作为hiv整合酶抑制剂的桥接杂环的制作方法
专利名称：作为hiv整合酶抑制剂的桥接杂环的制作方法
技术领域：
本公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶 (HIV integrase)，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感 染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定是引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原， 而AIDS是以破坏免疫系统及使其不能抵抗危险的机会性感染为特征的致命疾病。最近的 统计(UNAIDS :R印ort on the Global HIV/AIDSEpidemic, December 1998)显示，全世界 多达3千3百万人被此病毒感染。除已被感染的大量个体外，该病毒持续扩散。仅在1998 年，估计就有近6百万新感染者。同年，约250万人的死亡与HIV及AIDS有关。现在有多种抗病毒药物可用于对抗该感染。基于这些药物所靶向的病毒蛋白及 这些药物的作用模式，将这些药物分成四类。具体地，沙奎那韦(saquinavir)、印地那韦 (indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir) > 地瑞那韦(darunavir)，安泼那韦(amprenavir)，福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那 韦(Iopinavir)及替拉那韦(tipranavir)是HIV所表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性 抑制剂。叠氮胸苷(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉 米夫定(Iamivudine)、扎西他宾(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦 (tenofovir)及阿巴卡韦(abacavir)是核苷反转录酶抑制剂，其作为底物模拟物以终止病 毒cDNA合成。非核苷反转录酶抑制剂即奈韦拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)、 依法韦仑(efavirenz)及依曲韦林(etravirine)经由非竞争性机制来抑制病毒cDNA合 成。恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维诺(maraviroc)抑制病毒进到宿主细胞中。这些药 物当单独使用时可有效减少病毒复制。该效果仅是暂时性的，这是因为病毒很容易发展出 对所有已知药物的抗药性。然而，已在一些患者中证实，组合疗法在减少病毒及抑制抗药性 出现中是非常有效的。在广泛使用组合疗法的美国，HIV相关死亡的人数已下降(Palella， F. J. ；Delany, K. Μ. ；Moorman, Α. C. ；Loveless, Μ. 0. ；Furher, J. ；Satten, G. Α. ；Aschman, D. J. ；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998，338，853—860)。不幸的是，不是所有患者都对该疗法有响应，且该疗法对很多患者是无效的。事 实上，组合疗法对约30-50%患者是最终无效的。治疗失败在大多数情况下是因为病毒出 现抗药性，而病毒抗药性是因为感染期间HIV-I的快速反转(turnover)及病毒的高突变 率。在这些情况下，药物效力不充分所引起的病毒抑制不完全、给药方案复杂性所引起的 不良依从性及接触药物所受到的内在药理障碍为抗药性的出现提供了有利的环境。近来发现更多的干扰因素，其表明即使当病毒血浆水平已降至可检测的水平以下(< 50份拷贝 /ml)时，低水平复制仍继续进行(Carpenter, C. C. ；Cooper, D. Α. ；Fischl, Μ. Α. ；Gatell, J. Μ. ；Gazzard, B. G. ；Hammer, S. Μ. ；Hirsch, Μ. S. ；Jacobsen, D. Μ. ；Katzenstein, D. Α.； Montaner, J. S. ；Richman, D. D. ；Saag, Μ. S. ；Schechter, Μ. ；Schooley, R. Τ. ；Thompson, Μ. Α. ；Vella,S. ；Yeni，P.G. ；Volberding, P. A. JAMA 2000，283，381-390)。明显需要新的抗 病毒药物，其优选靶向于其它病毒酶以降低抗药率且进一步抑制病毒复制。HIV表达三种酶即反转录酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。这三种酶都为治疗AIDS 及HIV感染的靶标。HIV整合酶是感染后在细胞中立刻组装的病毒预整合复合物中的 组分(Chiu，Τ. K. ；Davies, D. R. Curr. Top. Med. Chem. 2004，4，965-977)。该酶催化前病 毒DNA整合到宿主基因组中，这是病毒感染性所绝对需要的。早期实验表明，前病毒克 隆中整合酶活性位点的突变产生不能复制的病毒，这是因为它不能插入到宿主染色体中 (Englund，G. ；Theodore，Τ. S. ；Freed，Ε. 0. ；Engleman，Α. ；Martin，Μ. A. J. Virol. 1995， 69,3216-3219)。已在细胞培养中显示选择性HIV整合酶抑制剂具有有效的抗HIV活 t生(Hazuda, D. J. ；Felock, P. ；Witmer, M. ；Wolfe, A ；Stillmock, K. ；Grobler, J. A.； Espeseth, A. ；Gabryelski, L ；Schleif，W. ；Blau, C. ；Miller，Μ· D. Science，2000，287， 646-650)，且明显的是，这种类型的抑制剂作为含有不同类型HIV抑制剂的组合给药方 案中的一部分是非常有效的。已基于48周试验结果而证实HIV整合酶抑制剂即雷特格 韦(raltegravir, ISENTRESS )可用于经历治疗的患者(Cooper, D. Α. ；Gatell, J.； Rockstroh, J. ；Katlama, C. ；Yeni, P. ；Lazzarin, Α. ； , Xu, Χ. ； , Isaacs, R. ；Teppler, H. ；Nguyen, B. Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA. ，Feb 3-6,2008Abst. 105LB=Evering, T. H. ；Markowitz, Μ. Drugs Today,2007, 43,865-877)。此外，另一种整合酶抑制剂即埃替拉韦(elvitegravir) (GS-9137)，其与利托 那韦(ritonavir)组合以实现强化，在未经历治疗和经历治疗的患者中成功完成了 II期试 验(Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28，2007Abst. 143LB)。因此，HIV-I 整合酶就新的抗 HIV-I 疗法而言 是有希望的靶标。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新的且抑制HIV整合酶。此外，例如就所 述化合物的作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性或生物利用度而言，所 述化合物提供针对药物用途的优点。HIV整合酶抑制剂已披露在美国专利7，176，196和7，173，022及PCT公开文本WO 2004/58756 和 WO 2004/58757 中。
