源自牛磺酸的新化合物,其制备方法和包含其的药物组合物的制作方法
专利名称：源自牛磺酸的新化合物,其制备方法和包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及源自牛磺酸的新药物，其优选用作非留体抗炎(NSAI)佐剂，所述新药 物的获得和其在用于治疗医学疾病，包括炎性过程、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、Chron 病的药物组合物中的用途，以及其用作退热剂、镇痛药和血小板抗凝剂的用途。
背景技术：
由于其为任何医学疾病异常状态中最初的生物学征兆，炎性过程在科学研究中历 来受到很大关注。炎症根本上为由物理、化学和生物学刺激引发的保护应答，所述刺激可引起能使 组织坏死达到顶点的紊乱。在70 年代，在 Vane 和同事(参见 Vane，J. R. (1971). "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs，，· Nature-New Biology 231 (25) :232-5)通过用乙酰水杨酸抑制前列腺素而证实其作为 调节物参与炎症过程后，所述研究得到了加强，并且开发了许多抗炎药家族，尤其是被称 为非甾体抗炎(NSAI)药(参见 ROBERTS，L. J. ；MORROW, J. D. "Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout". In HARMAN,J. G. ；LIMBIRD,L. Ε. Eds.). Goodman & Gilman's :the pharmacological bases of therapeutics. New York =MacGraw-Hill,2001, p.687-732)。NSAI为大量使用的药物，构成重要药物资源，但是也可能引起严重副作用，如胃 刺激(高发生率)和高血压，还导致肝脏、肾脏、脾脏、血液和骨髓损伤(参见RANG，H. P.； DALE, Μ. Μ. ；RITTER, J. Μ. Farmacologia.第四版，Rio de Janeiro Guanabara Koogan, 2001，ρ·692)。NSAI药的作用机理包括抑制环加氧酶(COX)，命名为C0X_1 (组成型和其诱导型 C0X-2)，干扰前列腺素(PG)的合成并且降低炎症反应。前列腺素执行重要的生理功能；其中有胃肠细胞保护作用和血管内环境平衡。C0X-1负责胃肠道细胞保护剂前列腺素的合成以及参与形成血小板聚集的血栓素 的合成(参见 Allison,Howatson, Torrence, Lee 禾口 Russell. "Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs" . N. Engl. J. Med. (1992) Vol. 327，pp. 749-754) 0关于C0X-2，众所周知其特征在于呈现短的存活期，并且 其响应内毒素和细胞毒素的剌激而产生。要强调的重要事实是，C0X-2抑制负责炎症细 胞(单核细胞和巨噬细胞)以及中枢神经系统中生物合成的前列腺素(参见Masferrer， Zweifel， Manning， Hauser, Leahy, Smith， Isakson 禾口 Seibert，“Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic，，， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1994) Vol. 91， pp. 3228-3232 ；Vane, Mitchell， Appleton, Tomlinson， Bishop-Bailey, Croxtall 禾口 Wi1loughby，“Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation，，，Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A. (1994)Vol.91, pp. 2046-2050 ；Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori 禾口 Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exudate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy",Biomed. Res. (1994)Vol. 15, pp. 127-130 ；Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa 禾口 Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition，，,Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Vo. 23, pp. 345-347 ；以及 Kennedy, Chan, Culp 禾口 Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2) cDNA，，，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Vol. 197, pp.494-500)。常规NSAI药如ASA (乙酰水杨酸)、双氯芬酸、布洛芬和萘普生抑制C0X_1和 COX-2。NSAI药的该非选择性还导致抑制前列腺素，其对于参与胃保护很重要。为了降低由常规NSAI药所引起副作用，已经研究了大量的C0X-2选择性药物 (C0X-2抑制剂)，其中一些可从市场购买。有证据表明由C0X-2选择性抑制剂引起的胃肠副作用降低导致对胃损伤的适 应性应答，其在使用C0X-1抑制剂时未出现(参见PESKAR，B. M. ；EHRLICH, K. ；PESKAR, B. A. “Interaction of cyclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damageEuropean Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2, p.65-70,2002 ； YAMAMOTO, H.等·‘‘ Inducible types of cyclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs",Journal of Physiology,v. 93,p.405-12, 1999)。另一方面，即使存在由其引起的有害胃肠作用降低的证据，仍没有研究证实C0X-2 选择性抑制剂间的效力差异。这些抑制剂的问题在考虑到^acy等报道的有害心血管作 用时呈现(参见 STACY，Z.A. ；D0BESH, P. P. ；TRUJILL0, T. C. "Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition，，，Pharmacotherapy, v. 26, n. 7, p. 919-938,2006),为此优选 使用非选择性的抗炎药。事实上，已知C0X-2抑制剂的安全性已被怀疑。最著名的事件发生于“重磅炸弹” 罗非昔布，商品名为Vioxx ，默克实验室生产，其在临床研究证实其引起心脏病发作和脑 中风的高风险后在2004年从市场上撤回。其它三种巴西市场可购买的C0X-2抑制剂，塞来 昔布(Celebra )、伐地昔布(Bextra )和依托昔布(ARCOXIA )，为了验证其使用安全性，
正处于紧张的临床研究中。此外在2005念4月5日，FDA (食品药物管理局)中止了 Bextra 在美国的市场化，并且在2007年5月，没有批准Arcoxia的市场化。由于以上原因，虽然有引起严重的已知副作用(主要为胃溃疡)的可能性，NSAI药 仍为大量用作重要药物资源的药物。值得一提的是炎性过程中氧化氮的作用。事实上，在1986年由Ignaro和同事 发现后，氧化氮(NO)开始受到生理学家的关注，该发现描述了其作为内皮衍生舒张因子 (EDRF)的功能且提出氧化氮(NO)以血管舒张的效果参与促炎作用的过程，并且参与前列 腺素产生的刺激，以及抗炎作用以抑制中性粒细胞和血小板，因此依赖免疫调节因子(参 H M0NCADA， PALMER， & HIGGS，“The discovery of nitric oxide as the endogenousnitrovasodilator", Hypertension, v. 12,p.365-372,1988)。氧化氮为无色气体，顺磁性，以2-3摩尔/dm3的比例溶于水并且呈现约-141. 7°C 的沸点。其通过酶(氧化氮合酶-NOQ催化的分子氧和L-精氨酸(作为底物)的相互作 用而在体内产生。氧化氮变成不同于许多其它自由基的自由基，其在室温常压下气态时并 不二聚化，即使其在液态时可能形成队02。当发生氧化氮自由基丢失电子时导致形成硝离 子(NO+)。在氧化氮的所述明显化学性质中，最重要的是基团形成的可能性，以及因此其作 为亲电子体、氧化剂、盐和络合物形成剂的生物参与功能。所述生物系统中，氧化氮的基团 形式与其它类型的氮化合物如亚硝酸盐(NO2)、硝酸盐(NO3)和过氧亚硝酸盐(NO4)有关。氧化氮的组成型异构型(cNOS)细分为神经元型(nNOS)和内皮型(eNOS)，并且 取决于其所在的组织，其为钙依赖的并且可由钙结合蛋白(钙调蛋白-CaM)通过激动剂如 乙酰胆碱(ACh)、二磷酸腺苷(ADP)、bradicinine (Bk)和谷氨酸盐激活(参见BARRET0， R. L. ；C0RREIA, C. R. D. ；MUSCAR Α, Μ. N. , "Oxido Nitrico :propriedades e potenciais usos terapeuticos", Quimica Nova, v. 28，η. 6，p. 1046-1054，2005)。此外，氧化氮用作外周神经系统和泌尿生殖及胃肠道的递质。诱导异构型氧化氮(iNOS)不依赖钙，并且通过细菌毒素、干扰素和白介素的激活 而以高浓度产生。在防御系统中，NO由肥大细胞、巨噬细胞、κ细胞和中性粒细胞产生，通过攻击复 合至细胞膜的蛋白质而在靶细胞中造成氧化病变。通过将精氨酸和类似氨基酸添加至对肠粘膜损伤表现出保护活性的药物组合物 以降低由抗炎有效成分引起的肠粘膜损伤，且同时确保所述有效成分令人满意的吸收的技 术也是已知的(参见 Y. Kinouchi,N. Yata,Biol. Pharm. Bull.，19(3) ,pp. 375-378 (1996))。事实上，众所周知L-精氨酸(N0前体)保护胃粘膜避免病变形成，其机制 可能涉及邻近毛细管扩张导致的血流量增加(参见KALIA，N. et al. "L-Arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury", Journal Gastroenterology and Hepatology, v. 15，n. 8，p. 915-24，2000)。布洛芬治疗中引入L-精氨酸而进行的研究证实了胃粘膜中所述氧化应激和中性 粒细胞浸润的降低，这减少了由抗炎药引起的病变。依赖微循环的该损伤机制对于由NSAI 药引起的胃肠毒性现象极其重要，该药其治疗作用的同时通过炎症机制和氧化病变导致粘 膜破坏，所述破坏通过髓过氧化物酶活性、中性粒细胞活化率、或脂质过氧化以及黄嘌呤氧 化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物歧化酶活性监测。所述L-精氨酸保护活性的解释是存在局部作用，其可能与抑制源自黄嘌呤氧化 酶的氧化应激有关，而与阻断多形核白细胞产生自由基无关(参见JIMENEZ，M. D.