包含氨基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物的制作方法
专利名称：包含氨基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物和环糊精的药物组合物，该组合物表现有 利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNQ的疾病 和病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些，例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。
背景技术：
痴呆症通常定义为智力功能及其他认知技巧的慢性退化严重到足以干扰日常生 活活动的执行能力。阿尔茨海默病为一种形式的痴呆症，其特征在于"...进行性、无法改 变的认知功能丧失，与大脑皮质和皮质下灰质中过多老年斑块有关，该斑块还含有β -淀 粉样蛋白及由τ蛋白质所组成的神经纤维缠结”(Merck Manual, 2004) 0阿尔茨海默病发 生于女性大约为男性的二倍，且其造成老年人> 65%的痴呆症病例。约15%病例同时存在 血管性痴呆症与阿尔茨海默病。据信阿尔茨海默病代表第四种最常见的医学死亡原因。该疾病的流行性对65 岁以上者为每 5 年会力口倍(National Institute on Aging prevalence and costs of Alzheimer's disease, Progress Report on Alzheimer's Disease, NIH 出版 No. 993616, 1998 年 11 月，Polvikoski 等人，Neurology, 2001, 56 :1690-1696)。目前阿尔茨海默病影 响全球约1千5百万人(包括所有种族与人种群)，且因为在人口中的老年人的相对增加， 其流行性可能在未来的二十至三十年内增加。目前，阿尔茨海默病无法治愈，亦即无可行的治疗能有效地逆转其症状与发展。 然而，有些药物可减轻与疾病相关的特定症状，并降低护理的依赖。批准用以治疗阿尔 茨海默病的一线药物为胆碱脂酶抑制剂类的成员，例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏 (galantamine)、及他克林(tacrine)。已发现1-氨基环己烷例如奈拉美生及其药学可接受的盐可用以治疗特别是特定 的神经疾病中的各种疾病，包括阿尔茨海默病。1-氨基环己烷例如奈拉美生(1-氨基-1， 3,3,5,5-五甲基环己烷)及其药学可接受的盐揭示于例如U. S.专利号6，034，134及 6，071，966，且表征为低至中度亲和力、非竞争性NMDA-受体拮抗剂，且认为会选择性地阻 断与谷氨酸盐异常传导有关的兴奋性毒素的效应，在与学习及记忆有关的神经通道中发挥 不可缺少的作用的神经递质，且认为其在阿尔茨海默病中起作用。口服片剂或胶囊代表以口服给药剂型的最常见类型。通常其用液体吞服，例如水。 视特定的配制剂设计而定，其也可咀嚼或在给药前分散于液体中。片剂及胶囊被视为特别 方便且具成本效益。用于口服使用的半固体及液体制剂提供弹性剂量及简单吞服的特别优点。这两方 面对阿尔茨海默病的治疗具重要性。吞服片剂对很多年老的阿尔茨海默病患者有困难。可 能建议阿尔茨海默病治疗的初期阶段用弹性剂量，且为了达到以片剂给药的剂量降低，片 剂必须分成一半、四分之一或甚至更多份，此对某些病人而言有困难。液体配制剂也具有特定的缺点。因为液体配制剂含有已经溶解的形式的药物物质，化合物的味道与气味会比固体剂型(例如薄膜衣片)的情况更易被察觉。若药物物质 的味道特别差，例如若其是苦味的或对口腔黏膜有涩或麻醉效应，该令人不快的特性对病 人的感受而言，若药物配制成液体配制剂会比药物配制成薄膜衣片或胶囊更为显著。而且， 胶囊化是固体剂型常用的味道遮蔽技术，要将液体配制剂形式的药物物质胶囊化在技术上 很困难，特别是对具有显著水溶性的化合物而言。同样地，具有令人不悦气味的化合物也会 难以配制成可口的液体制剂。视化合物的味道和/或气味的强度而定，依赖加入甜味料及 调味剂可能不足以产生可接受的水性或半固体配制剂。同样地，固体配制剂，其并非意为直接吞服，而是分散于例如水或唾液的液体中， 不能容易地与含有不好的味道或气味的活性化合物配制。常规的水性液体配制剂也会有其他缺点，包括其增强药物物质的化学分解的可能 性，例如经由水解，因此导致降低药物产品的保质期。而且，水性液体配制剂的微生物学稳 定性通常比固体剂型的差，例如片剂或胶囊，所以通常需要将防腐剂掺入水性液体配制剂 中。1-氨基环己烷类例如奈拉美生及其药学可接受的盐表现受质疑的味道及气味特 性，并限制常规液体或半固体配制剂的接受性程度，且原可受益于液体配制剂的某些病人 可能反而更喜欢服用片剂形式的这些药物。因此，对含有1-氨基环己烷衍生物的液体和/或半固体配制剂例如奈拉美生及其 药学可接受的盐，存在着改善感官特性例如气味及味道的需要。本发明的发明人已发现含有1-氨基环己烷衍生物(包括奈拉美生及其药学可接 受的盐)和一种或多种药学可接受的环糊精的组合物不表现一般与水性液体剂型有关的 缺点，且该组合物因其改善的感官特性，对更多数的病人是可口且可接受的。
发明内容
发明目的本发明的目的是提供含有1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生)及其药学可接 受的盐与药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合的组合物，该组合物表现中 性或甜味和稍微或无不悦味道，且非常可口。本发明的另一目的为提供1-氨基环己烷衍生 物(例如奈拉美生)及其药学可接受的盐与药学可接受的环糊精或环糊精衍生物的水溶性 包合物，该包合物可掺入用于口服给药的固体、半固体或特别是液体配制剂中，该配制剂是 化学和微生物学上稳定的，并具有出色的可口程度。本发明的进一步目的为在治疗CNS功 能障碍(包括阿尔茨海默病)中使用该组合物。而另外的目的在后将很明显，且更进一步 的目的对本领域的技术人员也会很明显。发明概述本发明涉及一种组合物，其包含选自式⑴的1-氨基环己烷衍生物及其光学异构体、对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学可接受的盐类
