治疗焦虑性重度抑郁障碍的方法
专利名称：治疗焦虑性重度抑郁障碍的方法
技术领域：
本发明涉及使用4-K3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二 乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物以治疗焦虑性重度抑郁障碍(anxious major depressive disorder，AMDD)。
背景技术：
焦虑性重度抑郁障碍(AMDD)是严重的精神疾病，患者患有重度抑郁障碍(MDD)， 以及伴有显著同病焦虑症状(prominent comorbid anxiety symptom)。MDD是与显著发病 率相关的常见、慢性复发的严重精神疾病，且经常变为危及生命的疾病。焦虑是在患有MDD 的患者中的常见症状。已经报道对在MDD患者中的同病焦虑症状的患病率的估计的范围 为45-60%。越来越多的证据显示相比于患有非焦虑性抑郁的患者，患有AMDD的患者具有 更严重的抑郁、更大的机能损伤、更大的抑郁复发危险、增大的自杀风险、更恶劣的社会性 痛苦、更高的酒精和药物滥用的发生率以及更差的治疗反应和结果。在STAR*D的最新报道 中，研究者发现相对于患有非焦虑性抑郁的患者，患有焦虑性抑郁的患者不太可能出现症 状减轻，而且症状减轻出现的时间可能更长。μ、δ、K受体是明显存在于许多物种(包括人类在内)的中枢和外周神经系统 中、且充分确定的阿片受体(opioid receptor)。受体区域化(receptor localization)研 究已经显示δ-阿片受体位于涉及心境调节的大脑区域。例如，δ-阿片受体在扁桃体中 的区域化与焦虑状态的调节一致，而其在皮质和海马中的区域化与抑郁的调节一致。当在 δ-阿片受体敲除小鼠中持续观察到增强的焦虑状态和抑郁样行为时，δ -阿片受体首先 被鉴定为治疗抑郁和焦虑的可能的靶标。当激活一种或多种S-阿片受体时，在各种动物 模型中已经观察到焦虑的减弱。此外，许多研究者已经发现选择性S-阿片受体激动剂在 模型(诸如强迫游泳测试)中具有抗抑郁药样性质。尽管有许多药物可用于治疗抑郁，但是大部分患有AMDD的患者未能响应用目前 可用的抗抑郁药的治疗。目前抗抑郁药的主要生物化学效应是通过增加单胺的滑膜内水平 来发挥，且正因如此，其对AMDD的治疗具有有效的效能。上述数据强调了开发不仅有效治 疗抑郁而且有效治疗焦虑的药物的重要性。由于目前可用的AMDD治疗的效能有限的原因， 已经付诸努力去开发在治疗AMDD中治疗有效的δ-阿片受体的配体。更具体的是，已经 集中力量开发选择性S-阿片受体的配体。相对于非选择性δ-阿片受体的配体，选择性 δ-阿片受体的配体有利地产生更少的副作用。
发明内容
本申请描述了治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要 该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混 合物。
本申请还描述了治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需 要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述化合 物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其 对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。本申请还描述了 4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二 乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重度抑 郁障碍的药物中的用途。本申请还描述了用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，其包含治疗有效量 的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。本申请还描述了用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-K3-氨基苯 基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用 盐，或它们的混合物。本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征 和优点。应当理解的是，本发明的一些特征，为清楚起见，具体实施方案上下文中描述的一 些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，本发明的各特征，为简洁起见，单个实施 方案中描述的特征，也可组合形成亚组合。除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一 个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。实施方案在本申请中确 定为示例性的，而非意图限制。在本申请中阐述的定义优先于可引入作为参考的任何专利、 专利申请和/或专利申请公开文本中阐述的定义。“对映异构体纯的(enantiomerically pure) ”是指化合物含有的所指定的对映异 构体占其两种可能的对映异构体总量的至少75%。在另一种实施方案中，“对映异构体纯 的”是指化合物含有的所指定的对映异构体占其两种可能的对映异构体总量的至少90%。 在另一种实施方案中，“对映异构体纯的”是指化合物含有的所指定的对映异构体占其两种 可能的对映异构体总量的至少95%。如在本申请使用的术语“药用的”表示被确定为“药用的”主题物质对患者给药是 合适的且生理学上可接受的。例如，术语“药用盐”表示合适的且生理学上可接受的盐。除非另有相反的具体说明，术语“治疗，，也包括“预防”。术语“治疗，，涵盖缓解预 先存在的疾病状态、急性或慢性的以及复发的病症。术语“治疗的”和“治疗上”应根据该 定义进行理解，其也涵盖预防复发病症的预防性治疗以及对慢性疾病的持续治疗。短语“4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二乙基苯甲 酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物”是指4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱、4-K3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个对映异构体、4-{(3-氨基 苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个 药用盐、4-{(3-氨基苯基)[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺的 游离碱的一个或多个对映异构体的一个或多个药用盐，和/或前述中任意的一种或多种混 合物。
短语“4-{(R)_(3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_Ν，Ν_ 二乙 基苯甲酰胺、其药用盐或它们的混合物”是指4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基} -N，N- 二乙基苯甲酰胺的游离碱、4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基} -N，N- 二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个药用盐，和/或前述中任 意的一种或多种混合物。术语“治疗有效量”是指足以调节待治疗的病症或疾病的一种或多种症状的化合 物的量。对于在本申请的治疗方法中使用的化合物的“治疗有效量”和/或剂量范围可通 过本领域的普通技术人员经已知的标准来确定以及在待治疗和/或预防的疾病的上下文 中来解释，所述标准包括年龄、体重和个体患者的响应。对于哺乳动物的示例性的单一或分 次剂量可为每天每千克约0. 01至约300毫克活性化合物。一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐， 或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯 基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合 物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包 括对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{(Ι )-(3-氨 基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐 (sesquifumarate) 0另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少75%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少90%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少95%的 4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-K3-氨基苯 基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用 盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(R)_(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(R)_(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少75 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N_ 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少90 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲 酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲 酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少75 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少90 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少95 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟苄 基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{(I )-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N_ 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{(I )-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含75 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含90%的4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含95%的4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。