作为IKK-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的取代噻吩羧酰胺的制作方法
专利名称：作为IKK-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的取代噻吩羧酰胺的制作方法
作为ΙΚΚ-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的取代噻吩羧酰胺
本发明涉及以分子中存在α，α-二取代的甘氨酸酯基序为特征的噻吩羧酰胺， 涉及含有它们的组合物，涉及它们的制备方法，并涉及它们在治疗自身免疫疾病和炎性疾 病的IKK抑制剂类药物中的应用，所述疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、 银屑病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性回肠炎、多发性硬化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗 宿主病、系统性红斑狼疮。所述化合物还可用于治疗增生性疾病状态，如癌症。
发明背景
许多促炎性基因的表达受转录激活因子核因子-kB(NF-kB)调节。这些转录因子 自从被发现以来就被怀疑在慢性和急性炎性疾病中发挥重要作用。现在看来，NF-kB的异 常调节也可能是自身免疫疾病和不同类型癌症的基础。
取决于NF-kB活化的基因的例子包括细胞因子肿瘤坏死因子TNF-α，白介素 (IL)-6、IL-8*IL-li3 ；黏着分子E-选择蛋白，胞间黏着分子(ICAM)-1和血管细胞黏着分 子(VCAM)-I ；以及酶类一氧化氮合酶(N0Q和环加氧酶(COX)-2。NF_kB通常与IkB抑制 蛋白家族成员形成无活性复合物存在于未刺激细胞的胞质内。然而，在细胞激活之后，IkB 被IkB激酶(IKK)磷酸化并随后发生降解。游离NF-kB然后易位到细胞核并在那里介导促 炎性基因表达。
有三类经典IkB =IkBa , IkB β和IkB ε ；它们都要求两个关键丝氨酸残基被磷酸 化之后才能被降解。IKK-α和IKK-β这两种主要的酶似乎负责IkB的磷酸化。发现这些 酶中任何一种的显性失活(DN)形式(此时关键激酶结构域残基的突变造成ATP无法结合) 能抑制TNF- a、IL-I β和LPS激活NF-kB 重要的是，发现IKK- β DN是比IKK- a DN更有 效的抑制剂(Zandi，E Cell, 1997,91,243) ο此外，产生IKK-α和IKK-β缺乏小鼠确定促 炎性刺激物激活NF-kB需要有IKK-β并强调了生化数据提示的IKK-β的显著作用。明确 证实IKK-α不是这些刺激物激活NF-kB所必需的(Tanaka，Μ. ；Immunity 1999，10，421)。 因此，对ΙΚΚ-β的抑制代表了调节免疫功能，并因此开发出治疗自身免疫疾病的药物的潜 在有吸引力靶点。发明内容
本发明提供了一类噻吩羧酰胺，它是IKK同种型尤其是IKK- β的有力和选择性抑 制剂。因此，该化合物可用于药物，所述药物例如用于治疗各种增生性疾病状态，如与IKK 活性过高相关的症状以及受NF-kB级联调节的疾病。此外，本发明的化合物可用于治疗中 风、骨质疏松症、类风湿性关节炎和其他炎性疾病。所述化合物以分子中存在能被胞内羧酸 酯酶水解的α，α-二取代的甘氨酸酯基序为特征。具有亲脂性α，α-二取代的甘氨酸酯 基序的本发明化合物跨细胞膜并可被胞内羧酸酯酶水解成酸。极性水解产物由于无法方便 地跨越细胞膜而在胞内累积。因此，该化合物的IKK抑制活性在细胞内被延长和增强。本 发明的化合物涉及国际专利申请号WO 2004063186中披露的IKK抑制剂，但不同之处在于， 本发明的化合物具有上述α，α-二取代的甘氨酸酯基序。
本发明的化合物还涉及我们的待批国际专利申请PCT/GB2007/004114中披露的 那些。后述化合物具有α-单取代的甘氨酸酯基序，该基序使得化合物能够穿过细胞膜进 入细胞，并在此处被胞内羧酸酯酶水解成相应的酸。然而，该公布未暗示α，α-二取代的 甘氨酸酯偶联物也可被胞内羧酸酯酶水解。事实上，之前似乎未研究过胞内羧基酯酶，尤其 是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的能力。
我们的国际专利申请WO 2006/117567中披露了将α -单取代的甘氨酸酯基序与 胞内酶或受体的调节物相偶联将有利于羧酸水解产物的胞内累积的一般概念。然而，该公 布未暗示α，α-二取代的甘氨酸酯偶联物也可被胞内羧酸酯酶水解。如上所述，之前似乎 未研究过胞内羧基酯酶，尤其是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的 能力。
发明详述
根据本发明，提供了一种式(IA)或(IB)的化合物或其盐
权利要求
1.式(IA)或(IB)的化合物或其盐
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A是任选取代的1，4_亚苯基或1，3-亚苯基。