权利要求
1.组合物，其包含选自式(I)的化合物及其光学异构体、对映异构体、水合物、溶剂化 物、多晶型物、和药学可接受的盐类Ri其中 Ri^-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9,其中n+m = 0、1或2，其中R1至R7独立选自氢和Cp6烷基，其中R8和R9独立选自氢和CV6烷基，或一起代表 低级-亚烷基-(CH2) x_，其中χ为2至5，包含二端值；及药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合。
2.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为水性液体组合物。
3.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为半固体组合物。
4.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体组合物。
5.如前述权利要求任一项的组合物，其中药学可接受的环糊精选自α-环糊精、β-环 糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-0-甲基-β-环糊精、七-(2，6_ 二-0-甲基)-β-环糊 精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七_(2，3，6_三-0-甲基)-β-环 糊精(三甲基-β -环糊精)、2_羟基丙基-β -环糊精、磺基烷基醚-β -环糊精、磺基丁基 醚-β-环糊精、0-羧甲基-0-乙基-β-环糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡 萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、Y-环 糊精、2-羟基丙基-Y -环糊精、磺基烷基醚-β -环糊精、及磺基丁基醚-β -环糊精。
6.如权利要求1-4任一项的组合物，其中所述药学可接受的环糊精选自任选地经羟基 烷基取代的β-及Y-环糊精。
7.如前述权利要求任一项的组合物，其中式(I)化合物为奈拉美生或其药学可接受的
8.如前述权利要求任一项的组合物，其中环糊精与式(I)化合物的摩尔比为至少约 0. 1 1。
9.如前述权利要求任一项的组合物，其中式(I)化合物的浓度范围为约ang/ml至约 lOOmg/ml。
10.如权利要求4的组合物，其中所述组合物为口服崩解剂型或用于重构的任选地以 粉末、颗粒或冻干物形式的配制剂。
11.如权利要求10的组合物，其中用水性溶剂重构获得水性液体组合物。
12.含有如前述权利要求任一项的组合物的药物。
13.如权利要求1至11任一项的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗CNS 功能障碍或选自以下的病症低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿 尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、 AIDS-神经变性、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经 元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮$类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑 症、精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障 碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精 滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
14.如权利要求1至11任一项的组合物，其用于治疗CNS功能障碍或选自以下的病症 低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕 金森症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴 呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科 夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡 因、苯二氮jf类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、神经分裂症、痉挛、眼球震颤、 眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与 博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、 以及食欲障碍。
全文摘要
本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物与环糊精的药物组合物，该组合物表现有利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNS)的疾病与病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。
文档编号A61K9/08GK102046204SQ200980118957
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者A·斯扎雷克-福瑞尔, B·哈普特梅尔, B·普尔曼, K·普利特 申请人:莫茨药物股份两合公司