在一种实施方案中，温血动物为哺乳动物类。示例性的哺乳动物类包括但不限于， 例如，人类和家畜(诸如狗、猫和马)。在另一种实施方案中，温血动物为人类。在另一种实施方案中，药用载体选自固体载体和液体载体。固体载体包括但不限于，例如，粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。 固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合 剂或片剂崩解剂。固体载体也可为包囊材料。在粉剂中，载体为精细分散的固体，其与精细分散的本发明的化合物混合。在片剂中，本发明的化合物与具有必要粘合性质的载体混合且以适当的比例压片 得到预期的形态和尺寸。在栓剂中，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物)并将本 发明的化合物通过例如搅拌分散于此。然后将熔化的均勻混合物倒入至合适大小的模具中 并允许冷却和固化。适当的载体包括但不限于，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、 淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可豆脂。术语“组合物”也意在包括本发明的化合物与作为载体以提供胶囊的包囊材料的 制剂，在所述胶囊中本发明的化合物(有或无其它载体)被载体包围，因此与所述载体结 合。类似地，扁囊剂也包括在本发明范围内。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂也可用作适于口服给药的固体剂型。液体剂型包括但不限于，例如，溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，本发明的化合物的无菌水溶液或丙二醇溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体剂型也可配制为聚乙二醇水 溶液。用于口服给药的液体剂型可如下制备将本发明的化合物溶于水中，并根据需要 适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的液体混悬剂可如下制备将精细 分散的本发明的化合物与助悬剂一起在水中分散，所述助悬剂诸如天然合成树胶、树脂、甲 基纤维素和羧甲基纤维素钠。一种实施方案涉及包含0. 05%至99% w (重量百分数)的至少一种本发明化合物 的药物组合物，所有重量百分数基于全部组合物。另一种实施方案涉及包含0. 10至50% w (重量百分数)的至少一种本发明化合物 的药物组合物，所有重量百分数基于全部组合物。本发明的某些化合物可以溶剂化物(例如水合物)以及未溶解的形式存在。因此， 本发明涵盖用溶剂化物形式的化合物治疗的方法。可使用本领域已知的标准操作得到本发明化合物的药用盐，例如通过使足够碱性 的化合物(例如烷基胺)与适当的酸(例如盐酸或乙酸)反应，得到生理上可接受的阴离 子。也可制备相应的碱金属(诸如钠、钾或锂)盐或碱土金属(诸如钙)盐，其通过用一当 量碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(诸如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性的有机胺(诸如 胆碱或葡甲胺)在水性介质中处理具有适当酸性质子(诸如羧酸或苯酚)的本发明化合 物，接着进行常规的纯化操作。在一种实施方案中，药用盐为酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或对苯甲磺酸盐。在另一种实施方案中，药用盐为倍半富马酸盐或一盐酸盐。另一种实施方案涉及4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N， N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重 度抑郁障碍的药物中的用途。另一种实施方案涉及4-{(R)_(3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪基]甲 基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁 障碍的药物中的用途。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少95 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用治疗有效量的化合物(所述化合物包括4- {(3-氨基苯基) 氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，
或它们的混合物)或包含所述治疗有效量的化合物(所述化合物包括4-{(3-氨基苯基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐， 或它们的混合物)和至少一种其它药用活性化合物的药物组合物或制剂来治疗患有焦虑 性重度抑郁障碍的患者的方法，其中所述化合物和其它药用活性化合物共同、同时、先后或 分开给药且所述至少一种其它药用活性化合物选自下述⑴抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、 阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明 (clomipramine)、地昔中白明(desipramine)、多塞平(dox印in)、度洛西汀(duloxetine)、 依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆 (gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、异卡波餅(isocarboxazid)、 马普替林(maprotiline)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、萘 法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁 (paroxetine)、苯乙胼(phenelzine)、普罗替林 (protriptyl ine)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、司来 吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀 (thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲 P坐丽(trazodone)、曲米中白明 (trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢 物；(ii)抗精神病药物，例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、 P可莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox> 卡马西平(carbamazepine) > M 平(clozapine)、氣丙 P秦(chlorpromazine)、debenzapine> 双丙 1 酸 内(divalproex)、 氟哌利多(droperidol)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立 酮(iloperidone)、洛沙平(Ioxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、吗弗酮(molindone)、 奥氮平(olanzapine)、中白潘立酮(paliperidone)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪 (phenothiazine)、苯基 丁基哌唆(phenyIbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、 丙氣拉 P秦(prochlorperazine)、平(quetiapine)、禾Ij i音丽(risperidone)、舍 Ilgl 卩朵 (sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、硫利达嗪(thioridazine)、 替沃噻吨(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸 盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)禾口 这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(iii)抗焦虑药，例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并 