等."Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa，，，Free Radical Research，v. 38，n. 9，p. 903-11，2004)。还已知牛磺酸由于其重要活性而在炎性过程中发挥作用，所述活性是抑制NO和 E2型前列腺素产生，作用于诱导型氧化氮合酶(iNOQ的抑制和C0X-2的表达(参见LIU， Y.等."Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric OxideSynthase andCyclooxigenase-2 expression，，，Molecular Brain Research, v. 59, p. 189-195，1998)，以 及在抑制过氧化物离子(参见 CHAEKYUN，K.等.，CHAEKYUN，K.等.，"The Production of Superoxide Anion and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF- α in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine”， Immunopharmaco 1 ogy, v. 34, p. 89-95,1996)。牛磺酸的另一种作用与痛觉超敏作用降低有关，其导致正常水平的NO产生，因 此妨碍iNOS活化和加剧出现，并且抑制花生四烯酸级联反应(参见THOMAS，G. "Oxido Ni trico，，In :Quimica Medicinal :Uma Introdu9ao. Rio de Janeiro :Guanabara Koogan, p. 337-61,2003)。事实上，在 2001 年，Palumbo, Cioffi 和 D，Ischia 对于 NOS 抑制化合 物设想各种用途申请了专利，包括炎性过程以及加强治疗的安全期望(CAN137 =346227, AN2002 :894293 ；意大利申请 ITRM20000039A, 2001 年 7 月 24 日公开)，证实了 Moncada 和 Higgs ( M0NCADA, S. ；HIGGS,E. A. "Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide，，，FASEB Journal, v. 9, p. 1319-1330,1995),该结 果与氧化氮合酶抑制剂的利用有关，其代表了炎性疾病治疗的进步。氧化应激的抑制可通过氨基酸的全身作用解释。在这里，牛磺酸呈现出与胃保护 全身作用有关的优点，这可能通过源自氧的自由基抑制，其在由NSAI药和局部缺血再灌注 引起的急性溃疡中表现出重要的病理生理作用。在通过25mg/kg吲哚美辛诱导出血性病变之前的1天(一)至3天(三)用250mg/ kg或500mg/kg牛磺酸作为抗氧化剂胃内给药而预处理的大鼠中，实验结果呈现除了中性 粒细胞活性抑制外，脂质过氧化抑制的病变降低(参见S0N，M.等.S0N，M.等.“!Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury", Adv Exp Med Biol, v. 403，p.147-55，1996)。还已知由于氧化氮和前列腺素产生之间的调控机制，以及在胃中保持代偿反 馈，牛磺酸使得来自细胞腔的酸分泌显著降低且碳酸氢盐释放增加(参见TAKEUCHI， K.等·“Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury”， Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic，v. 272，n. 1，p.357-63，1995)。此外，众所周知抗溃疡活性与由于氧化氮合成紊乱导致的粘膜中血流量减少的改 善密切相关，其中主要研究了抗溃疡药如[2，4_二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-S-噻嗪]马来 酸盐的作用。根据 Takashi 等(TAKASHI，K.等·(TAKASHI，K.等· “ Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats，，， Journal of Pharmacological Sciences，v. 93，p. 314-20，2003)，所述预期作用可通过使用 组成型氧化氮合酶(cNOQ抑制剂或非选择性抑制剂如Ne-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME) 以及诱导型氧化氮合酶(iNOQ选择性抑制剂如氨基胍而证实，其中所述[2，4_ 二氨 基-6-(2，5- 二氯苯基)-S-噻嗪]马来酸盐阻断cNOS的抑制作用而不影响iNOS负责的细 胞募集作用。如之前提及的，氧化氮在由非留体抗炎药通过超出酸分泌机制而引起的胃溃疡 的保护作用中起着重要的作用，导致产生抗炎药引起的胃溃疡的新治疗途径。在使用吲哚美辛作为溃疡对照组的前期临床检测中，证实了胃酸度增加80%而氧化氮降低22% (以亚硝酸盐测定)。另一方面，L-NAME的使用不影响胃酸度，但造成氧化氮正常浓度降 低 50%，且因此病变率加倍(参见 ΚΗΑΤΤΑΒ，Μ. M. ；GAD, Μ. Ζ. ；ABDALLAH, D. "Protective role ofnitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion，，，Pharmacological Research, v. 43, n. 5, p.463-67,2001)。由于在低NO产生的情况下NO上调的操作过程可能引起血栓形成和局部缺血并发 症，为了维持功能性邻近组织的完整性，外周血管紧张性的内环境平衡是极为重要的。重要的是在单独分析NO测量的参数时，其亚家族和产生时刻必须与酶活性相关。 这可能是利用简单的前体如L-精氨酸不能够预防胃粘膜中病变形成的事实的答案。因此，所述酶促底物(L-精氨酸)甚至可以增加促炎细胞中以加剧形式出现的N0， 这在某些方面使得该手段对于阻断胃肠炎性过程中诱导的自由基是低效的。在这里，除了在炎性过程中诱导的酶促异构型抑制方面起作用，牛磺酸起着微循 环反馈介质的作用。该异构型负责氧化应激，随后确定牛磺酸作为胃肠抗氧化剂和抗炎药 的活性。在胃保护剂化合物的研究中，观察到牛磺酸提高21%的细胞耐受性，维持膜、线 粒体和核损伤完整性，其通过胃粘膜在亚细胞水平的说明，强化了牛磺酸作为胃保护剂 ^-n^Wfflii (#JALNAGY, L.等."Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells，，，American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n. Gl, 201-08, 2000)。另一种建议的细胞保护作用机理基于前列腺素介导的内源性应答的适应，而不涉 及氧化氮介导的保护途径效应。该假设表现在L-精氨酸(N0前体)避免胃损伤的活性中， 所述胃损伤通过口服盐酸而在大鼠中诱导产生(参见TAKEUCHI，K.等.“Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats Involvement of nitric oxide ？ Japan Journal Pharmacology, v. 61，p. 13—21，1993)。由于牛石黄酸不 现出NO前体活性，根据其用于降低胃粘膜损伤的结果分析，其相比L-精氨酸的优点变得更 明显。虽然已知前列腺素和氧化氮参与抑制由坏死剂诱导的病变形成，仍没有与这些 介质的重要性程度的明确相关性。补充E216，16-二甲基前列腺素的氧化氮抑制试验 (L-NAME)不导致损伤。另一方面，补充氧化氮供体的前列腺素抑制作用不足以维持胃粘膜 的完整性(参见UCHIDA，M.等.“Nitric oxide donaing compounds inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin", Japan Journal Pharmacology, v. 85,p. 133-38,2001)。该研究证实了抗炎药治疗用途的最明显副作用，以及在病变反转或 胃保护中的困难。由于牛磺酸抑制NO和E2型前列腺素(PGE2)产生、参与抑制诱导型氧化氮合 酶(iNOS)和 2 型环加氧酶表达(参见 LIU，Y.等· "Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and cyclooxigenase-2expression", Molecular Brain Research, v. 59，p. 189-195，1998)，以及在抑制过氧化物离子产生(参见CHAEKYUN,K.等."The production of superoxide anion and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF- α in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine，，，Immunopharmacology，v· 34，p. 89-95，1996)方面的重要活性，牛 磺酸在炎症过程中起作用。已经进行了许多尝试以干预由NSAI药引起的胃病变形成过程。美国专利 7，008，920中描述了 NSAI药、胆汁酸盐和牛磺酸或聚胺之间的药物联合以降低由药物诱导 的胃肠损伤且提高其水溶解度。还已知牛磺酸除了对胃损伤起作用外(参见SENER，G.等.“I^rotective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats，，，Fundamental & Clinical Pharmacology, v. 19，p. 93-100，2004)，其还减弱肾高血压(参见 HAGAR，H. H.； ETTER, Ε. E. ；ARAFA, M. "Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by cyclosporine A in rats，，，Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v. 33，p.189—196，2006)。在寻找减弱NSAI药副作用且扩大这些药的有益作用中另一重要的方面为在 技术和经济学角度下发展可行的获取方法。因此，主要利用分子修饰技术以获得新化 合物的许多研究正在发展中。所述获取方法当中，潜效化非常重要，其目的在于开发无 活性运载体形式的前药，该前药在生物转化后体内释放药物(参见WERMUTH，C.G. "The Practice of Medicinal Chemistry，，，London :Academic Press, 2a ed, 2003. 768 pages ；KROGSGAARD-LARSEN, P.，BUNDGAARD, H. "Atextbook of drag design and the development",Harwood :Academic Publish, 1991,643 pages ；SILVA,A. T. A.等.‘‘Advances in prodrug design，，，Medicinal Chemistry, v. 5, n. 10, p. 893-914, 2005)。已经通过原始药的潜效化，尤其是通过酯化作用和酰胺形成，产生了最通用的治 疗化合物。以更简单的方式，可以说潜效化为设法修饰活性化合物或原始药分子以优化药 物动力学性质和/或降低毒性的有机合成方法。