 受的稀释剂、赋形剂或载体。
18.调节酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与有效调节所述酪氨酸激 酶活性的量的权利要求1至16中任一项的化合物接触的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述酪氨酸激酶选自Alk、Axl、CSFR、DDRl、DDR2、EphB4、 EphA2、EGFR、Flt_l、Flt3、Flt4、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、HER3、HER4、IR、IGF1R、 IRR、Kit、KDR/Flk-1、Met、Mer, PDGFR. α .、PDGFR. β .、Ret、Ros, Ron、Tiel、Tie2、TrkA, TrkB 和 TrkC0
20.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk、Axl、Ret、Ros,TrkA, TrkB或 TrkC0
21.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk。
22.治疗或预防与酪氨酸激酶活性相关的疾患或病症的方法，其包括向受治疗者施用 权利要求1至16中任一项的化合物。
23.权利要求21的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
24.权利要求22的方法，其中所述疾患或病症选自ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎 性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成 神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
25.抑制酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与权利要求1至16中任一 项的化合物接触。
26.权利要求25的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
27.权利要求1至16中任一项的化合物，所述化合物是选择性Alk抑制剂。
全文摘要
本发明提供调节酪氨酸激酶活性的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药，包含所述化合物的组合物和其使用方法。
文档编号A61P35/00GK102036990SQ200980118256
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者A·丘桥洛斯基, A·卡杜什金, A·哈桑诺夫, A·阿尼金, C·米克尔, D·E·麦格拉斯, G·R·瓦维拉拉, J·C·皮肯斯, L·江, M·S·蒂鲁瓦之, R·瓦伊拉古达尔, S·佐祖利亚, T·朱, V·E·格雷戈尔, 刘亚华, 颜铮 申请人:凯姆桥公司
新型酪氨酸激酶抑制剂
领域
本公开涉及酪氨酸激酶的酶抑制领域，特别是利用新型小分子抑制间变性淋巴瘤 激酶(ALK)。本公开提供能够调节ALK活性的化合物、包含所述化合物的组合物、和利用所 述化合物治疗或预防特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，通常 在胚胎发育期间在神经组织中表达(Morris等人，Oncogene，1997，14 :2175-2188 ；Iwahara 等人，Oncogene, 1997，14 :439-449)。尤其是，ALK基因转录物在中枢神经系统的特定区域 中高度表达，包括间脑、中脑和脊髓的腹半侧。在外周神经系统中，已在三叉神经节、交感神 经节和肠神经节中检测到ALK表达。出生后，表达减少，但在某些区域如嗅球和丘脑中仍 持续。尽管明确了 ALK在神经系统发育中的功能，但ALK的生理学作用在很大程度上仍不 清楚。虽然最近的研究提出多效蛋白(PTN)和肝素结合细胞因子(MK)是ALK的同源配体 (Stoica等人，J Biol Chem, 2001，276 (20) :16772-16779 ;Stoica等人，J Biol Chem, 2002, 277 (16) :14153-14158)，配体依赖性的ALK激活的确切机制和生物学后果目前尚未完全理 解。