发明内容
本发明包括式I化合物，包括可药用盐，包含它们的药物组合物，和它们在抑制 HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染者中的用途。本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(Ar1)烷基；R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；R3是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8) (R9), N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6)SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SOR7，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， PO(OR6)2, R12 或 Ar2;R4是氧，商素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R5是氧，商素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R6是氢，烷基，商代烷基或环烷基； R7是烷基，商代烷基或环烷基；R8是氢，烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基； R9是氢，烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或 N(R8) (R9) 一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，吗啉基，硫 吗啉基或二氧代噻嗪基；R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基； R11是氢，烷基，环烷基，COR6或CO2R6 ；R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮 基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N- (R6) - 二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自 以下的取代基烷基，羟基烷基，商代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基； R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基； R14 是 N(R15) (R15)，N(Ris)(苄基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(R15)CO(Rie)， N (R15) CO (烷基(N (R15) 2))，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) CO (N (R15) 2)， N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3 ；或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基； 或R14是
3.权利要求1的化合物，其中R1是1^"!^^R5οR3
4.权利要求1的化合物，其中R1是”^^^/且R3不是氢或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R3是CON(R8)(R9)，SO2N(Rs) (R9)，氮杂环丁烷酮基，吡咯 烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，二氧代噻嗪基，N- (R6) - 二氧代 噻唑烷基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
6.权利要求1的化合物，其中R3是卤素，CON(Rs)(R9)，噁唑烷酮基或三唑基，其中所述 三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
7.权利要求1的化合物，其中Ar3是噁二唑基，吡唑基或异噁唑基。
8.权利要求1的化合物，其中R14是N(R15)(R15) ,N(R15)(苄基氧基羰基),N(Ris)(烷基 氧基羰基)，N(Ris)((羟基烷基)氧基羰基)，N(Ris)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(Ris) CO(Rie)，N(R15) ((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15) ((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷 基)，N (R15)CO ((CON(Ris) (R15)烷基)，N(R15)COCO2(Ris), N (R15)CO ((CO2 (R15)烷基)，N(Ris)COCON(Ris) (R15)，N(R15)C0C0((N(R15) (R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2), N(R15)SO2R16, N(R15) SO2 (N(R15)2)或 N (R15)COAr3 ；或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基；或 R14 是 N(R15)COCON(Ris)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(Ris)(羟基烷基)，N(Ris) COCON(Ris)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15) COCON(Ris) ((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(Ris) CO((Ar4)烷基)；或R14是
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联 苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰 氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷 基；R2是氢;R3是氢，商素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷 氧基，卤代烷氧基，N(R8) (R9)，N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6) SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)或 Ar2 ； R4是氢，卤素或烷基； R5是氢，卤素或烷基； R6是氢，烷基，商代烷基或环烷基； R7是烷基，商代烷基或环烷基； R8是氢或烷基； R9是氢或烷基；或N(R8) (R9) 一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，吗啉基，硫 吗啉基或二氧代噻嗪基；R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基 咪唑基)甲基，COR6, CO2R6,(羟基烷基)C0，(烷氧基烷基)C0，(四氢呋喃基)C0，(甲基异 噁唑基)C0，(噻吩基)C0，(呋喃基)C0，(吡啶基)CO，CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， (二甲基异噁唑基)SO2,((乙氧羰基)噻吩基)SO2,(甲基咪唑基)SO2,