在过去几年中，潜效化已成为用于化疗药开发的主要工具之一，所述化疗药用于 治疗主流常见疾病如癌症和获得性免疫缺陷综合症-AIDS。潜伏药的搜索通过下列至少一 种理由证明(i)将原始药的药物动力学不便之处降到最低，(ii)降低原始药的高毒性， (iii)完善原始药的弱化学稳定性，(iv)改善原始药的水溶解度，(ν)降低原始药的气味和 味道的不适，和(vi)使得可能获得原始药难以获得的药物剂型。潜伏药，对应于原始药称为前药，通过化学反应、酶促反应或两者化学转化为无活 性衍生化合物。前药在到达其作用点之前和之后在体内转化成原始药。前药可定义为在表现出药理学作用之前经受生物转化的任何化合物。前药以及药 物类似物呈现相似的化学结构，然而这些化合物的生物学特性在以下方面不同于原始药 ⑴活性，(ii)效力，(iii)生物利用度，(iv)合成方法，(ν)作用范围，和(Vi)疗效指数。 由于体内可水解化学键和转运基团不同，前药不同于药物类似物。在各种前药获得方法中，酯化作用是最常用的一种，随后是酰胺化、酰亚胺化和形 成氨基甲酸盐。目前，药物官能团可通过前药开发中大量使用的产生可逆基团的化学反应 来修饰。现有技术中描述了已知分子以及新的NSAI衍生药物的无数取代，以设法改善药物副作用以及抗炎潜力。例如，US5905073专利描述了用于治疗溃疡性结肠炎的5-ASA和 其它NSAI-来源的前药。在市售NSAI药物中，双氯芬酸为最常用的抗炎药物之一。事实上，1966年发现 且在美国专利NO. 3，558，690中描述的双氯芬酸为世界上销售最好的药物之一并且已在 抗炎治疗领域确立了其效力和安全性。在2-芳基氨基苯乙酸中也已进行了各种取代以 降低该有效成分的有害副作用，其在一些专利文件例如US3，652，762 ；US 4，173，577 ；US 4，166，128 ；US 4，704，468 ；US 5，475，139 ；WO 9404484 ；WO 9709977 ；WO 9600716 和 DE 345011中描述。醋氯芬酸为双氯芬酸前药的实例，在美国专利US 4，548，952中描述，通过用小烷 基链酯化羧基而获得，尝试中用于抗炎治疗时降低胃肠道中的有害作用。例如美国专利US 6，451，858描述了 2-芳基氨基苯乙酸的酯化，作为提高其对C0X-2选择性的尝试。为了降低不想要的副作用或提高其生物利用度以选择口服外的其它给药方式，进 行了双氯芬酸分子中的其它修饰，引用如下(i)美国专利US 4，704，468，描述了通过聚乙 二醇衍生化合物连接的双双氯芬酸前药以降低胃作用，以及(ii)美国专利US 5，792，786， 描述了用长链脂肪酸酯化的NSAI药物，以提高其在局部使用药物形式时的生物利用度。仍然为了降低呈现炎性紊乱的患者中由NSAI药引起的有害作用，近年来研究已 经导向生物系统中氧化氮执行的功能的更详细研究。在这里，美国专利US5，597，847描述 了 2-芳基氨基苯乙酸衍生的化合物，其被硝化以提高抗炎潜力从而在炎性过程中提供氧 化氮。类似地，专利文献WO 2006125016中描述了具有NO局部释放的前药。WO 9109831文献描述了具有酸基的NSAI衍生前药，其通过NSAI药本身或不同的 NSAI药(如ASA、SA(水杨酸)、舒林酸、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、菲诺洛芬、布洛芬、二氟 尼柳、甲苯酰吡酸、氟比洛芬、舒洛芬)中存在的基团的酸酐形成而获得。其它前药的获得实例如下，美国专利US5，681，964描述了吲哚美辛的酯化，引起 胃损伤减少；美国专利US 5，607，966和US 5，811，438描述了酯衍生化合物和吲哚美辛酰 胺，其用作抗氧化剂和5-脂加氧酶抑制剂而不呈现C0X-2选择性；美国专利US6，399，647 描述了呈现C0X-2选择性增加的吲哚美辛衍生的磺胺化合物；以及美国专利US6，887，903 描述了磺胺衍生化合物，其在其它炎性过程途径中作为多形核中性粒细胞和其它白介素的 信号分子。虽然多种NSAI前药已呈现相比原始药的优点，仍然存在限制其用途的各种有害 作用。牛磺酸和其它特定氨基酸表现为感兴趣的药物转运体，能够改善物理-化学性 质，且降低副作用。美国专利US 5，059，699介绍了紫杉酚衍生化合物(抗肿瘤)和牛磺酸 以提高其水溶解度，导致提高其在化疗剂中的生物利用度和稳定性。如文献JP 68003293 和JP 68004331所述，其它利用牛磺酸的配方改进实例以水杨酸盐-来源的化合物(SA和 ASA)或磺胺-来源的化合物为基础。已知前药和药物的局限性和缺点导致探索本文公开的新有效成分，其将NSAI药 的有害作用最小化。因此，本发明源于对治疗领域对所述抗炎药物作用机理的认识，探究其 在长期抗炎治疗期间用作NSAI衍生药物的潜力。因此，本发明的目的为改进涉及使用抗炎药物的急性和慢性治疗的药物疗效，以降低或减弱胃溃疡副作用，这来源于发现口服给予的与氨基酸结合的抗炎药降低胃病变扩 张，其中牛磺酸在该机制中表现出重要的作用，尤其在考虑其参与促炎细胞因子调控过程 时。本发明的目的为通过提供基于牛磺酸衍生物的新化合物而降低非留体抗炎 (NSAI)药的副作用和不利作用。更具体地说，本发明基于NSAI和牛磺酸分子之间引入酰胺 键，产生本发明的新化合物，其佐剂活性来自存在于巨噬细胞和中性粒细胞的特定酶(诱 导型氧化氮合酶-iNOQ在炎性过程中诱导的氧化氮产生抑制，和环加氧酶抑制，以及可能 的有效成分在体内缓慢释放，进而产生NSAI药的毒性控制而维持抗炎活性。本发明的第一个实施方案涉及牛磺酸衍生的化合物，其中牛磺酸通过酰胺键或通 过间隔基团直接连接至所选的非留体抗炎化合物，称为牛磺酸衍生的，呈现下式(I)
权利要求
1.源自牛磺酸的化合物，所述化合物包括式(I)
2.权利要求1的化合物，其中所述具有抗炎活性的分子选自包括NSAI的组水杨酸、 吡唑啉酮和类似物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自 -2-{2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基]乙酰安}乙磺酸-化合物1-2- {[ 0，6- 二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酰基]胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酰基] 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-苄基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羟基苯甲酰基)胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羟基苯甲酰基)胺基]}乙磺酸-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羟基_1，1’ -联苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M -{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-异丁基苯基)丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物27-{2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物观-{2-(3-苯氧基苯基)丙酰基}胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酰基]胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酰基]胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙酰基}胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]-乙酰基}胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚烯-2-基)乙酰基]胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-联苯-4-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氢噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -联苯-4-基)-4-氧代丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物57_[(1，1，-联苯-4-基乙酰基)胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基]胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4- {[ [ (4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-IH-茚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物69。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自2-{[2-(4_异丁基苯基)丁酰基]胺 基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸和[1-(4-氯苯甲酰 基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸。
5.用于获得权利要求1定义的源自牛磺酸的化合物的方法，包括在合适的催化剂存在 时，将牛磺酸与选自非留体抗炎(NSAI)化合物的化合物在合适的有机介质中反应以获得 所述源自牛磺酸的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述方法为潜效化方法。
7.权利要求5的方法，其中所述NSAI化合物选自NSAI的组水杨酸、吡唑啉酮和类似 物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