ALK最初是因为其涉及称为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的人类非霍奇金淋巴瘤 亚型而被鉴定。许多ALCL病例伴有相互易位t O ；5) (p23 ；q35)，这将编码核仁相关磷蛋 白核磷蛋白(NPM)、位于5q35的基因与编码受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)Ji 于2p23的基因并置。所产生的融合基因编码嵌合的80-kD蛋白，其中40%的NPM N-末端 部分融合于完整的包含酪氨酸激酶功能结构域的ALK胞质内部分(Morris等人，Science, 1994,263 =1281-1284)。NPM-ALK激酶结构域的组成性激活刺激抗凋亡和促有丝分裂信号 途径如 Pi:3K-AKT、JAK-STAT 和 PLCy，导致细胞转化(Bai, 1998 ；Slupianek, 2001 ；Zamo 2002)。NPM/ALK的转化活性依赖于其激酶活性(Bischof 1997)。虽然ALK-阳性ALCL病例 (“ALKomas")中最常出现的致癌ALK融合体是NPM_ALK( 80%的ALK-阳性ALCL病例)， 但结果已在人类血液癌症和实体癌中鉴定了其它ALK基因融合体。这些包括TPM3-ALK (非 肌肉原肌球蛋白 3 与 ALK 的融合体)、TPM4-ALK、AT IC-ALK, CLTC-ALK, RanBP2_ALK、TFGL/ S-ALK、CARS-ALK、MSN-ALK 等。
所有已知的ALK融合蛋白共有基本特征在ALK融合配体的序列中具有某类型的 寡聚结构域，其介导ALK融合体的组成性自缔合，该组成性自缔合导致不断的、非配体依赖 性的ALK激酶结构域激活。类似于NPM-ALK，相关的ALK融合蛋白已显示具备转化和致癌潜 力，所述潜力明显是由其组成性激酶活性介导的。尽管ALK-阳性淋巴瘤具有相对良性的预 后，但仍有约40%的患者不响应标准治疗(CHOP)或在标准治疗(CHOP)后复发。CHOP(环 磷酰胺、羟基多柔比星、长春新碱、泼尼松)和用于常规治疗非霍奇金淋巴瘤包括ALCL的类 似CHOP的多药剂联合化疗方案伴有严重的急性和慢性毒性，这是特别困扰儿科患者的问 题。因此，如果耐受良好且有效，高度有效和靶向的疗法不仅对于复发患者而且作为一线治 疗会是有益和高度可靠的。
除了 ALKomas以外，多个研究组还描述了在B-细胞非霍奇金淋巴瘤的罕见形式中 存在NPM-ALK与相关的融合蛋白如CLTC-ALK。已在炎性成纤维细胞瘤(IMT)中鉴定到ALK 基因的重排。这些罕见的梭形细胞增生包括恶性成肌纤维细胞和胶原性基质中的浸润性非 恶性炎症细胞，并且主要发生在儿童和青少年的软组织中。
最近，包含棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因的部分和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)基因的部分的一种新的致癌ALK融合体EML4-ALK已被报道涉及非小细胞性肺癌 (NSCLC)亚型(Soda，2007)。被驱使表达该融合酪氨酸激酶的小鼠3T3成纤维细胞在培养物 中产生转化的病灶，在裸小鼠中产生皮下肿瘤。在检查的75位NSCLC患者的6. 7%中检测 到EML4-ALK融合转录物；这些个体不同于在表皮生长因子受体基因中带有突变的个体。还 通过蛋白质组学方法在来自伊朗(Jazii，2006)和中国(Du，2007)的患者的食管癌样品中 检测到致癌的TPM4-ALK融合体的存在。这些发现强有力地说明，EML4-ALK和TPM4-ALK融 合体是相当大的NSCLC亚组的治疗靶并且可能是一些食管癌的治疗靶的有希望的候选物。
某些关于失调的全长ALK信号转导在一些类型癌症中可能的相关性和未重排的 全长ALK作为治疗靶的用途的其它方面是值得注意的。小的分泌的生长因子多效蛋白 (PTN)和肝素结合细胞因子(MK)已显示激活正常全长ALK受体蛋白的信号转导(Moica等 人，2001，同上Jtoica等人，2002，同上)。虽然目前还未完全理解ALK被这些配体的不同 分子形式刺激的确切机制和生物学重要性(Lu，2005 ; 6仪2^^1^1^，2007)，但很好地建立 了 PTN和/或肝素结合细胞因子与ALK之间的功能联系。大量研究提供证据表明，PTN和MK 有助于肿瘤生长、异常的肿瘤相关的血管发生和转移(Kadamatsu，2004 ；Bernard-Pierrot 2002)。例如，已发现PTN和ALK 二者在人类成胶质细胞瘤中过度表达，而且表明通过核酶 下调ALK表达抑制了人类成胶质细胞瘤异种移植物在小鼠中的生长并延长携带肿瘤的动 物的存活(Powers 2002 ；Grzhelinsky 2005)。已报道全长ALK受体在某些成神经细胞瘤、 弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤和恶性外周神经鞘肉瘤中表达或过度表达 (Rillford等人，J Cell Physiol，2004，199 :330-358)。类似地，已报道从外胚层来源的普 通实体瘤诸如黑素瘤和乳腺癌建立的细胞系表现出ALK受体mRNA表达(Pulford，2004，同 上)。随后几年其它的研究应将阐明ALK信号转导在这些各种癌症的起源和进展中的作用。