二氮萆类(benzodiaz印ine)和巴比妥类(barbiturate)诸如阿地唑仓(adinazolam)、 阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唑仓(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、 氯萆酸钾(cloraz印ate)、氯氮蕈(chlordiaz印oxide)、环丙西泮(cypraz印am)、地西泮 (diazepam)、艾司唑仓(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西 泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(Iorazepam)、氯甲西泮(Iormetazepam)、 甲丙氨酯Oi^probamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitraz印am)、奥沙西泮 (oxaz印am)、普拉西泮(praz印am)、夸西泮(quaz印am)、瑞氯西泮(reclaz印am)、舒立克隆 (suriclone)、曲卡唑酉旨(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑 仑(triazolam)、乌达西泮(uldaz印am)、唑拉西泮(zolaz印am)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(iv)抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平(oxcartaz印ine)、丙戊酸盐、拉莫 三嗪、加巴喷丁 (gabapentin)、托吡酯(topiramate)、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺 (ethosuximide)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(ν)阿尔茨海默病治疗药物，例如多奈哌齐(don印ezil)、加兰他敏 (galantamine)、美金刚(memantine)、禾Ij伐其Jf的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)禾口这 些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(vi)帕金森病治疗和用于治疗锥体束外症状的药物，例如左旋多巴(levodopa)、 卡比多巴(carbidopa)、金刚烷胺(amantadine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹 尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡 (apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、MAOB 抑制剂(即 selegine 和雷沙吉兰 (rasagiline))、COMT 抑制剂(即恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone))、α -2 抑制 剂、抗胆碱能药(anticholinergics，即苯扎托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、 奥芬那君(orphenadrine)、丙环定(procyclidine)和苯海索(trihexyphenidyl))、多巴胺 再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA 拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激 动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氧氮化物合酶抑制 剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)以及这些药物的等价物及药用活性 异构体和代谢物；(vii)偏头痛治疗药物，例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺、溴隐亭、布他比 妥(butalbital)、卡麦角林、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(cletriptan)、 夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(Iisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特、 普拉克索、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等价物及药用活性异 构体和代谢物；(viii)中风治疗药物，例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY_059、 胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmot印Iase)、瑞匹洛坦 (repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(ix)尿失禁治疗药物，例如达非那新(darafenacin)、双环胺(dicyclomine)、 黄酮哌酯(falvoxate)、丙米嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、奥昔布 宁(oxybutynin)、丙喊维林(propiverine)、丙胺太林(propanthedine)、罗巴佐坦 (robalzotan)、索非 JPf (solifenacin)、阿夫唑嗪(alfazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、 特拉唑嗪(terazosin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等价物及药用活性异构体 和代谢物；(χ)神经性疼痛治疗药物，例如加巴喷丁、利多卡因(Iidoderm)、吉美前列素 (pregablin)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xi)伤害性疼痛治疗药物，例如塞来考昔(celecoxib)、可待因(codeine)、双氯 (diclofenac) >ρ1 (etoricoxib)(fentanyl)(hydrocodone) >
氢吗啡酮(hydromorphone)、左旋 _α _ 醋美沙朵(levo-α -acetylmethadol)、洛索洛芬 (Ioxoprofen)、罗美昔布(Iumiracoxib)、麦唆(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、轻考酮(oxycodone)、对乙酉先氨基酚(paracetamol)、 达而丰(propoxyphene)、罗非考昔(rofecoxib)、舒芬太尼(sufentanyl)、伐地考昔 (valdecoxib)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xii)失眠治疗药物和镇静催眠药，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他 明(benzoctamine)、仲丁 巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯 酸(chloralhydrate)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮蕈盐(chloraz印ate)、氯哌喹 酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、艾司唑仑 (estazolam)、eszopiclone、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酉旨(etomidate)、氟西 泮(f Iuraz印am)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halaz印am)、羟嗪(羟基zine)、 甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(m印hobarbital)、甲喹酮 (methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达唑仓(midazolam)、尼索氨酉旨(nisobamate)、 帕戈隆(pagoclone)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、苯巴比妥 (phenobarbital)、丙泊酷(propofol)、夸西洋(quazepam)、ramelteon、 口各来米特 (roletamide)、舒普罗酮(suproclone)、替马西泮(temazepam)、三唑仓(triazolam)、 三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦 (Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xiii)情绪稳定剂，例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三 嗪、锂剂、奥氮平、oxycartaz印ine、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这 些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xiv)治疗肥胖的药物，例如奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、利 莫那班(rimonabant)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(XV)治疗ADHD的药物，例如安非他命(amphetamine)、去氧麻黄碱 (methamphetamine)、右方宠安非他命(dextroamphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、哌甲 酯(methylphenidate)、右旋哌甲酯(dextromethylphenidate)、莫达非尼(modafinil)和 这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；以及(xvi)用于治疗药物滥用病症、药物依赖和药物脱瘾(withdrawal)的药物，例 如烟碱替代治疗(即胶、贴片和鼻腔喷雾)；烟碱受体激动剂(nicotinergic receptor agonist) >(nicotinergic receptor partial agonist)禾口烟 受 体拮抗剂(nicotinergic receptor antagonist)(例如 varenicline) ；acomprosate、 丁氨苯丙酮(bupropion)、可乐定(clonidine)、双硫仑(disulf iram)、美沙酮、纳洛酮 (naloxone)、纳曲酮(naltrexone)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物。