用于口服药剂的稳定脂质组合物的制作方法
专利名称：用于口服药剂的稳定脂质组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及改善的液体药物剂型(制剂，配方)。在一些实施方式中，本发明涉及 一种包括活性剂(活化剂)的组合物，其中活性剂溶解在包含甘油三酯的载体(媒介物， vehicle)中。
背景技术：
药物剂型中的许多组分，包括活性剂，都是化学不稳定的。在诸如UV光、热、氧、和 /或水或湿气因素的存在下可以发生降解。结果，许多药物剂型的递送方式受到限制。例 如，一些剂型要求剂量以固体剂量形式(固体剂型)存在，例如片剂或胶囊，这不适合于幼 童和其它患者。一些固体剂型必须在打开该剂型的容器之后几分钟内服用，并且在该时间 之后任何未用部分必须丢弃。其它剂型必须与载体(carrier) —起给予，例如少量选择的 软食品。这样的 限制可以导致降低的患者依从性，以及药物浪费。孟鲁司特是可用来治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂。Alsarra，I.，Saudi Pharm. J. 12 :4，136-43。不希望受到特定理论的约束，但据信孟鲁司特是通过结合至半胱氨酰白三 烯受体CysLT1起作用的，导致支气管收缩和肺组织中的炎症减少。它不与茶碱相互作用， 也不与许多其它哮喘和过敏药物相互作用。参见DrugBank (可在www. drugbank. ca上获 得)。相对于其它哮喘药物例如皮质类固醇，它具有的优点在于可以口服给予，因此提供了 更大的依从性。不幸地，含有孟鲁司特的先前剂型都遭受快速降解。可以认为在诸如UV光、热、氧 化剂、和/或水或湿气的因素的存在下可发生降解，并导致诸如相应亚砜的副产物的形成。 参见，例如美国专利公开号2007/0184101。结果，目前商购的孟鲁司特剂型是片剂，或要求 在打开容器之后15分钟内给予剂量，并且该时间之后任何未用的部分必须丢弃。另外，该 药物必须与载体一起给予，并且仅允许少数载体用于幼儿的冷的或室温婴儿配方乳或母 乳，或一匙冷的或室温苹果酱、胡萝卜、米饭或冰淇淋。这样的限制可以导致降低的患者依 从性，以及药物浪费。因此，存在开发可使例如孟鲁司特的特别不稳定的活性剂，以及药物组合物的其 它组分稳定的载体的持续需要。
发明内容
本文披露的本发明的组合物、试剂盒和方法满足对于可使诸如孟鲁司特钠的特别 不稳定的活性剂稳定的载体的需要。在一个方面，本发明提供了用于口服给药的药物组合物。该药物组合物可以包括 特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和干燥剂的稳定载体(或包含液体甘油三酯的稳 定载体和干燥剂)。在一些实施方式中，该组合物可稳定储存较长一段时间，而活性剂基本 没有降解。该液体甘油三酯可以包括，例如，中链甘油三酯。该活性剂可以悬浮或溶解在载 体中。在一些实施方式中，该甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。该活性剂可以为，而不限于氯林肯霉素(克林达霉素)、兰索拉唑、阿伦膦酸盐(alendronate)、尼普拉嗪(烟酰哌 嗪)、扎非司特、普仑司特和/或孟鲁司特，包括衍生物形式，例如孟鲁司特钠。当在约20°C 至约25°C的温度下储存时，该组合物可稳定存储很长一段时间，例如，至少约10周，至少约 1年，或至少约2年。
在一些实施方式中，该药物组合物包括包含干燥剂的稳定固体载体中的特别不稳 定的活性剂，其中该组合物适合于与包含中链甘油三酯的液体载体结合。这些实施方式 中的活性剂可以是，例如孟鲁司特钠，并且该干燥剂可以是，例如，喷雾干燥的和/或粒状 甘露醇。该组合物也可以包含，例如硅胶，如胶体二氧化硅。该稳定载体可以是颗粒的形 式，例如包衣颗粒。包衣颗粒的包衣在室温下可提供更大的稳定性，并且可以包括这样的 材料，该材料包括，例如，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基 丙烯酸_甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基 甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共 聚物、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(basic butylated methacrylate copolymer)、甲 基丙烯酸季铵盐共聚物(季铵基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸铵酯共聚物，ammonio methacrylate copolymer)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散体、甲基丙烯酸共聚 物、乙基纤维素包衣，以及它们的组合。