8.权利要求7的方法，其中所述NSAI化合物选自2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酸，2-K2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲 酸，2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酸，2-[(2，3_ 二甲基苯基)氨基]苯甲酸，[2-[(2， 4-二氯苯氧基)苯基]乙酸，2-[(3_氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，2-[(2，3_ 二甲基苯 基)氨基]苯甲酸，2-[(1，2_ 二苯基-胼基)羰基]己酸，4-[(4_ 丁基-3，5-二氧代-1， 2-二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酸，(1，3，4-三苯基-IH-吡唑-5-基)乙 酸，[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酸，[(1-苄基-IH-吲唑-3-基)氧 基]乙酸，氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，[2-(4-氯苯基)-1，3_噻 唑-4-基]乙酸，3-(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5_ 二甲 基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶-3-甲 酸，2-(2-羟基苯甲)酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2，5_ 二羟基苯甲酸，2-(乙酰氧 基)苯甲酸，2-(磺酰氧基)苯甲酸，2-[(2_羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酸，2-[(2_苯乙基)氨基]苯甲酸，5-[(2-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2-(2-羟基苯甲酸)， 2，，4，- 二氟-4-羟基_1，1，-联苯-3-甲酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2-(4-异丁 苯基)丁酸，2-(4-异丁苯基)丙酸，2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酸，2-(3-苯氧 基苯基)丙酸，氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酸，4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酸， 6-氯-5-环己基茚满-1-甲酸，2-{4-[(2_甲基丙-2-烯基)氨基]苯基}丙酸，2-(5-苯 甲酰基噻吩-2-基)丙酸，5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-甲酸，2-[2- (4-氟苯 基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-(3-苯 甲酰苯基)丙酸，2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲 酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酸，[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酸， 2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸，2-[3-氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酸， 5-苯甲酰基-2，3-二氢-IH-吡咯嗪-1-甲酸，(11-氧代_6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环 庚烯-2-基)乙酸，2-(2-氟_1，1’ -联苯-4-基)丙酸，W-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙 酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[4-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)苯基]丙酸，6-氯-5-环己基茚满-1-甲酸，2-[442，5-二氢噻吩-2-基羰基) 苯基]丙酸，2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡 咯-2-基]乙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，[1_ (4-氯苯基)-2， 5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-(5H-色烯并[2,3-b]批啶_7_基)丙酸，4_(1，1，_联 苯-4-基)-4-氧代丁酸，1，1，-联苯-4-基乙酸，3- (4，5- 二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，2-4-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酸，(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，W-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸，2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙酸，[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸，{5-甲氧基-2-甲 基-1-[(2Ε)-3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚_3_基}乙酸，({[1_ (4-氯苯甲酰基)-5-甲 氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基}氧基)乙酸，(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢呋 喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸，{(1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲亚磺酰基)苯亚甲 基]-IH-茚-3-基}乙酸和2-(6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酸。
9.权利要求8的方法，其中所述NSAI化合物选自2-(4-异丁基苯基)丁酸，2-(6-甲 氧基-2萘基)丙酸和[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸。
10.权利要求5的方法，其中所述催化剂选自氰基膦酸二乙酯、1-羟基苯并三唑、碳二 亚胺、三乙胺、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、4-二甲基氨基吡啶、吡啶。
11.权利要求10的方法，其中所述催化剂为氰基膦酸二乙酯。
12.权利要求5的方法，其中所述有机介质为选自丙酮、四氢呋喃和二甲基甲酰胺的有 机溶剂。
13.权利要求5的方法，其中所述方法在室温下和高碱性pH下进行。
14.药物组合物，包括(a)药理学有效量的至少一种权利要求1定义的源自牛磺酸的化合物；(b)任选的药理学有效量的至少一种有效成分，其适于治疗涉及炎性紊乱的医学疾病；和(c)药学可接受的载体。
15.权利要求14的组合物，其中至少一种所述源自牛磺酸的化合物选自-2-{2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酰胺}乙磺酸-化合物1 -2-{[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酰基]胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酰基] 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-苄基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羟基苯甲酰基)胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羟基苯甲酰基)胺基]}乙-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羟基_1，1’ -联苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-异丁基苯基)丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物27-{2-W-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物观-{2-(3-苯氧基苯基)丙酰基}胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酰基]胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酰基]胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙酰基}胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]-乙酰基}胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚烯-2-基)乙酰基]胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-联苯-4-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氢噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -联苯-4-基)-4-氧代丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物57 _[(1，1，-联苯-4-基乙酰基)胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基]胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4_{[[(4-氯苯基)-1，3_噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-IH-茚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物69。
16.权利要求15的组合物，其中至少一种源自牛磺酸的化合物选自2-{[2-(4_异丁 苯基)丁酰基]氨基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]氨基}乙磺酸和 [1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸。
全文摘要
本发明涉及源自牛磺酸的具有非甾体抗炎活性的化合物。第一个实施方案中，本发明涉及涉及源自牛磺酸的化合物，其中牛磺酸通过胺键或通过间隔基团直接连接至选自非甾体抗炎化合物的化合物，作为源自牛磺酸引用时呈现下式(I)其中R指具有非甾体抗炎活性的成分。第二个实施方案中，本发明提供获得式(I)化合物的方法，其通过将牛磺酸与属于非甾体抗炎(NSAI)药的化合物反应，以获得牛磺酸与NSAI通过直接键合或通过间隔基团而源自牛磺酸的化合物。本发明还涉及包括至少一种呈现非甾体抗炎活性的源自牛磺酸的化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/10GK102066316SQ200980118936
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者C·M·陈, E·D·O·维齐奥利, J·L·D·桑托斯, L·布洛, M·D·C·隆哥, R·F·梅内贡 申请人:Ems股份公司, 保利斯塔朱利奥伊斯兰教大学-Unesp
技术领域：
本发明涉及源自牛磺酸的新药物，其优选用作非留体抗炎(NSAI)佐剂，所述新药 物的获得和其在用于治疗医学疾病，包括炎性过程、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、Chron 病的药物组合物中的用途，以及其用作退热剂、镇痛药和血小板抗凝剂的用途。
