喹唑啉衍生物和治疗方法
专利名称：喹唑啉衍生物和治疗方法
技术领域：
本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明 化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶来进行有益治 疗的疾病和症状的方法中的用途。喹唑啉衍生物，其在4-位上具有苯胺基取代基、在7-位上具有烷氧基取代基以及 在6-位上具有烷氧基取代基，喹唑啉衍生物尤其是记载于US 5，770, 599、US 5，747，498、 EP 1, 110, 953,EP 817，775和US 6，476，040中。这些衍生物中的其中一种衍生物，厄洛替 尼(erlotinib)，其化学上已知为[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉_4_基]-(3-乙 炔基-苯基)-胺和N- (3-乙炔基苯基)-6，7- 二 甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。厄洛替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，尤其是EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。在美国 和欧洲厄洛替尼已获批准在当至少一种前期化学疗法失败之后，用来治疗局部恶化或转移 的非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国厄洛替尼也已获得批准和吉西他滨组合用于治疗转移胰 腺癌。进行临床实验以研究单独使用厄洛替尼或其与其他用于治疗不同的癌症的试剂组合 使用的用途，所述不同的癌症包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱 癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质 细胞瘤(glioblastoma multiform)、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸 腺瘤和胃癌。厄洛替尼也被认为对于治疗良性皮肤增生(牛皮癣)或良性前列腺肥大(BPH) 是有用的。最经常报告的发生在服用厄洛替尼的患者身上的副作用包括但不局限于疹、腹 泻、食欲缺乏、疲劳、消化不良、恶心、感染、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、发热、抑郁、咳 嗽、头痛以及肝功能测试异常(参见FDA的特罗凯(Tarceva)标注，网址为http://WWW. fda. gov/cder/foi/label/2007/021743s0071bl. pdf)。酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼)的疗效在一定程度上和接受该药物的患者是 否是吸烟者或是否曾经吸烟有关。这可能部分是由于吸烟者或曾吸烟者的酪氨酸激酶抑制 剂的代谢作用与非吸烟者相比更快。Lynch TJ等，N Engl J Med 2004，350 :2129-2139 ；Pao W 等，Proc Natl Acad Sci U S A 2004，101 :13306-13311 ；Marchetti A 等，J Clin Oncol 2005,23 :857-865 ；Shigematsu H等，J Natl Cancer Inst 2005，97 :339-346 ；以及Pham D 等，J Clin Oncol 2006，24 :1700_1704。因此，尽管厄洛替尼具有良好的活性，但仍持续需要新的化合物来治疗上述疾病 和病症。定义
术语“改善”和“治疗”可互换使用，皆是指降低、抑制、减弱、减小、停止或稳定疾病 的发展或进展(例如本文说明的疾病或病症)，减轻疾病的严重性或改善疾病相关的症状。“疾病”是指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何症状或病症。应该认识到的是，取决于合成中所用的化学原料的来源，合成的化合物中存在一 定的天然同位素丰度(isotopic abundance)差异。因此，厄洛替尼的制剂中会固有地含 有少量的氘化同位素异数体(isotopologues)。尽管存在这样的差异，但是天然丰度稳定 的氢同位素的浓度相对于本发明化合物的稳定同位素取代的程度而言较小，且是微不足道 的。参见如 Wada E 等，kikagaku 1994,66 15 ；Ganes LZ 等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,119:725。在本发明化合物中，未被具体指定为特定同位素的任何原子代表该原子任何稳定 的同位素。除非另外声明，当具体指定一个位置为“H”或“氢”时，应该理解的是该位置具有 的氢是其天然丰度的同位素混合物(isotopic composition)。除非另外声明，当具体指定 一个位置为“D”或“氘”时，应该理解为此位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度的3340倍， 氘的天然丰度为0. 015% ( S卩，至少含有50. 的氘)。本文所使用的术语“同位素富集因数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度 的比值。在其他的实施方案中，本发明化合物中每个被指定为氘原子的同位素富集因数 至少为3500 (每个被指定的氘原子含有52. 5 %的氘)、至少4000 (含有60 %的氘)、至少 4500 (含有67. 5 %的氘)、至少5000 (含有75 %的氘)、至少5500 (含有82. 5 %的氘)、至 少6000 (含有90 %的氘)、至少6333. 3 (含有95 %的氘)、至少6466. 7 (含有97 %的氘)、 至少6600 (含有99 %的氘)或至少6633. 3 (含有99. 5 %的氘)。术语“同位素异数体”是指与本发明具体的化合物相比，仅在其分子或离子的同位 素组成上有所不同的种类。术语“化合物”，当其涉及本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的分子集合， 除了在分子的构成原子之间可以具有同位素差异。