在一些实施方式中，该颗粒或包衣颗粒还可以用于 也包含中链甘油三酯的重配组合物中。该重配组合物中的中链甘油三酯可以具有小于约 0.01%的含水量。该重配组合物也可以包括抗氧化剂。在另一方面，本发明提供了制备本发明的组合物的方法。在一些实施方式中，该方 法包括使特别不稳定的活性剂与包含中链甘油三酯和干燥剂的载体(或使特别不稳定的 活性剂与包含中链甘油三酯的载体和干燥剂)结合的步骤。在其它实施方式中，该方法可 以包括以下步骤将特别不稳定的活性剂溶解在无水乙醇中以制备溶液，并且用包含干燥 的中链甘油三酯和干燥剂的载体(或用包含干燥的中链甘油三酯的载体和干燥剂)稀释该 溶液从而制备组合物。在另外的其它实施方式中，该方法可以包括以下步骤将特别不稳定 的活性剂与粒状甘露醇掺合以制备粉末掺合物、用包含羟丙基纤维素和无水乙醇的溶液使 该粉末掺合物成为粒状以制备包含微粒(粒子，particle)的颗粒(granulation)，以及干 燥该颗粒和筛分该微粒。在又一其它实施方式中，该方法包括将包含活性剂和干燥剂的颗 粒或包衣颗粒与中链甘油三酯结合。在又一方面，本发明提供了利用本发明的组合物治疗患者的方法。在一些实施方 式中，该方法包括口服给予患者治疗有效量的本发明的组合物之一，从而治疗该疾病。该患 者可以为，例如，儿科患者。该组合物的治疗有效量可以为，例如，约5mL。在又一方面，本发明提供了试剂盒。在一些实施方式中，该试剂盒包括容器和组合 物，该组合物包括特别不稳定的活性剂、包含甘油三酯的载体和干燥剂。在一些实施方式 中，该甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。该容器可以为，例如，光防护容器。该载体可 以包含抗氧化剂，例如，BHA和BHT。该容器可以包含一个剂量或多剂量的治疗有效量的组 合物。该组合物可以以多达或至少约100mL、约200mL，约250mL，或更多的量存在。该容器 可以由，例如高密度聚乙烯制成，并且可以包括可除去然后更换从而重新密封该容器的闭
口农且O该试剂盒也可以包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含治疗有效量的固体组合物，该固体组合物包含特别不稳定的活性剂和干燥剂，而所述第二容器包括包含甘油 三酯的药用液体载体，以及适合于口服给药的赋形剂、稀释剂或其组合。第一容器和第二容 器中的任一个或两个都可以是避光(光防护)容器，并且任一个或两个都可以由高密度聚 乙烯制成。该载体也可以包括抗氧化剂，例如，如BHA和/或BHT。
具体实施例方式下面详细地讨论本发明的实施方式，为清楚起见使用了具体技术。然而，本发明并 不旨在限于如此选择的具体技术。相关领域的技术人员应当认识到，在不偏离本发明的精 神和范围的情况下，可以采用其它等价部分并且可以开发其它方法。本文引用的所有参考 文献以引用方式结合于此，如每篇文献单独结合于此一样。除非另有说明，否则下面的标题仅是为了组织的目的而提供，并且不旨在赋予该 文献任何划 分或含义。组合物本发明涉及一种可稳定储存的可口服给予的药物溶液或悬浮液，其包括在包含甘 油三酯的载体中的特别不稳定的活性剂。在本发明的组合物中，该活性剂是稳定的，否则在 暴露于光、热、氧化剂或水之后将发生降解。在另外的实施方式中，本发明包括干燥剂。在 另一方面，本发明包括干燥的甘油三酯。在另一个实施方式中，该干燥的甘油三酯是干燥的 中链甘油三酯(MCT)油。在一些实施方式中，该活性剂溶解在载体中。在一些实施方式中， 该活性剂悬浮在载体中。该悬浮液可以由含活性剂的颗粒形成，该颗粒也可以被包衣，并可 在重配过程中与包括甘油三酯的液体载体混合。例如，本发明的组合物可以包括MCT油、干 燥剂如甘露醇、无水乙醇或无水二氧化硅，以及特别不稳定的活性剂如孟鲁司特钠。在一些 实施方式中，本发明提供了一种用于口服给药的液体药物组合物。在另一实施方式中，该组 合物中的活性剂是通过使用抗氧化剂或避光(光防护)容器来稳定化的。术语“活性剂”包括可减轻疾病症状的任何药用化合物。“疾病”是可通过药物手段治疗的任何障碍或病症。“疾病”包括影响身体的任何 组织、器官或器官系统的障碍或病症。“疾病”包括医师可为其开包括活性剂的药物处方的 任何病症，以及患者会为其寻找非处方药的病症。“非处方”是指在不需要医师或其它健康 护理人员批准的情况下，患者可以购买的药物或药。“悬浮液”包括两种物质的任何组合，其中一种物质与另一种物质混合但不溶于另 一种物质，例如液体或固体。