Gpr119受体激动剂的制作方法
专利名称：Gpr119受体激动剂的制作方法
GPR119受体激动剂
本发明涉及作为GPR119受体的激活剂并且可以用于治疗代谢疾病和紊乱的化合 物，所述代谢疾病和紊乱具体的是糖尿病，更具体的是II型糖尿病。
本发明具体涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物R5其中R1是-OR2，-NHR2或被SRCH3单取代的二氢吲哚基；R2是-芳基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的卤素，低级 烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙酰基-哌嗪，未取代的单环杂芳基 或被低级烷基取代的单环杂芳基；-1，1- 二氧代-2,3- 二氢-IH-1 λ 6-苯并[b]噻吩基；-单环杂芳基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的卤素， SO2CH3, SO2CH2CH3，低级烷基，三唑，氧代，烷氧基，氰基或羟基；-吲哚，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代 的低级烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-喹啉，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-吡咯并[2，3-b]吡啶，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低 级烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-苯并噻吩，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧 代，ShCH3 或 SACH2CH3 ；或-二氧代苯并噻吩，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷 基，氧代，SO2CH3 或 SRCH2CH3 ；R3是-被由低级烷基取代的丨！恶二唑取代的环己烷，或 -在氮上被R4取代的哌啶；R4是-苄基，其是未取代的或被以下基团取代的氰基，烷氧基，卤素，羟基，OCF3或CF3;-C(O)-O-低级烷基； -C (0)-0-(CH2)n-环烷基；-C(O)-O-(CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被NO2取代的； -杂芳基，其是未取代的或被卤素或低级烷基取代的； -C(O)-低级烷基；-C(O) (CH2)n-环烷基；-C(O) (CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素或烷氧基取代的； -C(O)-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基取代的； -CH2-二氟苯并间二氧杂环戊烯；或 -SO2-低级烷基；R5是氢，NH2，烷氧基，卤素或低级烷基； R6是氢或低级烷基；并且 η是0，1或2 ； 或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、 二-或三-取代的卤素，低级烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS(O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙酰 基-哌嗪，未取代的单环杂芳基或被低级烷基取代的单环杂芳基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是吡啶，其是未取代的或独立地被以下基团单_、 二-或三-取代的卤素，SACH3, SO2CH2CH3,低级烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰 基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是被以下基团单取代的苯基氟，氯，溴，氰 基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，CF3, OCF3,四唑，甲基-四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三 唑，甲基-ff恶二唑，噻吩，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O)CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S (0) CH3, S (0) CH2CH3, C(0)NH2 或乙酰基-哌嗪。
5.根据权利要求1或3中任何一项的化合物，其中R2是被以下基团单取代的吡啶卤 素，SO2CH3, SO2CH2CH3，低级烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R1是-NHR2。
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R3是在氮上被R4取代的哌啶。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R4是被至少一个氟取代的 C(O)-O-低级烷基。
9.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R4是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄 基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2- 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑-3-羰基，5-异丁基-异_唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰 基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
10.根据权利要求1的化合物，其具有式Ia
11.根据权利要求10的化合物，其中一个Xa是氟，氯，溴，氰基，甲基，甲氧基，乙氧基， 羟基，乙酰基，CF3, OCF3,四唑，甲基四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三唑，甲基嗯二唑，噻吩， NHC (0) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2或乙酰基-哌嗪，并且余下的Xa是氢。
12.根据权利要求10或11的化合物，其中Xa，是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑-3-羰基，5-异丁基-异嗯唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
13.根据权利要求1的化合物，其具有式(Ib)
14.根据权利要求13的化合物，其中一个\是甲基，乙基，CF3，甲氧基或氯，并且余下 的\是氢。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中Xb，是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑_3_羰基，5-异丁基-异嗯唑3_羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
16.根据权利要求1的化合物，其具有式(Ic)
17.根据权利要求16的化合物，其中一个X。是氟并且另一个X。是SACH3或S&CH2CH3。
18.根据权利要求16或17的化合物，其中X。，是甲基卩恶二唑。