所述联合治疗(combination treatment)使用在本申请所述剂量范围内的 4-{(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异 构体或其药用盐或它们的混合物以及其它药用活性化合物或在认可的剂量范围内和/或 在相关出版物所述剂量范围内的化合物。当治疗患有焦虑性重度抑郁障碍的人类时，4-K3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_Ν，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐或它们的混合物 可通过任意途径以常规的药物组合物的形式给药，所述途径包括但不限于口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹膜内给药、胸内给药、静脉内给药、硬膜外给药 (epidurally)、|f|内 合药(intrathecallv)、脑室内 合药(intracerebroventricularly)禾口 关节内注射(injection into the joints)给药。在本发明的一种实施方案中，给药途径选自口服给药、静脉内给药和肌内给药。对于任意具体的受试者而言，具体剂量水平和给药频率可改变且通常取决于多种 因素，其包括但不限于，例如，给药形式的本发明化合物的生物利用度；本发明具体化合物 的代谢稳定性和作用时长；受试者的种类、年龄、体重、一般健康水平、性别和饮食；给药方 式和时间；排泄速率；药物联用；以及具体病症的严重性；以及当主治医师确定最适于特殊 患者的个体给药方案和剂量水平时一般考虑的任意其它因素。一般而言，本发明的化合物可根据下述方案和本领域技术人员的一般知识和/或 根据下述实施例中阐述的方法来制备。本领域的技术人员可容易选择溶剂、温度、压力和其 它反应条件。起始物质可商购得到或由本领域的技术人员容易地制备。在化合物的制备过 程中使用组合技术(combinatorial technique)，例如，其中中间体具有适于这些技术的基团。方案权利要求
1.治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要该治疗的所述 动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基} "N, N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
4.权利要求2的方法，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述对映异构体 纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N， N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
5.权利要求2的方法，其中所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。
6.权利要求2的方法，其中所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。
7.权利要求1的方法，其中所述温血动物是人类。
8.权利要求2的方法，其中所述温血动物是人类。
9.治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要该治疗的所述动 物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述化合物包括4-{(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其 药用盐，或它们的混合物。
10.权利要求9的方法，其中所述组合物包含4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物，以及药用载体。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基} -N, N- 二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
12.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
13.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的4-{(R)-(3-氨基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
14.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的4-{(R)-(3-氨基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
15.权利要求9的方法，其中所述温血动物是人类。
16.权利要求10的方法，其中所述温血动物是人类。
17.化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物中的用途，所述化合物包括 4-{(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
18.权利要求17的用途，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
19.权利要求18的用途，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
20.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述对映异构 体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲 基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
21.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，其包含至少 90%的4-{(10-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙 基苯甲酰胺 或其药用盐，或它们的混合物。
22.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，其包含至少 95%的4-{(10-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二乙基苯甲酰胺 或其药用盐，或它们的混合物。
23.用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(3-氨基苯基)W-(4-氟苄 基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合 物。
24.用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的化合物以及药 用载体，所述化合物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二 乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及使用4-{(3-氨基苯基)[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，和/或它们的混合物以治疗焦虑性重度抑郁障碍(AMDD)。
文档编号A61K31/495GK102065860SQ200980118325
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月20日
发明者托马斯·赫德齐克, 约瑟夫·弗雷, 马克·A·史密斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及使用4-K3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二 乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物以治疗焦虑性重度抑郁障碍(anxious major depressive disorder，AMDD)。
背景技术：