因此，对于本领域技术人员清楚的是，用 含指定氘原子的具体化学结构来表示的化合物也可以含有少量的同位素异数体，该同位素 异数体在所述结构中的一个或多个指定的氘位置上具有氢原子。本发明化合物中的该同位 素异数体的相对量将取决于一些因素，这些因素包括用于制备化合物的氘化剂的同位素纯 度和用于制备该化合物的不同合成步骤中的氘引入效率。然而如上所述，该同位素异数体 的相对量将全部(in toto)低于化合物的49.9%。在其他的实施方案中，该同位素异数体 的相对量则全部低于化合物的47. 5%、低于化合物的40 %、低于32. 5%、低于25%、低于 17. 5%、低于10%、低于5%、低于3%、低于或低于化合物的0.5%。本发明化合物可以以盐的形式存在。化合物的盐由酸与化合物的碱性基团(例如 氨基官能团)形成，或由碱与化合物的酸性基团(例如羧基官能团)形成。根据本发明另 一优选的实施方案，化合物是药学可接受的酸加成盐。本文所使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断范畴内，适用于与人类 及其它哺乳动物的组织进行接触的成分，而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相 称于合理的利益/风险比。“药学可接受的盐”是指任何非毒性的盐，其给药至受者后能直 接或间接地提供本发明化合物的化合物或前药。“药学可接受平衡离子”是盐的离子部分，当给药至受者后而从盐中释放出来时其为非毒性的。通常用于形成药学可接受的盐的酸包括无机酸如氢硫酸(hydrogen bisulfide)、 盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄 糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬 酸、苯甲酸及醋酸，以及有关的无机与有机酸。因此所述药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫 酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷 酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸 盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸 盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二 酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯 甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸 盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸 盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受酸加成盐包括与无机酸 (如盐酸和氢溴酸)形成的酸加成盐，尤其是与有机酸(如马来酸)形成的酸加成盐。本发明化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。同样地，本发明的化合物可以 以独立的立体异构体(对映异构体或非对映异构体)存在也可以以立体异构体的混合物存 在。相应地，本发明化合物不仅可包括立体异构体混合物，也包括单一各自的立体异构体， 其基本上不含其它立体异构体。本文所使用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指存 在的其他立体异构体少于25%，优选少于10%，更优选少于5%，最优选少于2%，或少于 "Χ"% (其中X是介于0至100之间的值，包括端值)。本领域已熟知获得或合成非对映异 构体的方法，并且这些方法可实际用于合成最终化合物或原料或中间体。在本发明其他实 施方案中，化合物是分离的(isolated)化合物。本文所使用的术语“至少对映异构体 富集”是指至少化合物的是单一的对映异构体形式，其中X是介于0至100之间的值， 包括端值。本文所使用的术语“稳定的化合物”是指化合物具有进行生产的充足稳定性且在 用于本文的具体目的(例如配制到治疗性产物中、用于制备治疗性化合物的中间体、可分 离或可贮藏的中间体化合物、治疗对治疗剂有响应的疾病或症状)时在足够的时间内仍保 持化合物的完整性。“代谢不稳定(metabolically labile)的保护基团”是在体内通过一种或多种有 机体天然存在的酶的作用而裂解的化学基团。“D”是指氘。“立体异构体”是指对映异构体或非对映异构体。“Tert”及“t_”均 指“叔”。“US”指美国。“FDA”指食品及药物管理局(Food and Drug Administration) 0 “NDA”指新药研究申请(New Drug Application), “rt”指室温。本文所使用的术语“吸烟者”是指一个有大于15包-年(pack-year)的吸烟史和 在过去的25年中吸烟的人。本文所使用的“非吸烟者”是指一个有15包-年或更少的吸 烟史，或已经有超过25年未吸烟的人。“包-年”通过每天抽的烟的数目乘以抽烟的年数得 出的乘积除以 20 进行计算(参见 http //www. cancer. gov/Templates/db_alpha. aspx ？ CdrID = 306510)。
在本说明书全文中，当提及“每个Y”时，其独立地包括所有的“Y”基团(例如Yla、 Ylb>Ylc>Y2a>Y2b和Υ2ε)，当适合时均如此。同样地，当提及“每个Ζ”时，其独立地包括所有的 “Ζ”基团(例如Zla、Zlb、Z2a和Z2b)，当适合时均如此；当提及“每个X”时，其独立地包括所 有的“X”基团(例如xla、xlb、X2a和X2b)，当适合时均如此。治疗性化合物在一个实施方案中，本发明提供了式Q的化合物或其盐，
权利要求
1.式Q化合物或其药学可接受的盐，
2.权利要求ι的化合物，其中每个Y1是相同的，每个Y2是相同的，每个ζ1是相同的，每 个Z2是相同的，每个X1是相同的，以及每个X2是相同的。
3.权利要求2的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，以及每个Z2是氘。
4.权利要求1 3中任一项的化合物，其中R°是卤素。