技术领域：
本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物和环糊精的药物组合物，该组合物表现有 利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNQ的疾病 和病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些，例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。
背景技术：
痴呆症通常定义为智力功能及其他认知技巧的慢性退化严重到足以干扰日常生 活活动的执行能力。阿尔茨海默病为一种形式的痴呆症，其特征在于"...进行性、无法改 变的认知功能丧失，与大脑皮质和皮质下灰质中过多老年斑块有关，该斑块还含有β -淀 粉样蛋白及由τ蛋白质所组成的神经纤维缠结”(Merck Manual, 2004) 0阿尔茨海默病发 生于女性大约为男性的二倍，且其造成老年人> 65%的痴呆症病例。约15%病例同时存在 血管性痴呆症与阿尔茨海默病。据信阿尔茨海默病代表第四种最常见的医学死亡原因。该疾病的流行性对65 岁以上者为每 5 年会力口倍(National Institute on Aging prevalence and costs of Alzheimer's disease, Progress Report on Alzheimer's Disease, NIH 出版 No. 993616, 1998 年 11 月，Polvikoski 等人，Neurology, 2001, 56 :1690-1696)。目前阿尔茨海默病影 响全球约1千5百万人(包括所有种族与人种群)，且因为在人口中的老年人的相对增加， 其流行性可能在未来的二十至三十年内增加。目前，阿尔茨海默病无法治愈，亦即无可行的治疗能有效地逆转其症状与发展。 然而，有些药物可减轻与疾病相关的特定症状，并降低护理的依赖。批准用以治疗阿尔 茨海默病的一线药物为胆碱脂酶抑制剂类的成员，例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏 (galantamine)、及他克林(tacrine)。已发现1-氨基环己烷例如奈拉美生及其药学可接受的盐可用以治疗特别是特定 的神经疾病中的各种疾病，包括阿尔茨海默病。1-氨基环己烷例如奈拉美生(1-氨基-1， 3,3,5,5-五甲基环己烷)及其药学可接受的盐揭示于例如U. S.专利号6，034，134及 6，071，966，且表征为低至中度亲和力、非竞争性NMDA-受体拮抗剂，且认为会选择性地阻 断与谷氨酸盐异常传导有关的兴奋性毒素的效应，在与学习及记忆有关的神经通道中发挥 不可缺少的作用的神经递质，且认为其在阿尔茨海默病中起作用。口服片剂或胶囊代表以口服给药剂型的最常见类型。通常其用液体吞服，例如水。 视特定的配制剂设计而定，其也可咀嚼或在给药前分散于液体中。片剂及胶囊被视为特别 方便且具成本效益。用于口服使用的半固体及液体制剂提供弹性剂量及简单吞服的特别优点。这两方 面对阿尔茨海默病的治疗具重要性。吞服片剂对很多年老的阿尔茨海默病患者有困难。可 能建议阿尔茨海默病治疗的初期阶段用弹性剂量，且为了达到以片剂给药的剂量降低，片 剂必须分成一半、四分之一或甚至更多份，此对某些病人而言有困难。液体配制剂也具有特定的缺点。因为液体配制剂含有已经溶解的形式的药物物质，化合物的味道与气味会比固体剂型(例如薄膜衣片)的情况更易被察觉。若药物物质 的味道特别差，例如若其是苦味的或对口腔黏膜有涩或麻醉效应，该令人不快的特性对病 人的感受而言，若药物配制成液体配制剂会比药物配制成薄膜衣片或胶囊更为显著。而且， 胶囊化是固体剂型常用的味道遮蔽技术，要将液体配制剂形式的药物物质胶囊化在技术上 很困难，特别是对具有显著水溶性的化合物而言。同样地，具有令人不悦气味的化合物也会 难以配制成可口的液体制剂。视化合物的味道和/或气味的强度而定，依赖加入甜味料及 调味剂可能不足以产生可接受的水性或半固体配制剂。同样地，固体配制剂，其并非意为直接吞服，而是分散于例如水或唾液的液体中， 不能容易地与含有不好的味道或气味的活性化合物配制。常规的水性液体配制剂也会有其他缺点，包括其增强药物物质的化学分解的可能 性，例如经由水解，因此导致降低药物产品的保质期。而且，水性液体配制剂的微生物学稳 定性通常比固体剂型的差，例如片剂或胶囊，所以通常需要将防腐剂掺入水性液体配制剂 中。1-氨基环己烷类例如奈拉美生及其药学可接受的盐表现受质疑的味道及气味特 性，并限制常规液体或半固体配制剂的接受性程度，且原可受益于液体配制剂的某些病人 可能反而更喜欢服用片剂形式的这些药物。因此，对含有1-氨基环己烷衍生物的液体和/或半固体配制剂例如奈拉美生及其 药学可接受的盐，存在着改善感官特性例如气味及味道的需要。本发明的发明人已发现含有1-氨基环己烷衍生物(包括奈拉美生及其药学可接 受的盐)和一种或多种药学可接受的环糊精的组合物不表现一般与水性液体剂型有关的 缺点，且该组合物因其改善的感官特性，对更多数的病人是可口且可接受的。
发明内容
发明目的本发明的目的是提供含有1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生)及其药学可接 受的盐与药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合的组合物，该组合物表现中 性或甜味和稍微或无不悦味道，且非常可口。本发明的另一目的为提供1-氨基环己烷衍生 物(例如奈拉美生)及其药学可接受的盐与药学可接受的环糊精或环糊精衍生物的水溶性 包合物，该包合物可掺入用于口服给药的固体、半固体或特别是液体配制剂中，该配制剂是 化学和微生物学上稳定的，并具有出色的可口程度。本发明的进一步目的为在治疗CNS功 能障碍(包括阿尔茨海默病)中使用该组合物。而另外的目的在后将很明显，且更进一步 的目的对本领域的技术人员也会很明显。发明概述本发明涉及一种组合物，其包含选自式⑴的1-氨基环己烷衍生物及其光学异构体、对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学可接受的盐类