10.权利要求9的化合物，其中R1是(Ar1)烷基，且R2是氢。
11.权利要求10的化合物，其中R14是N(R15) (R15)，N(Ris)(苄基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(Ris)((羟基烷 基)氧基羰基)，N (R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N (R15) CO (R16)，N (R15) ((CO (N (R15) 2)烷 基)，N (R15) ((CO2CO (N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((CON (R15) (R15)烷 基)，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) CO ((CO2 (R15)烷基)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) COCO ((N (R15) (R15))烷基)，N (R15) CO (N (R15) 2)，N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自N- [2- [[[ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；^[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7， 10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N-[2-[ [ [ (4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥 亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；^_[2-[[[(3-环丙基-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；(8R，1 IS) -N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-I-基]-1，2- 二氧 代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1， 2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；N-(2-氟乙基)-N，_[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟 基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯_11 (6H)-基]-N-甲基乙 二酰胺；N’-[ (8R，11S) -2-[ [ [ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟 基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺； N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基_4!1-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰 胺；N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1,2-a]氮杂 环辛四烯-2-甲酰胺；N- [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) _3_氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙 基]氨基]_6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1,2-a] 氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；和N’ -[2-[ [ [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧 代-8，11 _桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N- 二甲基乙二酰 胺。
14.一种可用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的权利要求1的化合物及可药用 载体。
15.权利要求14的组合物，其还包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染 的其它药物和可药用载体，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录 酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制 齐IJ、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
16.一种用于治疗HIV感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量 的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，其还包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感 染的其它药物，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、 HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖 或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
全文摘要
本发明公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
文档编号A61P31/18GK102036996SQ200980118326
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月19日