焦虑性重度抑郁障碍(AMDD)是严重的精神疾病，患者患有重度抑郁障碍(MDD)， 以及伴有显著同病焦虑症状(prominent comorbid anxiety symptom)。MDD是与显著发病 率相关的常见、慢性复发的严重精神疾病，且经常变为危及生命的疾病。焦虑是在患有MDD 的患者中的常见症状。已经报道对在MDD患者中的同病焦虑症状的患病率的估计的范围 为45-60%。越来越多的证据显示相比于患有非焦虑性抑郁的患者，患有AMDD的患者具有 更严重的抑郁、更大的机能损伤、更大的抑郁复发危险、增大的自杀风险、更恶劣的社会性 痛苦、更高的酒精和药物滥用的发生率以及更差的治疗反应和结果。在STAR*D的最新报道 中，研究者发现相对于患有非焦虑性抑郁的患者，患有焦虑性抑郁的患者不太可能出现症 状减轻，而且症状减轻出现的时间可能更长。μ、δ、K受体是明显存在于许多物种(包括人类在内)的中枢和外周神经系统 中、且充分确定的阿片受体(opioid receptor)。受体区域化(receptor localization)研 究已经显示δ-阿片受体位于涉及心境调节的大脑区域。例如，δ-阿片受体在扁桃体中 的区域化与焦虑状态的调节一致，而其在皮质和海马中的区域化与抑郁的调节一致。当在 δ-阿片受体敲除小鼠中持续观察到增强的焦虑状态和抑郁样行为时，δ -阿片受体首先 被鉴定为治疗抑郁和焦虑的可能的靶标。当激活一种或多种S-阿片受体时，在各种动物 模型中已经观察到焦虑的减弱。此外，许多研究者已经发现选择性S-阿片受体激动剂在 模型(诸如强迫游泳测试)中具有抗抑郁药样性质。尽管有许多药物可用于治疗抑郁，但是大部分患有AMDD的患者未能响应用目前 可用的抗抑郁药的治疗。目前抗抑郁药的主要生物化学效应是通过增加单胺的滑膜内水平 来发挥，且正因如此，其对AMDD的治疗具有有效的效能。上述数据强调了开发不仅有效治 疗抑郁而且有效治疗焦虑的药物的重要性。由于目前可用的AMDD治疗的效能有限的原因， 已经付诸努力去开发在治疗AMDD中治疗有效的δ-阿片受体的配体。更具体的是，已经 集中力量开发选择性S-阿片受体的配体。相对于非选择性δ-阿片受体的配体，选择性 δ-阿片受体的配体有利地产生更少的副作用。
发明内容
本申请描述了治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要 该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混 合物。
本申请还描述了治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需 要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述化合 物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其 对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。本申请还描述了 4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二 乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重度抑 郁障碍的药物中的用途。本申请还描述了用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，其包含治疗有效量 的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。本申请还描述了用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-K3-氨基苯 基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用 盐，或它们的混合物。本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征 和优点。应当理解的是，本发明的一些特征，为清楚起见，具体实施方案上下文中描述的一 些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，本发明的各特征，为简洁起见，单个实施 方案中描述的特征，也可组合形成亚组合。除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一 个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。实施方案在本申请中确 定为示例性的，而非意图限制。在本申请中阐述的定义优先于可引入作为参考的任何专利、 专利申请和/或专利申请公开文本中阐述的定义。“对映异构体纯的(enantiomerically pure) ”是指化合物含有的所指定的对映异 构体占其两种可能的对映异构体总量的至少75%。在另一种实施方案中，“对映异构体纯 的”是指化合物含有的所指定的对映异构体占其两种可能的对映异构体总量的至少90%。 在另一种实施方案中，“对映异构体纯的”是指化合物含有的所指定的对映异构体占其两种 可能的对映异构体总量的至少95%。如在本申请使用的术语“药用的”表示被确定为“药用的”主题物质对患者给药是 合适的且生理学上可接受的。例如，术语“药用盐”表示合适的且生理学上可接受的盐。除非另有相反的具体说明，术语“治疗，，也包括“预防”。术语“治疗，，涵盖缓解预 先存在的疾病状态、急性或慢性的以及复发的病症。术语“治疗的”和“治疗上”应根据该 定义进行理解，其也涵盖预防复发病症的预防性治疗以及对慢性疾病的持续治疗。短语“4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二乙基苯甲 酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物”是指4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱、4-K3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个对映异构体、4-{(3-氨基 苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个 药用盐、4-{(3-氨基苯基)[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺的 游离碱的一个或多个对映异构体的一个或多个药用盐，和/或前述中任意的一种或多种混 合物。
短语“4-{(R)_(3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_Ν，Ν_ 二乙 基苯甲酰胺、其药用盐或它们的混合物”是指4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基} -N，N- 二乙基苯甲酰胺的游离碱、4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基} -N，N- 二乙基苯甲酰胺的游离碱的一个或多个药用盐，和/或前述中任 意的一种或多种混合物。术语“治疗有效量”是指足以调节待治疗的病症或疾病的一种或多种症状的化合 物的量。对于在本申请的治疗方法中使用的化合物的“治疗有效量”和/或剂量范围可通 过本领域的普通技术人员经已知的标准来确定以及在待治疗和/或预防的疾病的上下文 中来解释，所述标准包括年龄、体重和个体患者的响应。对于哺乳动物的示例性的单一或分 次剂量可为每天每千克约0. 01至约300毫克活性化合物。一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐， 或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯 基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合 物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包 括对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{(Ι )-(3-氨 基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐 (sesquifumarate) 0另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少75%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少90%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的对映异构体纯的化合物，其包括至少95%的 4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-K3-氨基苯 基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用 盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(R)_(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(R)_(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少75 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N_ 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少90 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，所述化合物包括对映 异构体纯的化合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲 酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述 化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲 酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少75 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少90 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括 对需要该治疗的所述动物给予包含治疗有效量的对映异构体纯的化合物以及药用载体的 药物组合物，所述对映异构体纯的化合物包含至少95 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟 苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4- {(3-氨基苯基)[4- (4-氟苄 基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{(I )-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N_ 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括4-{(I )-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含75 %的4- {(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含90%的4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的化合物以及药用载体，所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述 对映异构体纯的化合物包含95%的4-{(R)-(3-氨基苯基)W-(4-氟苄基)哌嗪-1-基] 甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。