权利要求
1.组合物，其包含选自式(I)的化合物及其光学异构体、对映异构体、水合物、溶剂化 物、多晶型物、和药学可接受的盐类Ri其中 Ri^-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9,其中n+m = 0、1或2，其中R1至R7独立选自氢和Cp6烷基，其中R8和R9独立选自氢和CV6烷基，或一起代表 低级-亚烷基-(CH2) x_，其中χ为2至5，包含二端值；及药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合。
2.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为水性液体组合物。
3.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为半固体组合物。
4.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体组合物。
5.如前述权利要求任一项的组合物，其中药学可接受的环糊精选自α-环糊精、β-环 糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-0-甲基-β-环糊精、七-(2，6_ 二-0-甲基)-β-环糊 精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七_(2，3，6_三-0-甲基)-β-环 糊精(三甲基-β -环糊精)、2_羟基丙基-β -环糊精、磺基烷基醚-β -环糊精、磺基丁基 醚-β-环糊精、0-羧甲基-0-乙基-β-环糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡 萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、Y-环 糊精、2-羟基丙基-Y -环糊精、磺基烷基醚-β -环糊精、及磺基丁基醚-β -环糊精。
6.如权利要求1-4任一项的组合物，其中所述药学可接受的环糊精选自任选地经羟基 烷基取代的β-及Y-环糊精。
7.如前述权利要求任一项的组合物，其中式(I)化合物为奈拉美生或其药学可接受的
8.如前述权利要求任一项的组合物，其中环糊精与式(I)化合物的摩尔比为至少约 0. 1 1。
9.如前述权利要求任一项的组合物，其中式(I)化合物的浓度范围为约ang/ml至约 lOOmg/ml。
10.如权利要求4的组合物，其中所述组合物为口服崩解剂型或用于重构的任选地以 粉末、颗粒或冻干物形式的配制剂。
11.如权利要求10的组合物，其中用水性溶剂重构获得水性液体组合物。
12.含有如前述权利要求任一项的组合物的药物。
13.如权利要求1至11任一项的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗CNS 功能障碍或选自以下的病症低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿 尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、 AIDS-神经变性、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经 元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮$类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑 症、精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障 碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精 滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
14.如权利要求1至11任一项的组合物，其用于治疗CNS功能障碍或选自以下的病症 低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕 金森症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴 呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科 夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡 因、苯二氮jf类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、神经分裂症、痉挛、眼球震颤、 眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与 博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、 以及食欲障碍。
全文摘要
本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物与环糊精的药物组合物，该组合物表现有利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNS)的疾病与病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。
文档编号A61K9/08GK102046204SQ200980118957
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者A·斯扎雷克-福瑞尔, B·哈普特梅尔, B·普尔曼, K·普利特 申请人:莫茨药物股份两合公司
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