“悬浮液”也包括这样的体系，其中固体，例如以大于胶粒直径 的颗粒形式分散在固体、液体或气体中。“溶液”包括一种物质溶解在另一种物质中的任何体系。该术语也可以用于描述制 备溶液的过程。“不稳定的”表示易变的。“不稳定的”可以指经受降解的化合物，例如水解、氧化、 光化学和/或热降解。“不稳定的活性剂”包括可以减轻疾病的症状并且还经受降解(例如 水解、氧化、光化学和/或热降解)的任何药用化合物。术语“活性剂”包括“不稳定的活性 齐U”，使得“活性剂”可以理解成包括不稳定的活性剂。“不稳定的活性剂”可以包括特别不稳定的活性剂。如本文使用的，“特别不稳定的 活性剂”包括当包括在未改性的商购MCT油中时随时间经历降解，但在干燥的MCT油中呈现出长期储存稳定性的活性剂，例如孟鲁司特。不希望受到任何特定理论的约束，由于在孟鲁司特的结构中存在环丙基，所以它 特别不稳定。如根据贝耶尔应变理论预测的，三元和四元环呈现出提高的不稳定性，并且包 括它们的药剂通常也特别不稳定。具有三元或四元环取代基的化合物的实例包括，但不限 于，纳曲酮、依法韦仑、奈韦拉平、奥比沙星、匹伐他汀、环丙沙星、司帕沙星、iclaprim、吉米 沙星、莫西沙星、卡泊三醇/卡泊三烯、boc印revir和西布曲明。另外，因其它原因而特别 不稳定的化合物也涵盖在“特别不稳定的活性剂”的定义内。根据贝耶尔应变理论，当碳键合至四个其它原子时，任何一对键之间的夹角都是 四面体角109.5°。在环状(环形)化合物，例如环丙烷中与该角的偏离使该分子发生应 变，因此相对不稳定。与该角的偏离越大，则该分子越不稳定，并且因此更容易进行开环反 应。基于该理论，期待3元环和4元碳环的稳定性小于5元、6元和更多元环的稳定性。 在一些实施方式中，本发明的组合物可以包括多于一种的活性剂。在一些实施方 式中，本发明包括结合的两种、三种、四种、五种或更多种活性剂。本发明的实施方式中使用 的活性剂包括多于一种的活性剂或其混合物。在一些实施方式中，本发明涉及一种例如通过使用包含干燥的MCT油的载体来抑 制或防止组合物中特别不稳定的药物成分降解的系统。—些活性剂可以易于通过降解失活。在诸如UV光、氧、水和湿气，以及热的因素的 存在下，可以发生降解。这样的降解存在主要问题。例如，对于一些药物，剂量必须在打开药物容器之后的 几分钟内给予，并且在该时间之后任何未用的部分必须丢弃。其它药物必须与载体一起给 予，例如少量选择的软食品。这样的限制可导致降低的患者依从性以及药物浪费。在具有实质性且令人意想不到的改进中，本发明的组合物在室温下可稳定较长一 段时间，长达约2周，或长达约4周、约6周、约8或约10周，约3个月、约4个月、约6个月、 约1年、约2年、约3年或更长。这样的稳定性可用于容器在药品初始包装之后一直处于未 开封(即，密封)的情况，或者容器被开启，并在初始使用之后，例如分配一剂该组合物之后 被重新密封的情况。在一些实施方式中，该组合物在包含干燥的中链甘油三酯(MCT)的载体中，并为 活性剂形成稳定的脂质组合物。在一些实施方式中，MCT载体为除活性剂以外的一种或多种 组合物组分提供增强的稳定性。在使用本发明的制备方法制备之后，可以开发在室温下可 稳定较长一段时间的各种形式的脂质组合物，例如无水口服液、用于重配的稳定口服颗粒、 在室温下稳定性延长的包衣颗粒，以及控释/延释/缓释包衣颗粒。在一些实施方式中，该组合物可以在给予患者前重配。例如，本发明的实施方式可 以使用甘油三酯(包括中链甘油三酯)进行重配。“重配”是指将剂型的组分，例如一种组 分与活性成分和载体结合，从而产生药用剂型。重配剂型是可以给予患者的组合物的一种 形式。在一些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其基本上由MCT油和活性剂，以 及可选的抗氧化剂和/或干燥剂组成。在一些实施方式中，该活性剂是包衣颗粒的形式。在 一些实施方式中，本发明提供了根据例如本文公开的制备和治疗的方法来给予本发明的组 合物和系统中的任一种的方法。
术语“载体”包括剂型中除活性成分以外的任何成分或成分的组合。“载体”可适 当地描述，而不论该活性剂或多种活性剂是否包括在载体中。在一些实施方式中，该活性剂是哮喘药物。术语“哮喘药物”包括可减轻哮喘症状 的任何药用化合物，其中哮喘症状为，例如支气管收缩、炎症、气道平滑肌组织的收缩、气道 组织壁中的局部水肿、气道中的粘液分泌，以及增大的气道阻力。该术语包括，例如白三烯 受体拮抗剂。例如，术语“哮喘药物”包括孟鲁司特以及所有其衍生物，包括其酸、碱、盐和 酯，以及多晶型物。“哮喘药物”因此包括孟鲁司特钠。“哮喘药物”也包括对抗运动引起的 支气管收缩，也称为运动引起的哮喘或运动引起的支气管收缩有效的药物。“哮喘药物”也 包括对抗过敏症，例如季节性过敏症有效的药物。