在一种实施方案中，温血动物为哺乳动物类。示例性的哺乳动物类包括但不限于， 例如，人类和家畜(诸如狗、猫和马)。在另一种实施方案中，温血动物为人类。在另一种实施方案中，药用载体选自固体载体和液体载体。固体载体包括但不限于，例如，粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。 固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合 剂或片剂崩解剂。固体载体也可为包囊材料。在粉剂中，载体为精细分散的固体，其与精细分散的本发明的化合物混合。在片剂中，本发明的化合物与具有必要粘合性质的载体混合且以适当的比例压片 得到预期的形态和尺寸。在栓剂中，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物)并将本 发明的化合物通过例如搅拌分散于此。然后将熔化的均勻混合物倒入至合适大小的模具中 并允许冷却和固化。适当的载体包括但不限于，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、 淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可豆脂。术语“组合物”也意在包括本发明的化合物与作为载体以提供胶囊的包囊材料的 制剂，在所述胶囊中本发明的化合物(有或无其它载体)被载体包围，因此与所述载体结 合。类似地，扁囊剂也包括在本发明范围内。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂也可用作适于口服给药的固体剂型。液体剂型包括但不限于，例如，溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，本发明的化合物的无菌水溶液或丙二醇溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体剂型也可配制为聚乙二醇水 溶液。用于口服给药的液体剂型可如下制备将本发明的化合物溶于水中，并根据需要 适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的液体混悬剂可如下制备将精细 分散的本发明的化合物与助悬剂一起在水中分散，所述助悬剂诸如天然合成树胶、树脂、甲 基纤维素和羧甲基纤维素钠。一种实施方案涉及包含0. 05%至99% w (重量百分数)的至少一种本发明化合物 的药物组合物，所有重量百分数基于全部组合物。另一种实施方案涉及包含0. 10至50% w (重量百分数)的至少一种本发明化合物 的药物组合物，所有重量百分数基于全部组合物。本发明的某些化合物可以溶剂化物(例如水合物)以及未溶解的形式存在。因此， 本发明涵盖用溶剂化物形式的化合物治疗的方法。可使用本领域已知的标准操作得到本发明化合物的药用盐，例如通过使足够碱性 的化合物(例如烷基胺)与适当的酸(例如盐酸或乙酸)反应，得到生理上可接受的阴离 子。也可制备相应的碱金属(诸如钠、钾或锂)盐或碱土金属(诸如钙)盐，其通过用一当 量碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(诸如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性的有机胺(诸如 胆碱或葡甲胺)在水性介质中处理具有适当酸性质子(诸如羧酸或苯酚)的本发明化合 物，接着进行常规的纯化操作。在一种实施方案中，药用盐为酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或对苯甲磺酸盐。在另一种实施方案中，药用盐为倍半富马酸盐或一盐酸盐。另一种实施方案涉及4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N， N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重 度抑郁障碍的药物中的用途。另一种实施方案涉及4-{(R)_(3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基)哌嗪基]甲 基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁 障碍的药物中的用途。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的4-{(R)-(3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及对映异构体纯的化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障 碍的药物中的用途，所述对映异构体纯的化合物包含至少95 %的4-{(R) - (3-氨基苯基)
氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。另一种实施方案涉及用治疗有效量的化合物(所述化合物包括4- {(3-氨基苯基) 氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，
或它们的混合物)或包含所述治疗有效量的化合物(所述化合物包括4-{(3-氨基苯基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐， 或它们的混合物)和至少一种其它药用活性化合物的药物组合物或制剂来治疗患有焦虑 性重度抑郁障碍的患者的方法，其中所述化合物和其它药用活性化合物共同、同时、先后或 分开给药且所述至少一种其它药用活性化合物选自下述⑴抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、 阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明 (clomipramine)、地昔中白明(desipramine)、多塞平(dox印in)、度洛西汀(duloxetine)、 依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆 (gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、异卡波餅(isocarboxazid)、 马普替林(maprotiline)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、萘 法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁 (paroxetine)、苯乙胼(phenelzine)、普罗替林 (protriptyl ine)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、司来 吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀 (thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲 P坐丽(trazodone)、曲米中白明 (trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢 物；(ii)抗精神病药物，例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、 P可莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox> 卡马西平(carbamazepine) > M 平(clozapine)、氣丙 P秦(chlorpromazine)、debenzapine> 双丙 1 酸 内(divalproex)、 氟哌利多(droperidol)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立 酮(iloperidone)、洛沙平(Ioxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、吗弗酮(molindone)、 奥氮平(olanzapine)、中白潘立酮(paliperidone)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪 (phenothiazine)、苯基 丁基哌唆(phenyIbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、 丙氣拉 P秦(prochlorperazine)、平(quetiapine)、禾Ij i音丽(risperidone)、舍 Ilgl 卩朵 (sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、硫利达嗪(thioridazine)、 替沃噻吨(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸 盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)禾口 