其中敲除小鼠Alk基因的研究证明，ALK-阴性小鼠不显示明显的大体解剖学、组 织学或功能异常，具有正常的寿命(Pulford，2004，同上)。因此，通常主要在神经组织中表 达的Alk的生理学功能似乎相当多余。这些观察结果说明，靶向ALK的异常致癌功能的治 疗方法可能不会因为伴随地抑制正常ALK功能而伴有限制性的毒性。
因此，各种胞质ALK融合蛋白和跨膜受体形式的全长ALK都是抗癌药物的有效分 子靶。所以，ALK激酶的小分子抑制剂可能是用于抑制肿瘤生长和血管发生的药物。
最近报道的临床前研究以实验观察到的明显的抗肿瘤活性，提供了抑制ALK-阳 性ALCL中的NPM-ALK的效力的原理的令人信服的证据。例如，Novartis进行的研究证明， 用小分子ALK激酶抑制剂NVP-TAE684治疗通过在其皮下注射人类NPM-ALK-阳性ALCL细 胞系Karpas-299而形成确定的淋巴瘤的小鼠时，该淋巴瘤消退(feilkin，2007)。
用于抑制致癌的ALK信号转导的其它实验方法也表明，阻止此信号转导的药剂可 能具备非常强的抗癌能力。Piva和合作者最近表明，SiRNA(小抑制性核糖核酸)介导的抑 制NPM-ALK信号转导显著地减少了 ALCL异种移植物在小鼠中的发展(Piva，2006)。总之，这些数据表示，利用小分子抑制剂抑制ALK融合蛋白在ALCL以及其它ALK-驱动的恶性肿 瘤中的异常的致癌活性很可能产生明显的抗肿瘤响应。
WO 2004/063151报道了吡啶酮的酪氨酸激酶抑制活性。已表明吡咯喹喔啉二酮 (Pyrroloquinixalinediones)和其衍生物具有 HIV 整合酶抑制活性(W02004/096807)。
仅已报道了数种具有对抗ALK的 活性的抑制剂。Sauvi 1 Ie (Sauville等人， J. Cl in. Onco 1.，2001，19，2319-2333)公开了在患有常规化疗和放疗难治的ALK阳性间 变性大细胞淋巴瘤的患者中具有抗肿瘤活性的天然产物星状孢子素的衍生物。重要的 是注意到此研究中没有试验该化合物抑制ALK的能力，因此，还未正式证明其是ALK抑 制剂。事实上，最近的研究表示，星状孢子素具备极小的直接抑制ALK的能力(Gimby等 人，Haematologica，2005，90，988-990)。天然产生的、结构相关的苯醌类似物格尔德霉 素和17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(Bonvini等人，Cancer. Res. 2002,62, 1559-1566)和除莠霉素 A (Turturro 等人，Clin. Cancer Res. 2002，8，240-245)已被报 道为经由热激蛋白途径发挥ALK抑制，增强蛋白酶体介导的ALK蛋白降解。最近，在WO 2005009389中公开了具有ALK-抑制活性的一系列吡唑并[3，4_c]异喹啉衍生物。
开发ATP-竞争性小分子ALK抑制剂的挑战之一是提供化合物对ALK相比于对其 它结构相关的蛋白激酶抑制的足够的选择性。由于人类基因组中存在约520种进化相关的 蛋白激酶，这可能是个艰巨任务。尤其是，由于阻止胰岛素作用和随之而来的高血糖的风 险，抑制与ALK结构上紧密相关的胰岛素受体激酶是高度不期望的。
另一种高度相关的RTK是胰岛素样生长因子受体I (IGFlR)。近年来，IGFlR成为 众多恶性肿瘤的有吸引力的肿瘤学靶(Riedman和Macaulay，2006 ；Tao等人2007)。然而， 在正常细胞/组织增殖和发育是必需的临床环境中，诸如治疗儿科患者(ALCL)时，IGFlR信 号转导的抑制可能具有不期望的副作用。因此，ALK抑制相对于抑制这类相关的RTK诸如 胰岛素受体和IGFlR的足够高的选择性可能是临床ALK抑制剂的期望的特性。相反，除了 ALK以外，抑制治疗相关的PTK的小亚型(多靶向)可提高肿瘤药物的效力，尤其是对通常 是异质的且具有复杂的肿瘤生物学的实体瘤。
与ALK进化上和结构上相关的另一组酪氨酸激酶是Ret、R0S、Axl和Trk家族成员 的激酶(Trk A、B和C)。
RET是一种受体酪氨酸激酶，在来源于神经嵴的组织中在转导生长和分化信号中 起作用，是交感、副交感和肠神经系统以及肾的正常发育所必需的。Ret的功能突变的获 得与形成多种类型的人类癌症，包括甲状腺髓样癌以及II型和III型多发性内分泌瘤病 (或MEN2A和MEN2B)有关。已在小百分比的嗜铬细胞瘤中鉴定到RET突变。涉及RET基因 的染色体重排是称为乳头状甲状腺癌(还称为RET/PTC)的散发型甲状腺癌的最常见原因 之一。有令人信服的实验证据表明，甲状腺细胞向PTC的转化是被过度激活的Ret驱动的 (Santoro,2004)。具有对抗RET的活性的激酶抑制剂目前处于针对这些类型癌症的临床前 或临床开发中。
ROS是一种受体酪氨酸激酶，已被发现在成胶质细胞瘤亚型中因为基因组易位而 被组成性地激活(Charest，2003 ；Charest, 2006)，并可能代表这种高度恶性和致命的脑肿 瘤的新兴治疗靶。