背景技术：
由于其为任何医学疾病异常状态中最初的生物学征兆，炎性过程在科学研究中历 来受到很大关注。炎症根本上为由物理、化学和生物学刺激引发的保护应答，所述刺激可引起能使 组织坏死达到顶点的紊乱。在70 年代，在 Vane 和同事(参见 Vane，J. R. (1971). "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs，，· Nature-New Biology 231 (25) :232-5)通过用乙酰水杨酸抑制前列腺素而证实其作为 调节物参与炎症过程后，所述研究得到了加强，并且开发了许多抗炎药家族，尤其是被称 为非甾体抗炎(NSAI)药(参见 ROBERTS，L. J. ；MORROW, J. D. "Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout". In HARMAN,J. G. ；LIMBIRD,L. Ε. Eds.). Goodman & Gilman's :the pharmacological bases of therapeutics. New York =MacGraw-Hill,2001, p.687-732)。NSAI为大量使用的药物，构成重要药物资源，但是也可能引起严重副作用，如胃 刺激(高发生率)和高血压，还导致肝脏、肾脏、脾脏、血液和骨髓损伤(参见RANG，H. P.； DALE, Μ. Μ. ；RITTER, J. Μ. Farmacologia.第四版，Rio de Janeiro Guanabara Koogan, 2001，ρ·692)。NSAI药的作用机理包括抑制环加氧酶(COX)，命名为C0X_1 (组成型和其诱导型 C0X-2)，干扰前列腺素(PG)的合成并且降低炎症反应。前列腺素执行重要的生理功能；其中有胃肠细胞保护作用和血管内环境平衡。C0X-1负责胃肠道细胞保护剂前列腺素的合成以及参与形成血小板聚集的血栓素 的合成(参见 Allison,Howatson, Torrence, Lee 禾口 Russell. "Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs" . N. Engl. J. Med. (1992) Vol. 327，pp. 749-754) 0关于C0X-2，众所周知其特征在于呈现短的存活期，并且 其响应内毒素和细胞毒素的剌激而产生。要强调的重要事实是，C0X-2抑制负责炎症细 胞(单核细胞和巨噬细胞)以及中枢神经系统中生物合成的前列腺素(参见Masferrer， Zweifel， Manning， Hauser, Leahy, Smith， Isakson 禾口 Seibert，“Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic，，， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1994) Vol. 91， pp. 3228-3232 ；Vane, Mitchell， Appleton, Tomlinson， Bishop-Bailey, Croxtall 禾口 Wi1loughby，“Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation，，，Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A. (1994)Vol.91, pp. 2046-2050 ；Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori 禾口 Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exudate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy",Biomed. Res. (1994)Vol. 15, pp. 127-130 ；Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa 禾口 Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition，，,Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Vo. 23, pp. 345-347 ；以及 Kennedy, Chan, Culp 禾口 Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2) cDNA，，，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Vol. 197, pp.494-500)。常规NSAI药如ASA (乙酰水杨酸)、双氯芬酸、布洛芬和萘普生抑制C0X_1和 COX-2。NSAI药的该非选择性还导致抑制前列腺素，其对于参与胃保护很重要。为了降低由常规NSAI药所引起副作用，已经研究了大量的C0X-2选择性药物 (C0X-2抑制剂)，其中一些可从市场购买。有证据表明由C0X-2选择性抑制剂引起的胃肠副作用降低导致对胃损伤的适 应性应答，其在使用C0X-1抑制剂时未出现(参见PESKAR，B. M. ；EHRLICH, K. ；PESKAR, B. A. “Interaction of cyclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damageEuropean Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2, p.65-70,2002 ； YAMAMOTO, H.等·‘‘ Inducible types of cyclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs",Journal of Physiology,v. 93,p.405-12, 1999)。另一方面，即使存在由其引起的有害胃肠作用降低的证据，仍没有研究证实C0X-2 选择性抑制剂间的效力差异。这些抑制剂的问题在考虑到^acy等报道的有害心血管作 用时呈现(参见 STACY，Z.A. ；D0BESH, P. P. ；TRUJILL0, T. C. "Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition，，，Pharmacotherapy, v. 26, n. 7, p. 919-938,2006),为此优选 使用非选择性的抗炎药。事实上，已知C0X-2抑制剂的安全性已被怀疑。最著名的事件发生于“重磅炸弹” 罗非昔布，商品名为Vioxx ，默克实验室生产，其在临床研究证实其引起心脏病发作和脑 中风的高风险后在2004年从市场上撤回。其它三种巴西市场可购买的C0X-2抑制剂，塞来 昔布(Celebra )、伐地昔布(Bextra )和依托昔布(ARCOXIA )，为了验证其使用安全性，
正处于紧张的临床研究中。此外在2005念4月5日，FDA (食品药物管理局)中止了 Bextra 在美国的市场化，并且在2007年5月，没有批准Arcoxia的市场化。由于以上原因，虽然有引起严重的已知副作用(主要为胃溃疡)的可能性，NSAI药 仍为大量用作重要药物资源的药物。值得一提的是炎性过程中氧化氮的作用。事实上，在1986年由Ignaro和同事 发现后，氧化氮(NO)开始受到生理学家的关注，该发现描述了其作为内皮衍生舒张因子 (EDRF)的功能且提出氧化氮(NO)以血管舒张的效果参与促炎作用的过程，并且参与前列 腺素产生的刺激，以及抗炎作用以抑制中性粒细胞和血小板，因此依赖免疫调节因子(参 H M0NCADA， PALMER， & HIGGS，“The discovery of nitric oxide as the endogenousnitrovasodilator", Hypertension, v. 12,p.365-372,1988)。氧化氮为无色气体，顺磁性，以2-3摩尔/dm3的比例溶于水并且呈现约-141. 7°C 的沸点。其通过酶(氧化氮合酶-NOQ催化的分子氧和L-精氨酸(作为底物)的相互作 用而在体内产生。氧化氮变成不同于许多其它自由基的自由基，其在室温常压下气态时并 不二聚化，即使其在液态时可能形成队02。当发生氧化氮自由基丢失电子时导致形成硝离 子(NO+)。在氧化氮的所述明显化学性质中，最重要的是基团形成的可能性，以及因此其作 为亲电子体、氧化剂、盐和络合物形成剂的生物参与功能。所述生物系统中，氧化氮的基团 形式与其它类型的氮化合物如亚硝酸盐(NO2)、硝酸盐(NO3)和过氧亚硝酸盐(NO4)有关。氧化氮的组成型异构型(cNOS)细分为神经元型(nNOS)和内皮型(eNOS)，并且 取决于其所在的组织，其为钙依赖的并且可由钙结合蛋白(钙调蛋白-CaM)通过激动剂如 乙酰胆碱(ACh)、二磷酸腺苷(ADP)、bradicinine (Bk)和谷氨酸盐激活(参见BARRET0， R. L. ；C0RREIA, C. R. D. ；MUSCAR Α, Μ. N. , "Oxido Nitrico :propriedades e potenciais usos terapeuticos", Quimica Nova, v. 28，η. 6，p. 1046-1054，2005)。此外，氧化氮用作外周神经系统和泌尿生殖及胃肠道的递质。诱导异构型氧化氮(iNOS)不依赖钙，并且通过细菌毒素、干扰素和白介素的激活 而以高浓度产生。在防御系统中，NO由肥大细胞、巨噬细胞、κ细胞和中性粒细胞产生，通过攻击复 合至细胞膜的蛋白质而在靶细胞中造成氧化病变。通过将精氨酸和类似氨基酸添加至对肠粘膜损伤表现出保护活性的药物组合物 以降低由抗炎有效成分引起的肠粘膜损伤，且同时确保所述有效成分令人满意的吸收的技 术也是已知的(参见 Y. Kinouchi,N. Yata,Biol. Pharm. Bull.，19(3) ,pp. 375-378 (1996))。事实上，众所周知L-精氨酸(N0前体)保护胃粘膜避免病变形成，其机制 可能涉及邻近毛细管扩张导致的血流量增加(参见KALIA，N. et al. "L-Arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury", Journal Gastroenterology and Hepatology, v. 15，n. 8，p. 915-24，2000)。布洛芬治疗中引入L-精氨酸而进行的研究证实了胃粘膜中所述氧化应激和中性 粒细胞浸润的降低，这减少了由抗炎药引起的病变。依赖微循环的该损伤机制对于由NSAI 药引起的胃肠毒性现象极其重要，该药其治疗作用的同时通过炎症机制和氧化病变导致粘 膜破坏，所述破坏通过髓过氧化物酶活性、中性粒细胞活化率、或脂质过氧化以及黄嘌呤氧 化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物歧化酶活性监测。所述L-精氨酸保护活性的解释是存在局部作用，其可能与抑制源自黄嘌呤氧化 酶的氧化应激有关，而与阻断多形核白细胞产生自由基无关(参见JIMENEZ，M. D.等."Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa，，，Free Radical Research，v. 38，n. 9，p. 903-11，2004)。还已知牛磺酸由于其重要活性而在炎性过程中发挥作用，所述活性是抑制NO和 E2型前列腺素产生，作用于诱导型氧化氮合酶(iNOQ的抑制和C0X-2的表达(参见LIU， Y.等."Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric OxideSynthase andCyclooxigenase-2 expression，，，Molecular Brain Research, v. 59, p. 189-195，1998)，以 及在抑制过氧化物离子(参见 CHAEKYUN，K.等.，CHAEKYUN，K.等.，"The Production of Superoxide Anion and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF- α in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine”， Immunopharmaco 1 ogy, v. 34, p. 89-95,1996)。牛磺酸的另一种作用与痛觉超敏作用降低有关，其导致正常水平的NO产生，因 此妨碍iNOS活化和加剧出现，并且抑制花生四烯酸级联反应(参见THOMAS，G. "Oxido Ni trico，，In :Quimica Medicinal :Uma Introdu9ao. Rio de Janeiro :Guanabara Koogan, p. 337-61,2003)。事实上，在 2001 年，Palumbo, Cioffi 和 D，Ischia 对于 NOS 抑制化合 物设想各种用途申请了专利，包括炎性过程以及加强治疗的安全期望(CAN137 =346227, AN2002 :894293 ；意大利申请 ITRM20000039A, 2001 年 7 月 24 日公开)，证实了 Moncada 和 Higgs ( M0NCADA, S. ；HIGGS,E. A. "Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide，，，FASEB Journal, v. 9, p. 1319-1330,1995),该结 果与氧化氮合酶抑制剂的利用有关，其代表了炎性疾病治疗的进步。氧化应激的抑制可通过氨基酸的全身作用解释。在这里，牛磺酸呈现出与胃保护 全身作用有关的优点，这可能通过源自氧的自由基抑制，其在由NSAI药和局部缺血再灌注 引起的急性溃疡中表现出重要的病理生理作用。在通过25mg/kg吲哚美辛诱导出血性病变之前的1天(一)至3天(三)用250mg/ kg或500mg/kg牛磺酸作为抗氧化剂胃内给药而预处理的大鼠中，实验结果呈现除了中性 粒细胞活性抑制外，脂质过氧化抑制的病变降低(参见S0N，M.等.S0N，M.等.“!Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury", Adv Exp Med Biol, v. 403，p.147-55，1996)。还已知由于氧化氮和前列腺素产生之间的调控机制，以及在胃中保持代偿反 馈，牛磺酸使得来自细胞腔的酸分泌显著降低且碳酸氢盐释放增加(参见TAKEUCHI， K.等·“Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury”， Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic，v. 272，n. 1，p.357-63，1995)。此外，众所周知抗溃疡活性与由于氧化氮合成紊乱导致的粘膜中血流量减少的改 善密切相关，其中主要研究了抗溃疡药如[2，4_二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-S-噻嗪]马来 酸盐的作用。根据 Takashi 等(TAKASHI，K.等·(TAKASHI，K.等· “ Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats，，， Journal of Pharmacological Sciences，v. 93，p. 314-20，2003)，所述预期作用可通过使用 组成型氧化氮合酶(cNOQ抑制剂或非选择性抑制剂如Ne-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME) 以及诱导型氧化氮合酶(iNOQ选择性抑制剂如氨基胍而证实，其中所述[2，4_ 二氨 基-6-(2，5- 二氯苯基)-S-噻嗪]马来酸盐阻断cNOS的抑制作用而不影响iNOS负责的细 胞募集作用。如之前提及的，氧化氮在由非留体抗炎药通过超出酸分泌机制而引起的胃溃疡 的保护作用中起着重要的作用，导致产生抗炎药引起的胃溃疡的新治疗途径。在使用吲哚美辛作为溃疡对照组的前期临床检测中，证实了胃酸度增加80%而氧化氮降低22% (以亚硝酸盐测定)。另一方面，L-NAME的使用不影响胃酸度，但造成氧化氮正常浓度降 低 50%，且因此病变率加倍(参见 ΚΗΑΤΤΑΒ，Μ. M. ；GAD, Μ. Ζ. ；ABDALLAH, D. "Protective role ofnitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion，，，Pharmacological Research, v. 43, n. 5, p.463-67,2001)。由于在低NO产生的情况下NO上调的操作过程可能引起血栓形成和局部缺血并发 症，为了维持功能性邻近组织的完整性，外周血管紧张性的内环境平衡是极为重要的。重要的是在单独分析NO测量的参数时，其亚家族和产生时刻必须与酶活性相关。 这可能是利用简单的前体如L-精氨酸不能够预防胃粘膜中病变形成的事实的答案。因此，所述酶促底物(L-精氨酸)甚至可以增加促炎细胞中以加剧形式出现的N0， 这在某些方面使得该手段对于阻断胃肠炎性过程中诱导的自由基是低效的。在这里，除了在炎性过程中诱导的酶促异构型抑制方面起作用，牛磺酸起着微循 环反馈介质的作用。该异构型负责氧化应激，随后确定牛磺酸作为胃肠抗氧化剂和抗炎药 的活性。在胃保护剂化合物的研究中，观察到牛磺酸提高21%的细胞耐受性，维持膜、线 粒体和核损伤完整性，其通过胃粘膜在亚细胞水平的说明，强化了牛磺酸作为胃保护剂 ^-n^Wfflii (#JALNAGY, L.等."Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells，，，American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n. Gl, 201-08, 2000)。另一种建议的细胞保护作用机理基于前列腺素介导的内源性应答的适应，而不涉 及氧化氮介导的保护途径效应。该假设表现在L-精氨酸(N0前体)避免胃损伤的活性中， 所述胃损伤通过口服盐酸而在大鼠中诱导产生(参见TAKEUCHI，K.等.“Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats Involvement of nitric oxide ？ Japan Journal Pharmacology, v. 61，p. 13—21，1993)。由于牛石黄酸不 现出NO前体活性，根据其用于降低胃粘膜损伤的结果分析，其相比L-精氨酸的优点变得更 明显。虽然已知前列腺素和氧化氮参与抑制由坏死剂诱导的病变形成，仍没有与这些 介质的重要性程度的明确相关性。补充E216，16-二甲基前列腺素的氧化氮抑制试验 (L-NAME)不导致损伤。另一方面，补充氧化氮供体的前列腺素抑制作用不足以维持胃粘膜 的完整性(参见UCHIDA，M.等.“Nitric oxide donaing compounds inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin", Japan Journal Pharmacology, v. 85,p. 133-38,2001)。该研究证实了抗炎药治疗用途的最明显副作用，以及在病变反转或 胃保护中的困难。由于牛磺酸抑制NO和E2型前列腺素(PGE2)产生、参与抑制诱导型氧化氮合 酶(iNOS)和 2 型环加氧酶表达(参见 LIU，Y.等· "Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and cyclooxigenase-2expression", Molecular Brain Research, v. 59，p. 189-195，1998)，以及在抑制过氧化物离子产生(参见CHAEKYUN,K.等."The production of superoxide anion and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF- α in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine，，，Immunopharmacology，v· 34，p. 89-95，1996)方面的重要活性，牛 磺酸在炎症过程中起作用。已经进行了许多尝试以干预由NSAI药引起的胃病变形成过程。美国专利 7，008，920中描述了 NSAI药、胆汁酸盐和牛磺酸或聚胺之间的药物联合以降低由药物诱导 的胃肠损伤且提高其水溶解度。还已知牛磺酸除了对胃损伤起作用外(参见SENER，G.等.“I^rotective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats，，，Fundamental & Clinical Pharmacology, v. 19，p. 93-100，2004)，其还减弱肾高血压(参见 HAGAR，H. H.； ETTER, Ε. E. ；ARAFA, M. "Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by cyclosporine A in rats，，，Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v. 33，p.189—196，2006)。在寻找减弱NSAI药副作用且扩大这些药的有益作用中另一重要的方面为在 技术和经济学角度下发展可行的获取方法。因此，主要利用分子修饰技术以获得新化 合物的许多研究正在发展中。所述获取方法当中，潜效化非常重要，其目的在于开发无 活性运载体形式的前药，该前药在生物转化后体内释放药物(参见WERMUTH，C.G. "The Practice of Medicinal Chemistry，，，London :Academic Press, 2a ed, 2003. 768 pages ；KROGSGAARD-LARSEN, P.，BUNDGAARD, H. "Atextbook of drag design and the development",Harwood :Academic Publish, 1991,643 pages ；SILVA,A. T. A.等.‘‘Advances in prodrug design，，，Medicinal Chemistry, v. 5, n. 10, p. 893-914, 2005)。已经通过原始药的潜效化，尤其是通过酯化作用和酰胺形成，产生了最通用的治 疗化合物。以更简单的方式，可以说潜效化为设法修饰活性化合物或原始药分子以优化药 物动力学性质和/或降低毒性的有机合成方法。在过去几年中，潜效化已成为用于化疗药开发的主要工具之一，所述化疗药用于 治疗主流常见疾病如癌症和获得性免疫缺陷综合症-AIDS。潜伏药的搜索通过下列至少一 种理由证明(i)将原始药的药物动力学不便之处降到最低，(ii)降低原始药的高毒性， (iii)完善原始药的弱化学稳定性，(iv)改善原始药的水溶解度，(ν)降低原始药的气味和 味道的不适，和(vi)使得可能获得原始药难以获得的药物剂型。潜伏药，对应于原始药称为前药，通过化学反应、酶促反应或两者化学转化为无活 性衍生化合物。