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A中的任选取代基选自氟、氯、甲基或三氟甲基。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是式-(C= 0)0R14的酯基， 其中 1 14是1^91 1(1(-，其中是氢、氟或任选取代的(c「c3)烷基-(Z1)a-[(C1-C3)烷基]b-或(C2-C3)烯基-(ζ1)a-[ (C1-C3)烷基]b_，其中a和b独立为0或1，Z1是-0-、-S-或-NR11-,其中R11是氢或(C1-C3) 烧基；且R9和R10独立为氢或(C1-C3)烷基-；(Ii)R8是氢或任选取代的R12R13N-(C1-C3)烷基-，其中R12是氢或(C1-C3)烷基和R13是 氢或(C1-C3)烷基；或R12和R13与它们所结合的氮一起形成任选取代的5-或6-个环原子 的单环杂环或8-10个环原子的二环杂环系统，且&和Rltl独立为氢或(C1-C3)烷基-；或(土^)1 8和1 9与它们所结合的碳一起形成任选取代的3-7个环原子的单环碳环或8-10 个环原子的二环碳环系统，且Rltl是氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是甲基，乙基，正丙基或异 丙基，正丁基、仲丁基或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2-、3_或4-吡啶基甲基，N-甲 基哌啶-4-基，四氢呋喃-3-基、甲氧基乙基、2，3- 二氢化茚基、降冰片基、二甲基氨基乙基 或吗啉代乙基酯基团。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，&和R3独立为苯基、或杂芳 基、或式-CRaRbRe的基团，该式中Ra、Rb和Rc各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、 (C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立为苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基， Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或Ra、Rb和R。与它们所结合的碳原子一起形成三环(例如金刚烷基)；或Ra和Rb各自独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、或 是除氢之外的如下文对R。定义的基团，或者Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成环 烷基或杂环，且 Rc 是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H, (C1-C4)全氟烷基、-CH2OH, -O(C1-C6) 烷基、-O(C2-C6)烯基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-S (C2-C6)烯 基、-SO (C2-C6)烯基、-SO2 (C2-C6)烯基或基团-Q-W，其中，Q 代表键或-0-、-S-、-SO-或-SO2-, W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环 烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，基团W可任选被一个或多个独立选自下组的取代基 取代羟基、卤素、-CN、-CONH2, -CONH(C1-C6)烷基、-COMKC1-C6 烷基)2、-CHO, -CH2OH, (C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷 基、-NO2、-NHy-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、_NHC0(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&和民独立为!^让4-、苯 基、单环杂环基、C3-C7环烷基、苯基(Alk4)-、杂环基(Alk4)_或C3-C7环烷基(Alk4)-，其中 的杂环基部分是具有3-7个环原子的单环杂环基，且其中的-Alk4-是直链或支链的二价 (C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，该基团可任选被醚(-0-)、硫醚(-S-)或 氨基(-NRa-)连接基团打断或终止，其中Ra是氢或任选取代的(C1-C3)烷基，其中的Alk4-或 环部分是任选取代的。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3独立为甲基、乙基、正 丙基或异丙基、或者正丁基、伸丁基或叔丁基。
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3中至少一个是甲基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&和R3与它们所结合的碳原 子一起形成C3-C7环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
12.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，基团I^1C(R2)(R3) NH-Y-L1X1-(CH2)z-选自 R1C (R2) (R3) NH-C ( = 0)-, R1C(R2) (R3)NH-(CH2)a-, R1C(R2) (R3) NH-(CH2)aO-或 R1C(R2) (R3)NH-CH2CH = CHCH2-，其中 a 是 1、2、3、4 或 5。
13.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-2_甲基丙氨酸环戊 酯，或N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}乙基)-2-甲基丙 氨酸环戊酯或它们的盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
14.一种包含上述权利要求中任一项所述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体 和/或赋形剂的药物组合物。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于抑制IKK酶活性的组合物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，用于离体或体内抑制ΙΚΚ-β活性。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于治疗肿瘤性/增生性疾病、免 疫疾病或炎性疾病的组合物中的应用。