5.权利要求1的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，每个Z2是氘，每 个X1是氢，每个X2是氢，R1是-C E CH, R2是氢，以及R°是Br或F。
6.式A的化合物或其药学可接受的盐，
7.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
8.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
9.权利要求6的化合物选自化合物120，以及
10.式R的化合物或其药学可接受的盐，
11.权利要求10的化合物，每个Y1是相同的，每个Y2是相同的，每个Z1是相同的，每个 Z2是相同的，每个X1是相同的，以及每个X2是相同的。
12.权利要求11的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，以及每个Z2是氖。
13.权利要求10 12中任一项的化合物，其中R°是氢或卤素。
14.权利要求10的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
15.权利要求14的化合物选自
16.一种无热原的药用组合物，其包含权利要求1、权利要求6或权利要求10中的任一 项的化合物和药学可接受的载体。
17.权利要求16的组合物，其还包含第二治疗剂，该第二治疗剂是对治疗选自下列的 疾病或病症有用的试剂，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、 胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
18.权利要求17的组合物，其中第二治疗剂选自下列治疗剂2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡 萄糖、3'-脱氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、 硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡钼、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺钼、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、金雀异 黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥沙利钼、紫 杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphen0n E、沙钼、西罗莫 司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、TG01、替吡法 尼、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗、伏立诺他和XL647。
19.权利要求18的组合物，其中第二治疗剂是贝伐单抗。
20.一种治疗患有或易患选自下列疾病或病症的患者的方法，其包括向有需要的患者 给药权利要求16的组合物，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病 症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
21.权利要求20的方法，其中所述患者患有或易患选自下列的癌症非小细胞肺癌、卵 巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形 细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、 CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。
22.权利要求21的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
23.权利要求22的方法，其还包括向有需要的患者联合给药对于治疗选自下列疾病或 病症有用的第二治疗剂，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、 胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
24.权利要求23的方法，其中患者患有癌症以及第二治疗剂选自2-脱氧-2-[18F] 氟-D-葡萄糖、3'-脱氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧唆、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝 沙罗汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡钼、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、 顺钼、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他 滨、金雀异黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥 沙利钼、紫杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphenol! Ε、 沙钼、西罗莫司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、 TG01、替吡法尼、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗、伏立诺他和XL647。
25.权利要求M的方法，其中第二治疗剂是贝伐单抗，以及患者患有非小细胞肺癌。
全文摘要
本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶进行有益治疗的疾病和症状的方法中的用途。
文档编号A61K31/517GK102083801SQ200980118829
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月28日
发明者克雷格·E·马斯, 罗杰·滕格 申请人:康瑟特制药公司
技术领域：