前药在到达其作用点之前和之后在体内转化成原始药。前药可定义为在表现出药理学作用之前经受生物转化的任何化合物。前药以及药 物类似物呈现相似的化学结构，然而这些化合物的生物学特性在以下方面不同于原始药 ⑴活性，(ii)效力，(iii)生物利用度，(iv)合成方法，(ν)作用范围，和(Vi)疗效指数。 由于体内可水解化学键和转运基团不同，前药不同于药物类似物。在各种前药获得方法中，酯化作用是最常用的一种，随后是酰胺化、酰亚胺化和形 成氨基甲酸盐。目前，药物官能团可通过前药开发中大量使用的产生可逆基团的化学反应 来修饰。现有技术中描述了已知分子以及新的NSAI衍生药物的无数取代，以设法改善药物副作用以及抗炎潜力。例如，US5905073专利描述了用于治疗溃疡性结肠炎的5-ASA和 其它NSAI-来源的前药。在市售NSAI药物中，双氯芬酸为最常用的抗炎药物之一。事实上，1966年发现 且在美国专利NO. 3，558，690中描述的双氯芬酸为世界上销售最好的药物之一并且已在 抗炎治疗领域确立了其效力和安全性。在2-芳基氨基苯乙酸中也已进行了各种取代以 降低该有效成分的有害副作用，其在一些专利文件例如US3，652，762 ；US 4，173，577 ；US 4，166，128 ；US 4，704，468 ；US 5，475，139 ；WO 9404484 ；WO 9709977 ；WO 9600716 和 DE 345011中描述。醋氯芬酸为双氯芬酸前药的实例，在美国专利US 4，548，952中描述，通过用小烷 基链酯化羧基而获得，尝试中用于抗炎治疗时降低胃肠道中的有害作用。例如美国专利US 6，451，858描述了 2-芳基氨基苯乙酸的酯化，作为提高其对C0X-2选择性的尝试。为了降低不想要的副作用或提高其生物利用度以选择口服外的其它给药方式，进 行了双氯芬酸分子中的其它修饰，引用如下(i)美国专利US 4，704，468，描述了通过聚乙 二醇衍生化合物连接的双双氯芬酸前药以降低胃作用，以及(ii)美国专利US 5，792，786， 描述了用长链脂肪酸酯化的NSAI药物，以提高其在局部使用药物形式时的生物利用度。仍然为了降低呈现炎性紊乱的患者中由NSAI药引起的有害作用，近年来研究已 经导向生物系统中氧化氮执行的功能的更详细研究。在这里，美国专利US5，597，847描述 了 2-芳基氨基苯乙酸衍生的化合物，其被硝化以提高抗炎潜力从而在炎性过程中提供氧 化氮。类似地，专利文献WO 2006125016中描述了具有NO局部释放的前药。WO 9109831文献描述了具有酸基的NSAI衍生前药，其通过NSAI药本身或不同的 NSAI药(如ASA、SA(水杨酸)、舒林酸、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、菲诺洛芬、布洛芬、二氟 尼柳、甲苯酰吡酸、氟比洛芬、舒洛芬)中存在的基团的酸酐形成而获得。其它前药的获得实例如下，美国专利US5，681，964描述了吲哚美辛的酯化，引起 胃损伤减少；美国专利US 5，607，966和US 5，811，438描述了酯衍生化合物和吲哚美辛酰 胺，其用作抗氧化剂和5-脂加氧酶抑制剂而不呈现C0X-2选择性；美国专利US6，399，647 描述了呈现C0X-2选择性增加的吲哚美辛衍生的磺胺化合物；以及美国专利US6，887，903 描述了磺胺衍生化合物，其在其它炎性过程途径中作为多形核中性粒细胞和其它白介素的 信号分子。虽然多种NSAI前药已呈现相比原始药的优点，仍然存在限制其用途的各种有害 作用。牛磺酸和其它特定氨基酸表现为感兴趣的药物转运体，能够改善物理-化学性 质，且降低副作用。美国专利US 5，059，699介绍了紫杉酚衍生化合物(抗肿瘤)和牛磺酸 以提高其水溶解度，导致提高其在化疗剂中的生物利用度和稳定性。如文献JP 68003293 和JP 68004331所述，其它利用牛磺酸的配方改进实例以水杨酸盐-来源的化合物(SA和 ASA)或磺胺-来源的化合物为基础。已知前药和药物的局限性和缺点导致探索本文公开的新有效成分，其将NSAI药 的有害作用最小化。因此，本发明源于对治疗领域对所述抗炎药物作用机理的认识，探究其 在长期抗炎治疗期间用作NSAI衍生药物的潜力。因此，本发明的目的为改进涉及使用抗炎药物的急性和慢性治疗的药物疗效，以降低或减弱胃溃疡副作用，这来源于发现口服给予的与氨基酸结合的抗炎药降低胃病变扩 张，其中牛磺酸在该机制中表现出重要的作用，尤其在考虑其参与促炎细胞因子调控过程 时。本发明的目的为通过提供基于牛磺酸衍生物的新化合物而降低非留体抗炎 (NSAI)药的副作用和不利作用。更具体地说，本发明基于NSAI和牛磺酸分子之间引入酰胺 键，产生本发明的新化合物，其佐剂活性来自存在于巨噬细胞和中性粒细胞的特定酶(诱 导型氧化氮合酶-iNOQ在炎性过程中诱导的氧化氮产生抑制，和环加氧酶抑制，以及可能 的有效成分在体内缓慢释放，进而产生NSAI药的毒性控制而维持抗炎活性。本发明的第一个实施方案涉及牛磺酸衍生的化合物，其中牛磺酸通过酰胺键或通 过间隔基团直接连接至所选的非留体抗炎化合物，称为牛磺酸衍生的，呈现下式(I)
权利要求
1.源自牛磺酸的化合物，所述化合物包括式(I)
2.权利要求1的化合物，其中所述具有抗炎活性的分子选自包括NSAI的组水杨酸、 吡唑啉酮和类似物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自 -2-{2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基]乙酰安}乙磺酸-化合物1-2- {[ 0，6- 二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酰基]胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酰基] 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-苄基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羟基苯甲酰基)胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羟基苯甲酰基)胺基]}乙磺酸-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羟基_1，1’ -联苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M -{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-异丁基苯基)丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物27-{2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物观-{2-(3-苯氧基苯基)丙酰基}胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酰基]胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酰基]胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙酰基}胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]-乙酰基}胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚烯-2-基)乙酰基]胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-联苯-4-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氢噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -联苯-4-基)-4-氧代丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物57_[(1，1，-联苯-4-基乙酰基)胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基]胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4- {[ [ (4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-IH-茚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物69。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自2-{[2-(4_异丁基苯基)丁酰基]胺 基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸和[1-(4-氯苯甲酰 基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸。
5.用于获得权利要求1定义的源自牛磺酸的化合物的方法，包括在合适的催化剂存在 时，将牛磺酸与选自非留体抗炎(NSAI)化合物的化合物在合适的有机介质中反应以获得 所述源自牛磺酸的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述方法为潜效化方法。
7.权利要求5的方法，其中所述NSAI化合物选自NSAI的组水杨酸、吡唑啉酮和类似 物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
8.权利要求7的方法，其中所述NSAI化合物选自2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酸，2-K2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲 酸，2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酸，2-[(2，3_ 二甲基苯基)氨基]苯甲酸，[2-[(2， 4-二氯苯氧基)苯基]乙酸，2-[(3_氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，2-[(2，3_ 二甲基苯 基)氨基]苯甲酸，2-[(1，2_ 二苯基-胼基)羰基]己酸，4-[(4_ 丁基-3，5-二氧代-1， 2-二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酸，(1，3，4-三苯基-IH-吡唑-5-基)乙 酸，[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酸，[(1-苄基-IH-吲唑-3-基)氧 基]乙酸，氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，[2-(4-氯苯基)-1，3_噻 唑-4-基]乙酸，3-(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5_ 二甲 基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3_c]吡啶-3-甲 酸，2-(2-羟基苯甲)酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2，5_ 二羟基苯甲酸，2-(乙酰氧 