AXL是一种独特的酪氨酸激酶受体，涉及抑制凋亡和促进新生血管形成，并作为大量实体的和血液的恶性肿瘤中可行的治疗靶出现(Holland，2005)。尤其是，它是慢性髓性 白血病相关的癌基因(0，Bryan, 1991 Jarmsen，1991)，还与结肠癌、前列腺癌和黑素瘤相 关(Van Ginkel,2004 ；Sainaghi, 2005) 0已经表明，Axl在髓样细胞中的过度表达与II型 糖尿病有关(Augustine，1999)。通过小分子激酶抑制剂调节Axl活性可能在以上提到的疾 病状态的治疗中有效用。
TrkA是一种受体酪氨酸激酶，属于还包括TrkB和TrkC的酪氨酸激酶亚家族。TrkB 和TrkC在结构上与TrkA紧密相关，但响应神经营养蛋白(NT)家族的不同配体。经由TrkA 的神经生长因子(NGF)信号转导已被充分鉴定，且类似于其它酪氨酸激酶受体的信号转导 机制。如以下更详细列出的，TrkA是多种恶性肿瘤以及神经性疼痛和某些炎症疾病的充分 验证的或可能的药物靶。神经营养蛋白受体TK家族的其它两种成员TrkB和TrkC在疾病 状态中的作用受到的注意较少，然而新出现的证据表明它们二者涉及多种类型的肿瘤。
TrkA基因最初被描述为结肠癌中的嵌合癌基因(Martin-Zanca，1986)，在乳头状 甲状腺癌中常见它激活基因组易位(B0ngarZ0ne，1989 ；Pierotti，2006)，在乳腺癌也有发 生(Brzezianska，2007)。还在一些急性髓样白血病以及实体瘤中鉴定到过度激活TrkA和 TrkC 的缺失或融合突变(Reuther，2000 ；Eguchi，2005)。
在前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、间皮瘤中显示了 TrkA在恶性组织相对正常组织 中的过度表达并伴有不良预后(Festuccia，2007 ；Myknyoczki，1999 ；Florenes, 2004 ； Davidson，2004)。TrkA在大多数前列腺癌中过度表达，并在非雄激素依赖性肿瘤中进一步 增加(PapatSOriS，2007)。在前列腺癌中，涉及NGF和TrkA的自分泌环是肿瘤进展的原 因(Djakiew，1993)。自分泌NGF/TrkA环和NGF的促有丝分裂作用也已在乳腺癌细胞中 证实(Chiarenza，20011 ；Dolle，2003)。还显示，NGF信号转导具有促进血管发生的作用 (Cantarella,2002)。
TrkB，有时连同其配体BDNF，通常在从成神经细胞瘤到胰管腺癌的多种人类癌症 中过度表达，在这些癌症中，它可能允许肿瘤扩展并促进对抗肿瘤药剂的抗性。TrkB用作失 巢凋亡(脱离诱导的凋亡)的强有力抑制剂，失巢凋亡与获得体内侵略性肿瘤发生和转移 表型有关(DeSmet，2006 ；Douma, 2004)。总的说来，已表明Trk家族成员是大量肿瘤包括前 列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤和一些白血病的癌基因。对于前 列腺癌和甲状腺癌，TrkA尤其被充分验证为药物靶。
强有力和各样的实验证据表明，经由TrkA途径进行信号转导的神经生长因子 (NGF)是包括神经性疼痛和炎性疼痛的一些持久性疼痛状态的介质(Pezet，2006 ；Hefti， 2006 ；Bennet, 2001)。功能中和性的抗NGF抗体和抗TrkA抗体在炎性疼痛、神经性疼痛、骨 痛和癌症疼痛模型中展示了治疗效力(Ugolini，2007 ；Koewler, 2007 ；Sevcik，2005)。在诸 如具有转移性骨痛的前列腺癌和带有神经周围侵入的胰腺癌等疾病状态中，已经显示癌症 进展、疼痛与iTrkA信号转导都是正相关的(Dang，2006 ；Halvorson, 2005)。抑制NGF/TrkA 途径看来已被充分地证实用于治疗不同性质的慢性疼痛(i)炎性疼痛；(ii)神经性疼痛 和(iii)癌症疼痛。
值得注意的是，在皮肤中，TrkA受体介导NGF刺激角质形成细胞增殖和抑制角质 形成细胞凋亡的能力。NGF由角质形成细胞产生以通过自分泌环刺激其细胞增殖，并通过 旁分泌途径刺激黑素细胞增殖(Di Marco, 1993 ；Pincelli, 2000) 0 NGF/TrkA信号转导还调节作为银屑病和特应性皮炎的组成部分的末稍皮肤神经的炎症(FrOSSard，2004)和增 殖(Raychaudhury，2004)。已经建立银屑病和特应性皮炎的鼠类模型，而且已经表明两种强 效非临床iTrkA抑制剂1(25 和AG879在这些模型中具有治疗效力[Raychaudhury，2004) Takano, 2007) 0这一数据表示，TrkA是特征为角质形成细胞过度增生的皮肤病的可能的药 物靶。
因此，阻断ALK活性代表治疗多种疾病的一种合理的靶向方法。由于存在多种与 ALK在进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、R0S、Axl和Trk家族成员，所以有机会鉴 定在不被选择性ALK抑制靶向的其它类型恶性肿瘤中具有潜在作用的多靶向激酶抑制剂， 或通过先导化合物优化调整对感兴趣的特定激酶的抑制选择性。