本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明 化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶来进行有益治 疗的疾病和症状的方法中的用途。喹唑啉衍生物，其在4-位上具有苯胺基取代基、在7-位上具有烷氧基取代基以及 在6-位上具有烷氧基取代基，喹唑啉衍生物尤其是记载于US 5，770, 599、US 5，747，498、 EP 1, 110, 953,EP 817，775和US 6，476，040中。这些衍生物中的其中一种衍生物，厄洛替 尼(erlotinib)，其化学上已知为[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉_4_基]-(3-乙 炔基-苯基)-胺和N- (3-乙炔基苯基)-6，7- 二 甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。厄洛替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，尤其是EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。在美国 和欧洲厄洛替尼已获批准在当至少一种前期化学疗法失败之后，用来治疗局部恶化或转移 的非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国厄洛替尼也已获得批准和吉西他滨组合用于治疗转移胰 腺癌。进行临床实验以研究单独使用厄洛替尼或其与其他用于治疗不同的癌症的试剂组合 使用的用途，所述不同的癌症包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱 癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质 细胞瘤(glioblastoma multiform)、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸 腺瘤和胃癌。厄洛替尼也被认为对于治疗良性皮肤增生(牛皮癣)或良性前列腺肥大(BPH) 是有用的。最经常报告的发生在服用厄洛替尼的患者身上的副作用包括但不局限于疹、腹 泻、食欲缺乏、疲劳、消化不良、恶心、感染、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、发热、抑郁、咳 嗽、头痛以及肝功能测试异常(参见FDA的特罗凯(Tarceva)标注，网址为http://WWW. fda. gov/cder/foi/label/2007/021743s0071bl. pdf)。酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼)的疗效在一定程度上和接受该药物的患者是 否是吸烟者或是否曾经吸烟有关。这可能部分是由于吸烟者或曾吸烟者的酪氨酸激酶抑制 剂的代谢作用与非吸烟者相比更快。Lynch TJ等，N Engl J Med 2004，350 :2129-2139 ；Pao W 等，Proc Natl Acad Sci U S A 2004，101 :13306-13311 ；Marchetti A 等，J Clin Oncol 2005,23 :857-865 ；Shigematsu H等，J Natl Cancer Inst 2005，97 :339-346 ；以及Pham D 等，J Clin Oncol 2006，24 :1700_1704。因此，尽管厄洛替尼具有良好的活性，但仍持续需要新的化合物来治疗上述疾病 和病症。定义
术语“改善”和“治疗”可互换使用，皆是指降低、抑制、减弱、减小、停止或稳定疾病 的发展或进展(例如本文说明的疾病或病症)，减轻疾病的严重性或改善疾病相关的症状。“疾病”是指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何症状或病症。应该认识到的是，取决于合成中所用的化学原料的来源，合成的化合物中存在一 定的天然同位素丰度(isotopic abundance)差异。因此，厄洛替尼的制剂中会固有地含 有少量的氘化同位素异数体(isotopologues)。尽管存在这样的差异，但是天然丰度稳定 的氢同位素的浓度相对于本发明化合物的稳定同位素取代的程度而言较小，且是微不足道 的。参见如 Wada E 等，kikagaku 1994,66 15 ；Ganes LZ 等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,119:725。在本发明化合物中，未被具体指定为特定同位素的任何原子代表该原子任何稳定 的同位素。除非另外声明，当具体指定一个位置为“H”或“氢”时，应该理解的是该位置具有 的氢是其天然丰度的同位素混合物(isotopic composition)。除非另外声明，当具体指定 一个位置为“D”或“氘”时，应该理解为此位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度的3340倍， 氘的天然丰度为0. 015% ( S卩，至少含有50. 的氘)。本文所使用的术语“同位素富集因数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度 的比值。在其他的实施方案中，本发明化合物中每个被指定为氘原子的同位素富集因数 至少为3500 (每个被指定的氘原子含有52. 5 %的氘)、至少4000 (含有60 %的氘)、至少 4500 (含有67. 5 %的氘)、至少5000 (含有75 %的氘)、至少5500 (含有82. 5 %的氘)、至 少6000 (含有90 %的氘)、至少6333. 3 (含有95 %的氘)、至少6466. 7 (含有97 %的氘)、 至少6600 (含有99 %的氘)或至少6633. 3 (含有99. 5 %的氘)。术语“同位素异数体”是指与本发明具体的化合物相比，仅在其分子或离子的同位 素组成上有所不同的种类。术语“化合物”，当其涉及本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的分子集合， 除了在分子的构成原子之间可以具有同位素差异。因此，对于本领域技术人员清楚的是，用 含指定氘原子的具体化学结构来表示的化合物也可以含有少量的同位素异数体，该同位素 异数体在所述结构中的一个或多个指定的氘位置上具有氢原子。