19.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，其选自444-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯； 4- 4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙4-(2-氰基-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯； 4-(4-甲磺酰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯； 4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异4-(4-乙酰基氨基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙4- [4- (5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲 旨；4-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌4-啶-ι-甲酸异丙酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-氰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔4-[4-(4-乙酰基氨基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁 4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}_哌啶-1-甲酸叔丁酯；444-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-ι-基]-哌啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4- (4-甲磺酰基-苯氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙酯；1-[1- (3-异丙基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-4-基]-4- G-甲磺酰基-苯氧 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-1-[1-(3_异丙基_[1，2，4]嗯二唑-5-基)-哌 啶-4-基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；和4- (2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-1- W- (3-异丙基-[1，2，4]碟二唑-5-基)-反 式-环己基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
20. 一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的化合物的方法，所述方法包括 使根据式(II)的化合物在下列情况下反应，
21.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
22.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物和治疗上惰性 的载体。
23.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的 药物中的应用。
24.根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
25.一种用于治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1 至19中任何一项定义的化合物。
26.如上所述的本发明。
全文摘要
本文提供式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物及含有它们的药物组合物可以用于治疗代谢疾病和紊乱如II型糖尿病。
文档编号A61P3/10GK102036991SQ200980118277
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月19日
发明者保罗·吉莱斯皮, 凯文·理查德·格廷, 张强, 普拉巴·沙巴·卡纳奇, 杰斐逊·赖特·蒂利, 瓦伦·威廉·麦克科马斯, 肖恩·戴维·埃里克森, 谢里·林恩·彼得拉尼科-科尔, 金庆镇, 马纯, 齐莉达 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
GPR119受体激动剂
本发明涉及作为GPR119受体的激活剂并且可以用于治疗代谢疾病和紊乱的化合 物，所述代谢疾病和紊乱具体的是糖尿病，更具体的是II型糖尿病。
本发明具体涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物R5其中R1是-OR2，-NHR2或被SRCH3单取代的二氢吲哚基；R2是-芳基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的卤素，低级 烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙酰基-哌嗪，未取代的单环杂芳基 或被低级烷基取代的单环杂芳基；-1，1- 二氧代-2,3- 二氢-IH-1 λ 6-苯并[b]噻吩基；-单环杂芳基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的卤素， SO2CH3, SO2CH2CH3，低级烷基，三唑，氧代，烷氧基，氰基或羟基；-吲哚，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代 的低级烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-喹啉，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧代， SO2CH3 或 SO2CH2CH3 ；-吡咯并[2，3-b]吡啶，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低 级烷基，氧代，SO2CH3或SACH2CH3 ；-苯并噻吩，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷基，氧 代，ShCH3 或 SACH2CH3 ；或-二氧代苯并噻吩，其是未取代的或独立地被以下基团单_、二-或三-取代的低级烷 基，氧代，SO2CH3 或 SRCH2CH3 ；R3是-被由低级烷基取代的丨！恶二唑取代的环己烷，或 -在氮上被R4取代的哌啶；R4是-苄基，其是未取代的或被以下基团取代的氰基，烷氧基，卤素，羟基，OCF3或CF3;-C(O)-O-低级烷基； -C (0)-0-(CH2)n-环烷基；-C(O)-O-(CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被NO2取代的； -杂芳基，其是未取代的或被卤素或低级烷基取代的； -C(O)-低级烷基；-C(O) (CH2)n-环烷基；-C(O) (CH2)n-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素或烷氧基取代的； -C(O)-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基取代的； -CH2-二氟苯并间二氧杂环戊烯；或 -SO2-低级烷基；R5是氢，NH2，烷氧基，卤素或低级烷基； R6是氢或低级烷基；并且 η是0，1或2 ； 或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或独立地被以下基团单_、 二-或三-取代的卤素，低级烷基，烷氧基，OCF3，烷氧羰基，氰基，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS(O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2,乙酰 基-哌嗪，未取代的单环杂芳基或被低级烷基取代的单环杂芳基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是吡啶，其是未取代的或独立地被以下基团单_、 二-或三-取代的卤素，SACH3, SO2CH2CH3,低级烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰 基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是被以下基团单取代的苯基氟，氯，溴，氰 基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，CF3, OCF3,四唑，甲基-四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三 唑，甲基-ff恶二唑，噻吩，NHC(O)CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O)CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S (0) CH3, S (0) CH2CH3, C(0)NH2 或乙酰基-哌嗪。
5.根据权利要求1或3中任何一项的化合物，其中R2是被以下基团单取代的吡啶卤 素，SO2CH3, SO2CH2CH3，低级烷基，三唑，甲基-三唑，氧代，烷氧基或氰基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R1是-NHR2。
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R3是在氮上被R4取代的哌啶。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R4是被至少一个氟取代的 C(O)-O-低级烷基。