这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(iii)抗焦虑药，例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并 二氮萆类(benzodiaz印ine)和巴比妥类(barbiturate)诸如阿地唑仓(adinazolam)、 阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唑仓(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、 氯萆酸钾(cloraz印ate)、氯氮蕈(chlordiaz印oxide)、环丙西泮(cypraz印am)、地西泮 (diazepam)、艾司唑仓(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西 泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(Iorazepam)、氯甲西泮(Iormetazepam)、 甲丙氨酯Oi^probamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitraz印am)、奥沙西泮 (oxaz印am)、普拉西泮(praz印am)、夸西泮(quaz印am)、瑞氯西泮(reclaz印am)、舒立克隆 (suriclone)、曲卡唑酉旨(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑 仑(triazolam)、乌达西泮(uldaz印am)、唑拉西泮(zolaz印am)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(iv)抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平(oxcartaz印ine)、丙戊酸盐、拉莫 三嗪、加巴喷丁 (gabapentin)、托吡酯(topiramate)、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺 (ethosuximide)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(ν)阿尔茨海默病治疗药物，例如多奈哌齐(don印ezil)、加兰他敏 (galantamine)、美金刚(memantine)、禾Ij伐其Jf的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)禾口这 些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(vi)帕金森病治疗和用于治疗锥体束外症状的药物，例如左旋多巴(levodopa)、 卡比多巴(carbidopa)、金刚烷胺(amantadine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹 尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡 (apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、MAOB 抑制剂(即 selegine 和雷沙吉兰 (rasagiline))、COMT 抑制剂(即恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone))、α -2 抑制 剂、抗胆碱能药(anticholinergics，即苯扎托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、 奥芬那君(orphenadrine)、丙环定(procyclidine)和苯海索(trihexyphenidyl))、多巴胺 再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA 拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激 动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氧氮化物合酶抑制 剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)以及这些药物的等价物及药用活性 异构体和代谢物；(vii)偏头痛治疗药物，例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺、溴隐亭、布他比 妥(butalbital)、卡麦角林、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(cletriptan)、 夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(Iisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特、 普拉克索、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等价物及药用活性异 构体和代谢物；(viii)中风治疗药物，例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY_059、 胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmot印Iase)、瑞匹洛坦 (repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(ix)尿失禁治疗药物，例如达非那新(darafenacin)、双环胺(dicyclomine)、 黄酮哌酯(falvoxate)、丙米嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、奥昔布 宁(oxybutynin)、丙喊维林(propiverine)、丙胺太林(propanthedine)、罗巴佐坦 (robalzotan)、索非 JPf (solifenacin)、阿夫唑嗪(alfazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、 特拉唑嗪(terazosin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等价物及药用活性异构体 和代谢物；(χ)神经性疼痛治疗药物，例如加巴喷丁、利多卡因(Iidoderm)、吉美前列素 (pregablin)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xi)伤害性疼痛治疗药物，例如塞来考昔(celecoxib)、可待因(codeine)、双氯 (diclofenac) >ρ1 (etoricoxib)(fentanyl)(hydrocodone) >
氢吗啡酮(hydromorphone)、左旋 _α _ 醋美沙朵(levo-α -acetylmethadol)、洛索洛芬 (Ioxoprofen)、罗美昔布(Iumiracoxib)、麦唆(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、轻考酮(oxycodone)、对乙酉先氨基酚(paracetamol)、 达而丰(propoxyphene)、罗非考昔(rofecoxib)、舒芬太尼(sufentanyl)、伐地考昔 (valdecoxib)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xii)失眠治疗药物和镇静催眠药，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他 明(benzoctamine)、仲丁 巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯 酸(chloralhydrate)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮蕈盐(chloraz印ate)、氯哌喹 酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、艾司唑仑 (estazolam)、eszopiclone、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酉旨(etomidate)、氟西 泮(f Iuraz印am)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halaz印am)、羟嗪(羟基zine)、 甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(m印hobarbital)、甲喹酮 (methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达唑仓(midazolam)、尼索氨酉旨(nisobamate)、 帕戈隆(pagoclone)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、苯巴比妥 (phenobarbital)、丙泊酷(propofol)、夸西洋(quazepam)、ramelteon、 口各来米特 (roletamide)、舒普罗酮(suproclone)、替马西泮(temazepam)、三唑仓(triazolam)、 三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦 (Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xiii)情绪稳定剂，例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三 嗪、锂剂、奥氮平、oxycartaz印ine、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这 些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(xiv)治疗肥胖的药物，例如奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、利 莫那班(rimonabant)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；(XV)治疗ADHD的药物，例如安非他命(amphetamine)、去氧麻黄碱 (methamphetamine)、右方宠安非他命(dextroamphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、哌甲 酯(methylphenidate)、右旋哌甲酯(dextromethylphenidate)、莫达非尼(modafinil)和 这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物；以及(xvi)用于治疗药物滥用病症、药物依赖和药物脱瘾(withdrawal)的药物，例 如烟碱替代治疗(即胶、贴片和鼻腔喷雾)；烟碱受体激动剂(nicotinergic receptor agonist) >(nicotinergic receptor partial agonist)禾口烟 受 体拮抗剂(nicotinergic receptor antagonist)(例如 varenicline) ；acomprosate、 丁氨苯丙酮(bupropion)、可乐定(clonidine)、双硫仑(disulf iram)、美沙酮、纳洛酮 (naloxone)、纳曲酮(naltrexone)和这些药物的等价物及药用活性异构体和代谢物。