如本文使用的，术语“孟鲁司特”包括孟 鲁司特以及所有其衍生物，包括其酸、碱、盐(包括，例如，碱金属盐如钠或钾，碱土金属盐 或铵盐)和酯，以及多晶型物和具有孟鲁司特的药物活性中的一种或多种的任何其它形式 的孟鲁司特。“孟鲁司特”因此包括孟鲁司特钠。用于本发明的合适的哮喘药物包括，但不限于，白三烯受体拮抗剂，其包括扎非司 特、孟鲁司特和普仑司特。这些化合物可用于治疗哮喘。这些化合物与白三烯受体结合，从 而降低由该受体介导的支气管活性反应。这样的支气管活性反应包括气道平滑肌收缩、微 血管高 通透性，和粘液高分泌。Diamant. Z.等人，Clin Exp Allergy29 :42_51。“白三烯受体拮抗剂”是可结合至白三烯受体从而使其失活的化合物。该术语包括 可逆和不可逆地结合至该受体的拮抗剂。它也包括，例如通过直接或间接抑制5-脂氧合酶 途径而具有与白三烯受体拮抗剂相同作用的化合物。如本领域技术人员应当理解的，该术 语包括该化合物的所有形式，包括，例如其酸、碱、盐和酯，以及多晶型物。在一些实施方式 中，“白三烯受体拮抗剂”是指选自但不限于，碱金属盐如钠或钾、碱土金属盐或铵盐(在此 都称为药用盐)的药用盐。例如，该术语包括孟鲁司特钠。在另一方面，根据本发明，该白三烯受体拮抗剂可有效对抗由白三烯受体介导的 任何疾病或障碍。这样的疾病或障碍包括包含季节性过敏症的过敏症、运动引起的支气管 收缩、气道炎症，和过敏性鼻炎，以及偏头痛和结肠炎。除扎非司特、孟鲁司特和普仑司特以外，本发明进一步涉及使用白三烯受体拮抗 齐U。如本领域技术人员应当理解的，上面列出的活性剂并不是穷尽的，并且未提及的其它活 性剂也包括在本发明中。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂的一个实例。孟鲁司特是易溶于乙醇和甲醇的取代 的喹啉化合物。其结构表示如下
W
HO \
ΞI
孟鲁司特的结构白三烯受体拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特和扎非司特通过降解可以非常易于 失活。可以认为在诸如UV光、氧化剂、水和湿气，以及热的因素的存在下发生降解，并导致 诸如其相应的亚砜的副产物的形成。降解对于包含特别不稳定活性剂的组合物存在主要问题。例如，孟鲁司特是特别 不稳定的。如果配制在未改性的商购MCT油中，则它将随时间而降解。然而，惊人地，当孟 鲁司特钠配制在干燥的MCT油中时，它可稳定较长一段时间，例如长达或至少为约2年。本 发明的组合物和方法避免了可以导致降低的患者依从性以及药物浪费的问题。孟鲁司特并不干扰茶碱，也不干扰许多其它哮喘和过敏症药物。本发明的实施 方式中使用的包括多于一种的活性剂的哮喘药物可以选自包括但不限于茶碱、氯雷他定、 β -肾上腺素能激动剂、皮质类固醇、色甘酸和奈多罗米、异丙托铵、扎非司特、普仑司特、塞 露顿、α -肾上腺素能激动剂、西替利嗪、右美沙芬、愈创甘油醚、氯苯那敏、鸦片剂、或它们 的混合物的组。在一些实施方式中，孟鲁司特可以配制在包衣颗粒中，该包衣颗粒可悬浮在包含 甘油三酯(例如，中链甘油三酯)的液体载体中。因而形成重配药物组合物。这样的重配 可在将组合物给予患者之前进行。例如，本发明的实施方式可以使用甘油三酯(包括中链 甘油三酯)进行重配。根据本发明，令人惊奇地，包含甘油三酯、干燥剂和活性剂，例如特别不稳定的活 性剂如孟鲁司特的组合物可防止该活性剂的降解。它也可防止经受降解的组合物的任何组 分的降解。浓度为，例如约3. 5mg/g的孟鲁司特钠在中链甘油三酯中是可溶的。甘油三酯(也称为三酰甘油或三酰甘油酯)是这样的甘油酯，其中甘油与三个脂 肪酸酯化。甘油三酯是植物油和动物脂的主要成分。甘油三酯的通用化学结构如下所示
权利要求
1.一种用于口服给药的药物组合物，包括特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和 干燥剂的稳定载体，其中，所述组合物可稳定储存较长一段时间，而所述活性剂基本没有降解。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述液体甘油三酯包括中链甘油三酯。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂悬浮在所述载体中。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂溶解在所述载体中。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂选自由克林霉素、兰索拉唑、阿伦 膦酸盐、尼普拉嗪、扎非司特、普仑司特和孟鲁司特组成的组。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂的浓度在约0.01%至约5%(w/w) 的范围内。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述活性剂是孟鲁司特钠。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述孟鲁司特钠的浓度为约0.395%(w/w) 0