发明者B·N·奈杜, 乔纳森·R·韦斯, 凯文·M·皮斯, 卡尔·欧利特, 尼古拉斯·A·米恩韦尔, 弗朗西斯·博利厄, 李琛, 植田泰次, 玛格丽特·E·索伦森, 蒂莫西·P·康诺利, 迈克尔·A·沃克, 马诺杰·帕特尔 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶 (HIV integrase)，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感 染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定是引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原， 而AIDS是以破坏免疫系统及使其不能抵抗危险的机会性感染为特征的致命疾病。最近的 统计(UNAIDS :R印ort on the Global HIV/AIDSEpidemic, December 1998)显示，全世界 多达3千3百万人被此病毒感染。除已被感染的大量个体外，该病毒持续扩散。仅在1998 年，估计就有近6百万新感染者。同年，约250万人的死亡与HIV及AIDS有关。现在有多种抗病毒药物可用于对抗该感染。基于这些药物所靶向的病毒蛋白及 这些药物的作用模式，将这些药物分成四类。具体地，沙奎那韦(saquinavir)、印地那韦 (indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir) > 地瑞那韦(darunavir)，安泼那韦(amprenavir)，福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那 韦(Iopinavir)及替拉那韦(tipranavir)是HIV所表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性 抑制剂。叠氮胸苷(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉 米夫定(Iamivudine)、扎西他宾(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦 (tenofovir)及阿巴卡韦(abacavir)是核苷反转录酶抑制剂，其作为底物模拟物以终止病 毒cDNA合成。非核苷反转录酶抑制剂即奈韦拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)、 依法韦仑(efavirenz)及依曲韦林(etravirine)经由非竞争性机制来抑制病毒cDNA合 成。恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维诺(maraviroc)抑制病毒进到宿主细胞中。这些药 物当单独使用时可有效减少病毒复制。该效果仅是暂时性的，这是因为病毒很容易发展出 对所有已知药物的抗药性。然而，已在一些患者中证实，组合疗法在减少病毒及抑制抗药性 出现中是非常有效的。在广泛使用组合疗法的美国，HIV相关死亡的人数已下降(Palella， F. J. ；Delany, K. Μ. ；Moorman, Α. C. ；Loveless, Μ. 0. ；Furher, J. ；Satten, G. Α. ；Aschman, D. J. ；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998，338，853—860)。不幸的是，不是所有患者都对该疗法有响应，且该疗法对很多患者是无效的。事 实上，组合疗法对约30-50%患者是最终无效的。治疗失败在大多数情况下是因为病毒出 现抗药性，而病毒抗药性是因为感染期间HIV-I的快速反转(turnover)及病毒的高突变 率。在这些情况下，药物效力不充分所引起的病毒抑制不完全、给药方案复杂性所引起的 不良依从性及接触药物所受到的内在药理障碍为抗药性的出现提供了有利的环境。近来发现更多的干扰因素，其表明即使当病毒血浆水平已降至可检测的水平以下(< 50份拷贝 /ml)时，低水平复制仍继续进行(Carpenter, C. C. ；Cooper, D. Α. ；Fischl, Μ. Α. ；Gatell, J. Μ. ；Gazzard, B. G. ；Hammer, S. Μ. ；Hirsch, Μ. S. ；Jacobsen, D. Μ. ；Katzenstein, D. Α.； Montaner, J. S. ；Richman, D. D. ；Saag, Μ. S. ；Schechter, Μ. ；Schooley, R. Τ. ；Thompson, Μ. Α. ；Vella,S. ；Yeni，P.G. ；Volberding, P. A. JAMA 2000，283，381-390)。明显需要新的抗 病毒药物，其优选靶向于其它病毒酶以降低抗药率且进一步抑制病毒复制。HIV表达三种酶即反转录酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。这三种酶都为治疗AIDS 及HIV感染的靶标。HIV整合酶是感染后在细胞中立刻组装的病毒预整合复合物中的 组分(Chiu，Τ. K. ；Davies, D. R. Curr. Top. Med. Chem. 2004，4，965-977)。该酶催化前病 毒DNA整合到宿主基因组中，这是病毒感染性所绝对需要的。早期实验表明，前病毒克 隆中整合酶活性位点的突变产生不能复制的病毒，这是因为它不能插入到宿主染色体中 (Englund，G. ；Theodore，Τ. S. ；Freed，Ε. 0. ；Engleman，Α. ；Martin，Μ. A. J. Virol. 1995， 69,3216-3219)。已在细胞培养中显示选择性HIV整合酶抑制剂具有有效的抗HIV活 t生(Hazuda, D. J. ；Felock, P. ；Witmer, M. ；Wolfe, A ；Stillmock, K. ；Grobler, J. A.； Espeseth, A. ；Gabryelski, L ；Schleif，W. ；Blau, C. ；Miller，Μ· D. Science，2000，287， 646-650)，且明显的是，这种类型的抑制剂作为含有不同类型HIV抑制剂的组合给药方 案中的一部分是非常有效的。已基于48周试验结果而证实HIV整合酶抑制剂即雷特格 韦(raltegravir, ISENTRESS )可用于经历治疗的患者(Cooper, D. Α. ；Gatell, J.； Rockstroh, J. ；Katlama, C. ；Yeni, P. ；Lazzarin, Α. ； , Xu, Χ. ； , Isaacs, R. ；Teppler, H. ；Nguyen, B. Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA. ，Feb 3-6,2008Abst. 105LB=Evering, T. H. ；Markowitz, Μ. Drugs Today,2007, 43,865-877)。此外，另一种整合酶抑制剂即埃替拉韦(elvitegravir) (GS-9137)，其与利托 那韦(ritonavir)组合以实现强化，在未经历治疗和经历治疗的患者中成功完成了 II期试 验(Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28，2007Abst. 143LB)。因此，HIV-I 整合酶就新的抗 HIV-I 疗法而言 是有希望的靶标。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新的且抑制HIV整合酶。此外，例如就所 述化合物的作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性或生物利用度而言，所 述化合物提供针对药物用途的优点。HIV整合酶抑制剂已披露在美国专利7，176，196和7，173，022及PCT公开文本WO 2004/58756 和 WO 2004/58757 中。
发明内容