18.—种抑制IKK酶活性的方法，所述方法包括使所述酶接触有效进行这种抑制的量 的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，用于离体或体内抑制IKK-β活性。
20.一种治疗肿瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎性疾病的方法，该方法包括给予患 有这种疾病的对象有效量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
21.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗癌 细胞增殖。
22.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗肝 细胞癌或黑色素瘤。
23.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗肠 癌、卵巢癌、头颈癌和宫颈鳞状细胞癌、胃癌或肺癌、间变性少突神经胶质瘤、多形性成胶质 细胞瘤或髓母细胞瘤。
24.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗类 风湿性关节炎、硬皮病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性 硬化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、II型糖尿病或阿尔茨海默 病。
全文摘要
式(IA)或(IB)的化合物是IKK抑制剂，可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病式中，R7是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和A是5-13个环原子的任选取代芳基或杂芳基；Z是R1C(R2)(R3)NH-Y-L1-X1-(CH2)z-的基团，其中R1是羧酸基(-COOH)，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；且R2和R3独立表示天然或非天然α氨基酸的侧链，但R2和R3都不是氢，或者R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基环，z、Y、L1和X1如权利要求所定义。
文档编号A61K31/381GK102036980SQ200980118911
公开日2011年4月27日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月26日
发明者D·F·C·莫法特, S·J·戴维斯 申请人:色品疗法有限公司
作为ΙΚΚ-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的取代噻吩羧酰胺
本发明涉及以分子中存在α，α-二取代的甘氨酸酯基序为特征的噻吩羧酰胺， 涉及含有它们的组合物，涉及它们的制备方法，并涉及它们在治疗自身免疫疾病和炎性疾 病的IKK抑制剂类药物中的应用，所述疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、 银屑病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性回肠炎、多发性硬化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗 宿主病、系统性红斑狼疮。所述化合物还可用于治疗增生性疾病状态，如癌症。
发明背景
许多促炎性基因的表达受转录激活因子核因子-kB(NF-kB)调节。这些转录因子 自从被发现以来就被怀疑在慢性和急性炎性疾病中发挥重要作用。现在看来，NF-kB的异 常调节也可能是自身免疫疾病和不同类型癌症的基础。
取决于NF-kB活化的基因的例子包括细胞因子肿瘤坏死因子TNF-α，白介素 (IL)-6、IL-8*IL-li3 ；黏着分子E-选择蛋白，胞间黏着分子(ICAM)-1和血管细胞黏着分 子(VCAM)-I ；以及酶类一氧化氮合酶(N0Q和环加氧酶(COX)-2。NF_kB通常与IkB抑制 蛋白家族成员形成无活性复合物存在于未刺激细胞的胞质内。然而，在细胞激活之后，IkB 被IkB激酶(IKK)磷酸化并随后发生降解。游离NF-kB然后易位到细胞核并在那里介导促 炎性基因表达。
有三类经典IkB =IkBa , IkB β和IkB ε ；它们都要求两个关键丝氨酸残基被磷酸 化之后才能被降解。IKK-α和IKK-β这两种主要的酶似乎负责IkB的磷酸化。发现这些 酶中任何一种的显性失活(DN)形式(此时关键激酶结构域残基的突变造成ATP无法结合) 能抑制TNF- a、IL-I β和LPS激活NF-kB 重要的是，发现IKK- β DN是比IKK- a DN更有 效的抑制剂(Zandi，E Cell, 1997,91,243) ο此外，产生IKK-α和IKK-β缺乏小鼠确定促 炎性刺激物激活NF-kB需要有IKK-β并强调了生化数据提示的IKK-β的显著作用。明确 证实IKK-α不是这些刺激物激活NF-kB所必需的(Tanaka，Μ. ；Immunity 1999，10，421)。 因此，对ΙΚΚ-β的抑制代表了调节免疫功能，并因此开发出治疗自身免疫疾病的药物的潜 在有吸引力靶点。发明内容