本发明化合物中的该同位 素异数体的相对量将取决于一些因素，这些因素包括用于制备化合物的氘化剂的同位素纯 度和用于制备该化合物的不同合成步骤中的氘引入效率。然而如上所述，该同位素异数体 的相对量将全部(in toto)低于化合物的49.9%。在其他的实施方案中，该同位素异数体 的相对量则全部低于化合物的47. 5%、低于化合物的40 %、低于32. 5%、低于25%、低于 17. 5%、低于10%、低于5%、低于3%、低于或低于化合物的0.5%。本发明化合物可以以盐的形式存在。化合物的盐由酸与化合物的碱性基团(例如 氨基官能团)形成，或由碱与化合物的酸性基团(例如羧基官能团)形成。根据本发明另 一优选的实施方案，化合物是药学可接受的酸加成盐。本文所使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断范畴内，适用于与人类 及其它哺乳动物的组织进行接触的成分，而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相 称于合理的利益/风险比。“药学可接受的盐”是指任何非毒性的盐，其给药至受者后能直 接或间接地提供本发明化合物的化合物或前药。“药学可接受平衡离子”是盐的离子部分，当给药至受者后而从盐中释放出来时其为非毒性的。通常用于形成药学可接受的盐的酸包括无机酸如氢硫酸(hydrogen bisulfide)、 盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄 糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬 酸、苯甲酸及醋酸，以及有关的无机与有机酸。因此所述药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫 酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷 酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸 盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸 盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二 酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯 甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸 盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸 盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受酸加成盐包括与无机酸 (如盐酸和氢溴酸)形成的酸加成盐，尤其是与有机酸(如马来酸)形成的酸加成盐。本发明化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。同样地，本发明的化合物可以 以独立的立体异构体(对映异构体或非对映异构体)存在也可以以立体异构体的混合物存 在。相应地，本发明化合物不仅可包括立体异构体混合物，也包括单一各自的立体异构体， 其基本上不含其它立体异构体。本文所使用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指存 在的其他立体异构体少于25%，优选少于10%，更优选少于5%，最优选少于2%，或少于 "Χ"% (其中X是介于0至100之间的值，包括端值)。本领域已熟知获得或合成非对映异 构体的方法，并且这些方法可实际用于合成最终化合物或原料或中间体。在本发明其他实 施方案中，化合物是分离的(isolated)化合物。本文所使用的术语“至少对映异构体 富集”是指至少化合物的是单一的对映异构体形式，其中X是介于0至100之间的值， 包括端值。本文所使用的术语“稳定的化合物”是指化合物具有进行生产的充足稳定性且在 用于本文的具体目的(例如配制到治疗性产物中、用于制备治疗性化合物的中间体、可分 离或可贮藏的中间体化合物、治疗对治疗剂有响应的疾病或症状)时在足够的时间内仍保 持化合物的完整性。“代谢不稳定(metabolically labile)的保护基团”是在体内通过一种或多种有 机体天然存在的酶的作用而裂解的化学基团。“D”是指氘。“立体异构体”是指对映异构体或非对映异构体。“Tert”及“t_”均 指“叔”。“US”指美国。“FDA”指食品及药物管理局(Food and Drug Administration) 0 “NDA”指新药研究申请(New Drug Application), “rt”指室温。本文所使用的术语“吸烟者”是指一个有大于15包-年(pack-year)的吸烟史和 在过去的25年中吸烟的人。本文所使用的“非吸烟者”是指一个有15包-年或更少的吸 烟史，或已经有超过25年未吸烟的人。“包-年”通过每天抽的烟的数目乘以抽烟的年数得 出的乘积除以 20 进行计算(参见 http //www. cancer. gov/Templates/db_alpha. aspx ？ CdrID = 306510)。
在本说明书全文中，当提及“每个Y”时，其独立地包括所有的“Y”基团(例如Yla、 Ylb>Ylc>Y2a>Y2b和Υ2ε)，当适合时均如此。同样地，当提及“每个Ζ”时，其独立地包括所有的 “Ζ”基团(例如Zla、Zlb、Z2a和Z2b)，当适合时均如此；当提及“每个X”时，其独立地包括所 有的“X”基团(例如xla、xlb、X2a和X2b)，当适合时均如此。治疗性化合物在一个实施方案中，本发明提供了式Q的化合物或其盐，
权利要求
1.式Q化合物或其药学可接受的盐，
2.权利要求ι的化合物，其中每个Y1是相同的，每个Y2是相同的，每个ζ1是相同的，每 个Z2是相同的，每个X1是相同的，以及每个X2是相同的。
3.权利要求2的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，以及每个Z2是氘。
4.权利要求1 3中任一项的化合物，其中R°是卤素。
5.权利要求1的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，每个Z2是氘，每 个X1是氢，每个X2是氢，R1是-C E CH, R2是氢，以及R°是Br或F。