本发明包括式I化合物，包括可药用盐，包含它们的药物组合物，和它们在抑制 HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染者中的用途。本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(Ar1)烷基；R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；R3是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8) (R9), N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6)SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SOR7，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， PO(OR6)2, R12 或 Ar2;R4是氧，商素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R5是氧，商素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，商代烷基，商代烷氧基或N(R6) (R6)； R6是氢，烷基，商代烷基或环烷基； R7是烷基，商代烷基或环烷基；R8是氢，烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基； R9是氢，烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或 N(R8) (R9) 一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，吗啉基，硫 吗啉基或二氧代噻嗪基；R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基； R11是氢，烷基，环烷基，COR6或CO2R6 ；R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮 基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N- (R6) - 二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自 以下的取代基烷基，羟基烷基，商代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基； R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基； R14 是 N(R15) (R15)，N(Ris)(苄基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(R15)CO(Rie)， N (R15) CO (烷基(N (R15) 2))，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) CO (N (R15) 2)， N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3 ；或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基； 或R14是
3.权利要求1的化合物，其中R1是1^"!^^R5οR3
4.权利要求1的化合物，其中R1是”^^^/且R3不是氢或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R3是CON(R8)(R9)，SO2N(Rs) (R9)，氮杂环丁烷酮基，吡咯 烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，二氧代噻嗪基，N- (R6) - 二氧代 噻唑烷基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
6.权利要求1的化合物，其中R3是卤素，CON(Rs)(R9)，噁唑烷酮基或三唑基，其中所述 三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
7.权利要求1的化合物，其中Ar3是噁二唑基，吡唑基或异噁唑基。
8.权利要求1的化合物，其中R14是N(R15)(R15) ,N(R15)(苄基氧基羰基),N(Ris)(烷基 氧基羰基)，N(Ris)((羟基烷基)氧基羰基)，N(Ris)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(Ris) CO(Rie)，N(R15) ((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15) ((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷 基)，N (R15)CO ((CON(Ris) (R15)烷基)，N(R15)COCO2(Ris), N (R15)CO ((CO2 (R15)烷基)，N(Ris)COCON(Ris) (R15)，N(R15)C0C0((N(R15) (R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2), N(R15)SO2R16, N(R15) SO2 (N(R15)2)或 N (R15)COAr3 ；或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基 CO2)烷氧基；或 R14 是 N(R15)COCON(Ris)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(Ris)(羟基烷基)，N(Ris) COCON(Ris)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15) COCON(Ris) ((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(Ris) CO((Ar4)烷基)；或R14是
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联 苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰 氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷 基；R2是氢;R3是氢，商素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，商代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷 氧基，卤代烷氧基，N(R8) (R9)，N(R6)COR7, N(R6) SO2R7, N(R6) CO2R7, N(R6) SO2N(Rs) (R9)，CO2R6, CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)或 Ar2 ； R4是氢，卤素或烷基； R5是氢，卤素或烷基； R6是氢，烷基，商代烷基或环烷基； R7是烷基，商代烷基或环烷基； R8是氢或烷基； R9是氢或烷基；或N(R8) (R9) 一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(Rltl)-哌啶基，N-(R")-哌嗪基，吗啉基，硫 吗啉基或二氧代噻嗪基；R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基 咪唑基)甲基，COR6, CO2R6,(羟基烷基)C0，(烷氧基烷基)C0，(四氢呋喃基)C0，(甲基异 噁唑基)C0，(噻吩基)C0，(呋喃基)C0，(吡啶基)CO，CON(Rs) (R9)，SO2R7, SO2N(Rs) (R9)， (二甲基异噁唑基)SO2,((乙氧羰基)噻吩基)SO2,(甲基咪唑基)SO2,
10.权利要求9的化合物，其中R1是(Ar1)烷基，且R2是氢。