基)苯甲酸，2-(磺酰氧基)苯甲酸，2-[(2_羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酸，2-[(2_苯乙基)氨基]苯甲酸，5-[(2-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2-(2-羟基苯甲酸)， 2，，4，- 二氟-4-羟基_1，1，-联苯-3-甲酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2-(4-异丁 苯基)丁酸，2-(4-异丁苯基)丙酸，2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酸，2-(3-苯氧 基苯基)丙酸，氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酸，4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酸， 6-氯-5-环己基茚满-1-甲酸，2-{4-[(2_甲基丙-2-烯基)氨基]苯基}丙酸，2-(5-苯 甲酰基噻吩-2-基)丙酸，5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-甲酸，2-[2- (4-氟苯 基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-(3-苯 甲酰苯基)丙酸，2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲 酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酸，[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酸， 2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸，2-[3-氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酸， 5-苯甲酰基-2，3-二氢-IH-吡咯嗪-1-甲酸，(11-氧代_6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环 庚烯-2-基)乙酸，2-(2-氟_1，1’ -联苯-4-基)丙酸，W-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙 酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[4-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)苯基]丙酸，6-氯-5-环己基茚满-1-甲酸，2-[442，5-二氢噻吩-2-基羰基) 苯基]丙酸，2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡 咯-2-基]乙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，[1_ (4-氯苯基)-2， 5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-(5H-色烯并[2,3-b]批啶_7_基)丙酸，4_(1，1，_联 苯-4-基)-4-氧代丁酸，1，1，-联苯-4-基乙酸，3- (4，5- 二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，2-4-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酸，(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，W-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸，2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙酸，[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸，{5-甲氧基-2-甲 基-1-[(2Ε)-3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚_3_基}乙酸，({[1_ (4-氯苯甲酰基)-5-甲 氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基}氧基)乙酸，(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢呋 喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸，{(1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲亚磺酰基)苯亚甲 基]-IH-茚-3-基}乙酸和2-(6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酸。
9.权利要求8的方法，其中所述NSAI化合物选自2-(4-异丁基苯基)丁酸，2-(6-甲 氧基-2萘基)丙酸和[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸。
10.权利要求5的方法，其中所述催化剂选自氰基膦酸二乙酯、1-羟基苯并三唑、碳二 亚胺、三乙胺、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、4-二甲基氨基吡啶、吡啶。
11.权利要求10的方法，其中所述催化剂为氰基膦酸二乙酯。
12.权利要求5的方法，其中所述有机介质为选自丙酮、四氢呋喃和二甲基甲酰胺的有 机溶剂。
13.权利要求5的方法，其中所述方法在室温下和高碱性pH下进行。
14.药物组合物，包括(a)药理学有效量的至少一种权利要求1定义的源自牛磺酸的化合物；(b)任选的药理学有效量的至少一种有效成分，其适于治疗涉及炎性紊乱的医学疾病；和(c)药学可接受的载体。
15.权利要求14的组合物，其中至少一种所述源自牛磺酸的化合物选自-2-{2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酰胺}乙磺酸-化合物1 -2-{[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酰基]胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酰基] 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-苄基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羟基苯甲酰基)胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羟基苯甲酰基)氧基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氢-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羟基苯甲酰基)胺基]}乙-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羟基_1，1’ -联苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-异丁基苯基)丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物27-{2-W-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物观-{2-(3-苯氧基苯基)丙酰基}胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-环己基苯基)乙酰基]胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代丁酰基]胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙酰基}胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]-乙酰基}胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲酰基-2，3- 二氢-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚烯-2-基)乙酰基]胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-联苯-4-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙酰基}胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-环己基茚满-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氢噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-2-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -联苯-4-基)-4-氧代丁酰基]胺基}乙磺酸-化合物57 _[(1，1，-联苯-4-基乙酰基)胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)苯基]丙酰基]胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4_{[[(4-氯苯基)-1，3_噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基]胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-IH-茚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物69。
16.权利要求15的组合物，其中至少一种源自牛磺酸的化合物选自2-{[2-(4_异丁 苯基)丁酰基]氨基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]氨基}乙磺酸和 [1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸。
全文摘要
本发明涉及源自牛磺酸的具有非甾体抗炎活性的化合物。第一个实施方案中，本发明涉及涉及源自牛磺酸的化合物，其中牛磺酸通过胺键或通过间隔基团直接连接至选自非甾体抗炎化合物的化合物，作为源自牛磺酸引用时呈现下式(I)其中R指具有非甾体抗炎活性的成分。第二个实施方案中，本发明提供获得式(I)化合物的方法，其通过将牛磺酸与属于非甾体抗炎(NSAI)药的化合物反应，以获得牛磺酸与NSAI通过直接键合或通过间隔基团而源自牛磺酸的化合物。本发明还涉及包括至少一种呈现非甾体抗炎活性的源自牛磺酸的化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/10GK102066316SQ200980118936
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者C·M·陈, E·D·O·维齐奥利, J·L·D·桑托斯, L·布洛, M·D·C·隆哥, R·F·梅内贡 申请人:Ems股份公司, 保利斯塔朱利奥伊斯兰教大学-Unesp
最新回复(0)