本发明提供了一类噻吩羧酰胺，它是IKK同种型尤其是IKK- β的有力和选择性抑 制剂。因此，该化合物可用于药物，所述药物例如用于治疗各种增生性疾病状态，如与IKK 活性过高相关的症状以及受NF-kB级联调节的疾病。此外，本发明的化合物可用于治疗中 风、骨质疏松症、类风湿性关节炎和其他炎性疾病。所述化合物以分子中存在能被胞内羧酸 酯酶水解的α，α-二取代的甘氨酸酯基序为特征。具有亲脂性α，α-二取代的甘氨酸酯 基序的本发明化合物跨细胞膜并可被胞内羧酸酯酶水解成酸。极性水解产物由于无法方便 地跨越细胞膜而在胞内累积。因此，该化合物的IKK抑制活性在细胞内被延长和增强。本 发明的化合物涉及国际专利申请号WO 2004063186中披露的IKK抑制剂，但不同之处在于， 本发明的化合物具有上述α，α-二取代的甘氨酸酯基序。
本发明的化合物还涉及我们的待批国际专利申请PCT/GB2007/004114中披露的 那些。后述化合物具有α-单取代的甘氨酸酯基序，该基序使得化合物能够穿过细胞膜进 入细胞，并在此处被胞内羧酸酯酶水解成相应的酸。然而，该公布未暗示α，α-二取代的 甘氨酸酯偶联物也可被胞内羧酸酯酶水解。事实上，之前似乎未研究过胞内羧基酯酶，尤其 是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的能力。
我们的国际专利申请WO 2006/117567中披露了将α -单取代的甘氨酸酯基序与 胞内酶或受体的调节物相偶联将有利于羧酸水解产物的胞内累积的一般概念。然而，该公 布未暗示α，α-二取代的甘氨酸酯偶联物也可被胞内羧酸酯酶水解。如上所述，之前似乎 未研究过胞内羧基酯酶，尤其是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的 能力。
发明详述
根据本发明，提供了一种式(IA)或(IB)的化合物或其盐
权利要求
1.式(IA)或(IB)的化合物或其盐
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A是任选取代的1，4_亚苯基或1，3-亚苯基。
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A中的任选取代基选自氟、氯、甲基或三氟甲基。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是式-(C= 0)0R14的酯基， 其中 1 14是1^91 1(1(-，其中是氢、氟或任选取代的(c「c3)烷基-(Z1)a-[(C1-C3)烷基]b-或(C2-C3)烯基-(ζ1)a-[ (C1-C3)烷基]b_，其中a和b独立为0或1，Z1是-0-、-S-或-NR11-,其中R11是氢或(C1-C3) 烧基；且R9和R10独立为氢或(C1-C3)烷基-；(Ii)R8是氢或任选取代的R12R13N-(C1-C3)烷基-，其中R12是氢或(C1-C3)烷基和R13是 氢或(C1-C3)烷基；或R12和R13与它们所结合的氮一起形成任选取代的5-或6-个环原子 的单环杂环或8-10个环原子的二环杂环系统，且&和Rltl独立为氢或(C1-C3)烷基-；或(土^)1 8和1 9与它们所结合的碳一起形成任选取代的3-7个环原子的单环碳环或8-10 个环原子的二环碳环系统，且Rltl是氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是甲基，乙基，正丙基或异 丙基，正丁基、仲丁基或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2-、3_或4-吡啶基甲基，N-甲 基哌啶-4-基，四氢呋喃-3-基、甲氧基乙基、2，3- 二氢化茚基、降冰片基、二甲基氨基乙基 或吗啉代乙基酯基团。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，&和R3独立为苯基、或杂芳 基、或式-CRaRbRe的基团，该式中Ra、Rb和Rc各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、 (C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立为苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基， Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或Ra、Rb和R。与它们所结合的碳原子一起形成三环(例如金刚烷基)；或Ra和Rb各自独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、或 是除氢之外的如下文对R。定义的基团，或者Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成环 烷基或杂环，且 Rc 是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H, (C1-C4)全氟烷基、-CH2OH, -O(C1-C6) 烷基、-O(C2-C6)烯基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-S (C2-C6)烯 基、-SO (C2-C6)烯基、-SO2 (C2-C6)烯基或基团-Q-W，其中，Q 代表键或-0-、-S-、-SO-或-SO2-, W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环 烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，基团W可任选被一个或多个独立选自下组的取代基 取代羟基、卤素、-CN、-CONH2, -CONH(C1-C6)烷基、-COMKC1-C6 烷基)2、-CHO, -CH2OH, (C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷 基、-NO2、-NHy-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、_NHC0(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&和民独立为!