概述
本文提供选择性ALK活性抑制剂、包含所述化合物的组合物和利用所述化合物以 治疗或预防哺乳动物中特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
本文提供了与ALK进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、Ros, Axl和Trk 家族成员(Trk A、B和C)的选择性抑制剂，可用于治疗或预防哺乳动物中特征为ALK、RET、 ROS, Axl和Trk家族酪氨酸激酶异常活性或表达的疾病或病症。
与对一种或多种其它酪氨酸激酶诸如IRK (胰岛素受体激酶)或IGFlR的抑制活 性相比，本文提供的化合物是ALK、RET、R0S、Axl和Trk家族酪氨酸激酶的选择性抑制剂。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有肿瘤性疾病，特别是ALK阳性间变 性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺 癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤的哺乳动物。
本文提供的某些化合物在治疗由Alk、RET、ROS, AXL和TRK家族酪氨酸激酶的异 常活性导致的多种肿瘤和其它疾病状态中具有治疗用途。尤其是，提供的化合物强有力地 抑制TrkA和/或其它Trk家族激酶的催化活性，由此为患有癌症、慢性疼痛和某些过度增 生性皮肤病的患者提供新治疗策略。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如癌症 的哺乳动物，所述癌症选自但不限于星形细胞瘤、基底细胞或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细 胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、子宫颈癌、肾上腺癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫 内膜癌、红白血病、尤因肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肝癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌 瘤、黑素瘤、非小细胞性肺癌、神经癌(neural cancer)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞 癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如过度 增生性皮肤病的哺乳动物，所述过度增生性皮肤病选自但不限于银屑病、寻常痤疮、红斑痤 疮、光化性角化病、日光性角化病、Bowen病、鱼鳞病、过度角化症、角化病症诸如Darrier 病、掌跖角化病、毛发红糠疹、表皮痣样综合征、变异性红斑角化病、表皮松解角化过度症、 非大疱性鱼鳞病样红斑、皮肤红斑狼疮和扁平苔藓。
—方面，本文提供式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或 前药
权利要求
1.式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3是氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中W代表两个氢原子与一个碳原子形成亚甲基的键合。
4.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是烷基、烷氧基或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是甲基、甲氧基或氟。其中Rf选自氢或低级烷基；其中R13选自氢、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基和杂环烷基；R14选自氢、羟基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基、 杂环烷基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、硝基烷基、酮基烷基、甲磺酰基烷基、氨 基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基 和杂芳基烷基；R15选自氢、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、杂烷基、低级 烧氧基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基； a是O至4的整数；且 t、U、ν独立地是O至5的整数。 11.权利要求1的化合物，其中R1选自