6.式A的化合物或其药学可接受的盐，
7.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
8.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
9.权利要求6的化合物选自化合物120，以及
10.式R的化合物或其药学可接受的盐，
11.权利要求10的化合物，每个Y1是相同的，每个Y2是相同的，每个Z1是相同的，每个 Z2是相同的，每个X1是相同的，以及每个X2是相同的。
12.权利要求11的化合物，其中每个Y1是氘，每个Y2是氘，每个Z1是氘，以及每个Z2是氖。
13.权利要求10 12中任一项的化合物，其中R°是氢或卤素。
14.权利要求10的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物
15.权利要求14的化合物选自
16.一种无热原的药用组合物，其包含权利要求1、权利要求6或权利要求10中的任一 项的化合物和药学可接受的载体。
17.权利要求16的组合物，其还包含第二治疗剂，该第二治疗剂是对治疗选自下列的 疾病或病症有用的试剂，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、 胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
18.权利要求17的组合物，其中第二治疗剂选自下列治疗剂2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡 萄糖、3'-脱氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、 硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡钼、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺钼、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、金雀异 黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥沙利钼、紫 杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphen0n E、沙钼、西罗莫 司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、TG01、替吡法 尼、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗、伏立诺他和XL647。
19.权利要求18的组合物，其中第二治疗剂是贝伐单抗。
20.一种治疗患有或易患选自下列疾病或病症的患者的方法，其包括向有需要的患者 给药权利要求16的组合物，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病 症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
21.权利要求20的方法，其中所述患者患有或易患选自下列的癌症非小细胞肺癌、卵 巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形 细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、 CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。
22.权利要求21的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
23.权利要求22的方法，其还包括向有需要的患者联合给药对于治疗选自下列疾病或 病症有用的第二治疗剂，所述疾病或病症是癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、 胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。
24.权利要求23的方法，其中患者患有癌症以及第二治疗剂选自2-脱氧-2-[18F] 氟-D-葡萄糖、3'-脱氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧唆、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝 沙罗汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡钼、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、 顺钼、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他 滨、金雀异黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥 沙利钼、紫杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphenol! Ε、 沙钼、西罗莫司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、 TG01、替吡法尼、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗、伏立诺他和XL647。
25.权利要求M的方法，其中第二治疗剂是贝伐单抗，以及患者患有非小细胞肺癌。
全文摘要
本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶进行有益治疗的疾病和症状的方法中的用途。
文档编号A61K31/517GK102083801SQ200980118829
公开日2011年6月1日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月28日
发明者克雷格·E·马斯, 罗杰·滕格 申请人:康瑟特制药公司
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