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甘油三酯的浓度在所述组合物的约92% (w/w)至约99% (w/w)的范围内。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，当储存在约20°C至约25°C的温度下时，所述 活性剂可稳定至少约10周。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，当储存在约20°C至约25°C的温度下时，所述 活性剂可稳定至少约1年。
13.一种药物组合物，包括在包含干燥剂的稳定固体载体中的特别不稳定活性剂，其 中，所述组合物适合于与包含中链甘油三酯的液体载体结合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述活性剂选自由克林霉素、兰索拉唑、阿 伦膦酸盐、尼普拉嗪、扎非司特、普仑司特和孟鲁司特组成的组。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述活性剂是孟鲁司特钠。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述干燥剂是甘露醇。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述甘露醇包括颗粒状甘露醇和/或喷雾干 燥的甘露醇。
18.根据权利要求13所述的组合物，进一步包括硅胶。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述硅胶是胶体二氧化硅。
20.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述稳定载体以包衣颗粒的形式。
21.根据权利要求13所述的组合物，进一步包括在室温下提供更大的稳定性的包衣。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述包衣是肠溶衣，所述肠溶衣包括选自由 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯 共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、碱性丁基化甲基丙烯 酸酯共聚物、甲基丙烯酸季铵盐共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散体、甲基 丙烯酸共聚物、乙基纤维素包衣、以及它们的组合组成的组中的材料。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述肠溶衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
24.一种重配组合物，包括根据权利要求13所述的组合物和中链甘油三酯。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，进一步包括抗氧化剂。
26.一种制备根据权利要求3所述的组合物的方法，包括使所述特别不稳定的活性剂 与包含中链甘油三酯和干燥剂的载体结合的步骤。
27.一种制备根据权利要求4所述的组合物的方法，包括以下步骤 将所述特别不稳定的活性剂溶解在无水乙醇中以制备溶液；以及用包含干燥的中链甘油三酯和干燥剂的载体稀释所述溶液，从而制备所述组合物。
28.一种制备根据权利要求13所述的组合物的方法，包括以下步骤 使所述特别不稳定的活性剂与颗粒状甘露醇掺合以制备粉末掺合物，用包含羟丙基纤维素和无水乙醇的溶液使所述粉末掺合物成为粒状，以制备包含微粒 的颗粒，以及干燥所述颗粒并筛分所述微粒。
29.一种制备重配组合物的方法，包括使根据权利要求13所述的组合物与中链甘油三酯结合。
30.一种治疗需要其的患者体内疾病的方法，包括口服给予所述患者治疗有效量的根 据权利要求1所述的组合物，从而治疗所述疾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述患者是儿科患者。
32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述剂量以约5mL的量。