所述联合治疗(combination treatment)使用在本申请所述剂量范围内的 4-{(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异 构体或其药用盐或它们的混合物以及其它药用活性化合物或在认可的剂量范围内和/或 在相关出版物所述剂量范围内的化合物。当治疗患有焦虑性重度抑郁障碍的人类时，4-K3-氨基苯基Κ4-(4_氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_Ν，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐或它们的混合物 可通过任意途径以常规的药物组合物的形式给药，所述途径包括但不限于口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹膜内给药、胸内给药、静脉内给药、硬膜外给药 (epidurally)、|f|内 合药(intrathecallv)、脑室内 合药(intracerebroventricularly)禾口 关节内注射(injection into the joints)给药。在本发明的一种实施方案中，给药途径选自口服给药、静脉内给药和肌内给药。对于任意具体的受试者而言，具体剂量水平和给药频率可改变且通常取决于多种 因素，其包括但不限于，例如，给药形式的本发明化合物的生物利用度；本发明具体化合物 的代谢稳定性和作用时长；受试者的种类、年龄、体重、一般健康水平、性别和饮食；给药方 式和时间；排泄速率；药物联用；以及具体病症的严重性；以及当主治医师确定最适于特殊 患者的个体给药方案和剂量水平时一般考虑的任意其它因素。一般而言，本发明的化合物可根据下述方案和本领域技术人员的一般知识和/或 根据下述实施例中阐述的方法来制备。本领域的技术人员可容易选择溶剂、温度、压力和其 它反应条件。起始物质可商购得到或由本领域的技术人员容易地制备。在化合物的制备过 程中使用组合技术(combinatorial technique)，例如，其中中间体具有适于这些技术的基团。方案权利要求
1.治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要该治疗的所述 动物给予治疗有效量的化合物，所述化合物包括4-{ (3-氨基苯基)氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基} "N, N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物包括4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
4.权利要求2的方法，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述对映异构体 纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基)氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N， N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
5.权利要求2的方法，其中所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。
6.权利要求2的方法，其中所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的 4-{(1 )-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药 用盐，或它们的混合物。
7.权利要求1的方法，其中所述温血动物是人类。
8.权利要求2的方法，其中所述温血动物是人类。
9.治疗温血动物的焦虑性重度抑郁障碍的方法，所述方法包括对需要该治疗的所述动 物给予包含治疗有效量的化合物以及药用载体的药物组合物，所述化合物包括4-{(3-氨 基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其 药用盐，或它们的混合物。
10.权利要求9的方法，其中所述组合物包含4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物，以及药用载体。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基} -N, N- 二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
12.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
13.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少90%的4-{(R)-(3-氨基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
14.权利要求10的方法，其中所述组合物包含对映异构体纯的化合物以及药用载体， 所述对映异构体纯的化合物包含至少95%的4-{(R)-(3-氨基苯基Κ4-(4-氟苄基)哌 嗪-1-基]甲基}_Ν，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
15.权利要求9的方法，其中所述温血动物是人类。
16.权利要求10的方法，其中所述温血动物是人类。
17.化合物在制备用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物中的用途，所述化合物包括 4-{(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
18.权利要求17的用途，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
19.权利要求18的用途，其中所述化合物包括4-{(R) - (3-氨基苯基)[4- (4-氟苄基) 哌嗪-1-基]甲基}_N，N- 二乙基苯甲酰胺倍半富马酸盐。
20.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，所述对映异构 体纯的化合物包含至少75%的4-{(R)-(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲 基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其药用盐，或它们的混合物。
21.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，其包含至少 90%的4-{(10-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙 基苯甲酰胺 或其药用盐，或它们的混合物。
22.权利要求18的用途，其中所述化合物包括对映异构体纯的化合物，其包含至少 95%的4-{(10-(3-氨基苯基乂4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基} _N，N-二乙基苯甲酰胺 或其药用盐，或它们的混合物。
23.用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的化合物，其包括4-{(3-氨基苯基)W-(4-氟苄 基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合 物。
24.用于治疗焦虑性重度抑郁障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的化合物以及药 用载体，所述化合物包括4-{(3-氨基苯基K4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}_N，N-二 乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及使用4-{(3-氨基苯基)[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺或其对映异构体或其药用盐，和/或它们的混合物以治疗焦虑性重度抑郁障碍(AMDD)。
文档编号A61K31/495GK102065860SQ200980118325
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月20日
发明者托马斯·赫德齐克, 约瑟夫·弗雷, 马克·A·史密斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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