11.权利要求10的化合物，其中R14是N(R15) (R15)，N(Ris)(苄基氧基羰基)，N(Ris)(烷基氧基羰基)，N(Ris)((羟基烷 基)氧基羰基)，N (R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N (R15) CO (R16)，N (R15) ((CO (N (R15) 2)烷 基)，N (R15) ((CO2CO (N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((N (R15) 2)烷基)，N (R15) CO ((CON (R15) (R15)烷 基)，N (R15) COCO2 (R15)，N (R15) CO ((CO2 (R15)烷基)，N (R15) COCON (R15) (R15)，N (R15) COCO ((N (R15) (R15))烷基)，N (R15) CO (N (R15) 2)，N (R15) SO2R16, N (R15) SO2 (N (R15) 2)或 N (R15) COAr3。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自N- [2- [[[ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；^[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7， 10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N-[2-[ [ [ (4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥 亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N，，N，-三甲基乙二酰胺；N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；^_[2-[[[(3-环丙基-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧 代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10 (4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[l，2-a]氮杂罩-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；(8R，1 IS) -N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-I-基]-1，2- 二氧 代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1， 2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；N-(2-氟乙基)-N，_[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟 基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯_11 (6H)-基]-N-甲基乙 二酰胺；N’-[ (8R，11S) -2-[ [ [ (4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟 基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；N’ _[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺； N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基_4!1-嘧啶并[l，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰 胺；N- [ (4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) -3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1,2-a]氮杂 环辛四烯-2-甲酰胺；N- [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]-11- [ [2- [ (3R) _3_氟-吡咯烷-1-基]-1，2- 二氧代乙 基]氨基]_6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代_8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1,2-a] 氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；和N’ -[2-[ [ [ (3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]_7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧 代-8，11 _桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11 (6H)-基]-N，N- 二甲基乙二酰 胺。
14.一种可用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的权利要求1的化合物及可药用 载体。
15.权利要求14的组合物，其还包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染 的其它药物和可药用载体，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录 酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制 齐IJ、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
16.一种用于治疗HIV感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量 的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，其还包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感 染的其它药物，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、 HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖 或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
全文摘要
本发明公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
文档编号A61P31/18GK102036996SQ200980118326
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月19日
发明者B·N·奈杜, 乔纳森·R·韦斯, 凯文·M·皮斯, 卡尔·欧利特, 尼古拉斯·A·米恩韦尔, 弗朗西斯·博利厄, 李琛, 植田泰次, 玛格丽特·E·索伦森, 蒂莫西·P·康诺利, 迈克尔·A·沃克, 马诺杰·帕特尔 申请人:百时美施贵宝公司
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