6.权利要求1的化合物，其中Ra是2-噻吩基、苯基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基苯基、 5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2，3，5_三氟苯基或2，3，5，6-四氟苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Re和Rd是氢或羟基。
8.权利要求1的化合物，其中Rb是烷基。
9.权利要求1的化合物，其中Rb是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自
11.
12.权利要求1的化合物，其中所述连接与所述杂原子之间的R1亚甲基链任选地被一 个或多个氢、低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、酰胺基或亚磺酰氨基取代。
13.权利要求1的化合物，其中R1亚甲基任选地被选自0和S的杂原子、NR***,S = 0 或S( = 0)2取代，其中选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1环任选地被低级烷基或杂烷基取代t
15.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
17.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物与一种或多种药学上可接 受的稀释剂、赋形剂或载体。
18.调节酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与有效调节所述酪氨酸激 酶活性的量的权利要求1至16中任一项的化合物接触的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述酪氨酸激酶选自Alk、Axl、CSFR、DDRl、DDR2、EphB4、 EphA2、EGFR、Flt_l、Flt3、Flt4、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、HER3、HER4、IR、IGF1R、 IRR、Kit、KDR/Flk-1、Met、Mer, PDGFR. α .、PDGFR. β .、Ret、Ros, Ron、Tiel、Tie2、TrkA, TrkB 和 TrkC0
20.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk、Axl、Ret、Ros,TrkA, TrkB或 TrkC0
21.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk。
22.治疗或预防与酪氨酸激酶活性相关的疾患或病症的方法，其包括向受治疗者施用 权利要求1至16中任一项的化合物。
23.权利要求21的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
24.权利要求22的方法，其中所述疾患或病症选自ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎 性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成 神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
25.抑制酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与权利要求1至16中任一 项的化合物接触。
26.权利要求25的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
27.权利要求1至16中任一项的化合物，所述化合物是选择性Alk抑制剂。
全文摘要
本发明提供调节酪氨酸激酶活性的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药，包含所述化合物的组合物和其使用方法。
文档编号A61P35/00GK102036990SQ200980118256
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者A·丘桥洛斯基, A·卡杜什金, A·哈桑诺夫, A·阿尼金, C·米克尔, D·E·麦格拉斯, G·R·瓦维拉拉, J·C·皮肯斯, L·江, M·S·蒂鲁瓦之, R·瓦伊拉古达尔, S·佐祖利亚, T·朱, V·E·格雷戈尔, 刘亚华, 颜铮 申请人:凯姆桥公司
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