^让4-、苯 基、单环杂环基、C3-C7环烷基、苯基(Alk4)-、杂环基(Alk4)_或C3-C7环烷基(Alk4)-，其中 的杂环基部分是具有3-7个环原子的单环杂环基，且其中的-Alk4-是直链或支链的二价 (C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，该基团可任选被醚(-0-)、硫醚(-S-)或 氨基(-NRa-)连接基团打断或终止，其中Ra是氢或任选取代的(C1-C3)烷基，其中的Alk4-或 环部分是任选取代的。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3独立为甲基、乙基、正 丙基或异丙基、或者正丁基、伸丁基或叔丁基。
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3中至少一个是甲基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&和R3与它们所结合的碳原 子一起形成C3-C7环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
12.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，基团I^1C(R2)(R3) NH-Y-L1X1-(CH2)z-选自 R1C (R2) (R3) NH-C ( = 0)-, R1C(R2) (R3)NH-(CH2)a-, R1C(R2) (R3) NH-(CH2)aO-或 R1C(R2) (R3)NH-CH2CH = CHCH2-，其中 a 是 1、2、3、4 或 5。
13.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-2_甲基丙氨酸环戊 酯，或N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}乙基)-2-甲基丙 氨酸环戊酯或它们的盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
14.一种包含上述权利要求中任一项所述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体 和/或赋形剂的药物组合物。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于抑制IKK酶活性的组合物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，用于离体或体内抑制ΙΚΚ-β活性。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于治疗肿瘤性/增生性疾病、免 疫疾病或炎性疾病的组合物中的应用。
18.—种抑制IKK酶活性的方法，所述方法包括使所述酶接触有效进行这种抑制的量 的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，用于离体或体内抑制IKK-β活性。
20.一种治疗肿瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎性疾病的方法，该方法包括给予患 有这种疾病的对象有效量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
21.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗癌 细胞增殖。
22.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗肝 细胞癌或黑色素瘤。
23.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗肠 癌、卵巢癌、头颈癌和宫颈鳞状细胞癌、胃癌或肺癌、间变性少突神经胶质瘤、多形性成胶质 细胞瘤或髓母细胞瘤。
24.如权利要求15所述的应用或如权利要求20所述的方法，其特征在于，用于治疗类 风湿性关节炎、硬皮病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性 硬化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、II型糖尿病或阿尔茨海默 病。
全文摘要
式(IA)或(IB)的化合物是IKK抑制剂，可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病式中，R7是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和A是5-13个环原子的任选取代芳基或杂芳基；Z是R1C(R2)(R3)NH-Y-L1-X1-(CH2)z-的基团，其中R1是羧酸基(-COOH)，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；且R2和R3独立表示天然或非天然α氨基酸的侧链，但R2和R3都不是氢，或者R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基环，z、Y、L1和X1如权利要求所定义。
文档编号A61K31/381GK102036980SQ200980118911
公开日2011年4月27日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月26日
发明者D·F·C·莫法特, S·J·戴维斯 申请人:色品疗法有限公司
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