9.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R4是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄 基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2- 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑-3-羰基，5-异丁基-异_唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰 基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
10.根据权利要求1的化合物，其具有式Ia
11.根据权利要求10的化合物，其中一个Xa是氟，氯，溴，氰基，甲基，甲氧基，乙氧基， 羟基，乙酰基，CF3, OCF3,四唑，甲基四唑，甲氧羰基，三唑，甲基-三唑，甲基嗯二唑，噻吩， NHC (0) CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2NH2, C(O) CH3, NO2, NHS (O)2CH3, SO2N(CH3)2, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, C(O)NH2或乙酰基-哌嗪，并且余下的Xa是氢。
12.根据权利要求10或11的化合物，其中Xa，是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑-3-羰基，5-异丁基-异嗯唑3-羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
13.根据权利要求1的化合物，其具有式(Ib)
14.根据权利要求13的化合物，其中一个\是甲基，乙基，CF3，甲氧基或氯，并且余下 的\是氢。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中Xb，是异丙氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，甲 氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，2，2_ 二甲基-丙氧基羰基， 2-氟-1-氟甲基乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氟-1，1- 二甲 基-乙氧基羰基，2，2，2_三氟-1-三氟甲基-乙氧基-羰基，2，2，2_三氟-乙氧基羰基， 羧酸2，2，2-三氯-1，1- 二甲基-乙氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，环丁氧羰基，环 戊氧羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧基羰基，苄氧羰基，环己氧羰基，异丙基-[1，2，4]卩恶二 唑-5-基，氯-哒嗪基，异丁酰基，2，2_ 二甲基-丙酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，3-甲 基-丁酰基，4-甲基-戊酰基，3，3- 二甲基-丁酰基，2-环己基-乙酰基，3-苯基丙酰基，2， 2，2-三氟-乙酰基，苯甲酰基，二氯-苯甲酰基，甲氧基-苯甲酰基，二甲基-IH-吡唑-3-羰 基，5-甲基-异嗯唑_3_羰基，5-异丁基-异嗯唑3_羰基，噻吩-2-羰基，苯并噻唑-2-羰基，氯-苄基，氟-苄基，三氟甲基-苄基，三氟甲氧基-苄基，二氟-苯并[1，3] 二氧杂环 戊烯-5-基甲基，羟基-苄基，甲氧基-苄基，氰基-苄基或甲基-丙烷-1-磺酰基。
16.根据权利要求1的化合物，其具有式(Ic)
17.根据权利要求16的化合物，其中一个X。是氟并且另一个X。是SACH3或S&CH2CH3。
18.根据权利要求16或17的化合物，其中X。，是甲基卩恶二唑。
19.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，其选自444-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯； 4- 4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙4-(2-氰基-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯； 4-(4-甲磺酰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯； 4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异4-(4-乙酰基氨基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙4- [4- (5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲 旨；4-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌4-啶-ι-甲酸异丙酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[4-(4-乙氧基-2-氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-氰基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔4-[4-(4-乙酰基氨基-苯氧基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁 4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}_哌啶-1-甲酸叔丁酯；444-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氧基)-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-ι-基]-哌啶-ι-甲酸叔丁酯；4-[4- (4-甲磺酰基-苯氧基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-甲酸2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙酯；1-[1- (3-异丙基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-4-基]-4- G-甲磺酰基-苯氧 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-1-[1-(3_异丙基_[1，2，4]嗯二唑-5-基)-哌 啶-4-基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；和4- (2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-1- W- (3-异丙基-[1，2，4]碟二唑-5-基)-反 式-环己基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
20. 一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的化合物的方法，所述方法包括 使根据式(II)的化合物在下列情况下反应，
21.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
22.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物和治疗上惰性 的载体。
23.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的 药物中的应用。
24.根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
25.一种用于治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1 至19中任何一项定义的化合物。
26.如上所述的本发明。
全文摘要
本文提供式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物及含有它们的药物组合物可以用于治疗代谢疾病和紊乱如II型糖尿病。
文档编号A61P3/10GK102036991SQ200980118277
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月19日
发明者保罗·吉莱斯皮, 凯文·理查德·格廷, 张强, 普拉巴·沙巴·卡纳奇, 杰斐逊·赖特·蒂利, 瓦伦·威廉·麦克科马斯, 肖恩·戴维·埃里克森, 谢里·林恩·彼得拉尼科-科尔, 金庆镇, 马纯, 齐莉达 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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