33.一种治疗需要其的患者体内疾病的方法，包括口服给予所述患者治疗有效量的根 据权利要求24所述的组合物，从而治疗所述疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述患者是儿科患者。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，所述剂量以约5mL的量。
36.一种试剂盒，包括容器和组合物，所述组合物包括特别不稳定的活性剂、包含甘油 三酯的载体和干燥剂。
37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述甘油三酯具有小于约0.01 %的含水量。
38.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器是避光容器。
39.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述载体进一步包括抗氧化剂。
40.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器包含单剂量治疗有效量的所述组 合物。
41.根据权利要求40所述的试剂盒，其中，所述容器包含多剂量治疗有效量的所述组 合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约IOOmL的量存在。
43.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约200mL的量存在。
44.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约250mL的量存在。
45.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器由高密度聚乙烯制成。
46.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器包括可除去、然后更换以重新密封 所述容器的闭合装置。
47.一种试剂盒，包括(a)第一容器，包括治疗有效量的固体组合物，所述固体组合物包括特别不稳定的活性剂和干燥剂，以及(b)第二容器，包括适合于口服给药的包含甘油三酯的药用液体载体，以及赋形剂、稀 释剂或它们的组合。
48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一个或两 个是避光容器。
49.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一个或两 个由高密度聚乙烯制成。
50.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述载体进一步包括抗氧化剂。
51.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述抗氧化剂是BHA和/或BHT。
全文摘要
本发明涉及用于口服给药的药物组合物，包括特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和干燥剂的稳定载体，其中所述组合物可稳定储存较长一段时间，而活性剂基本没有降解。
文档编号A61P11/06GK102046202SQ200980119056
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者丹尼尔·A·莫罗斯, 耶日·扎迪科维奇, 萨蒂什·阿索特拉, 阿夫拉汉姆·亚科比, 高深 申请人:塔罗制药北美有限公司
技术领域：
本发明涉及改善的液体药物剂型(制剂，配方)。在一些实施方式中，本发明涉及 一种包括活性剂(活化剂)的组合物，其中活性剂溶解在包含甘油三酯的载体(媒介物， vehicle)中。
背景技术：
药物剂型中的许多组分，包括活性剂，都是化学不稳定的。在诸如UV光、热、氧、和 /或水或湿气因素的存在下可以发生降解。结果，许多药物剂型的递送方式受到限制。例 如，一些剂型要求剂量以固体剂量形式(固体剂型)存在，例如片剂或胶囊，这不适合于幼 童和其它患者。一些固体剂型必须在打开该剂型的容器之后几分钟内服用，并且在该时间 之后任何未用部分必须丢弃。其它剂型必须与载体(carrier) —起给予，例如少量选择的 软食品。这样的 限制可以导致降低的患者依从性，以及药物浪费。孟鲁司特是可用来治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂。Alsarra，I.，Saudi Pharm. J. 12 :4，136-43。不希望受到特定理论的约束，但据信孟鲁司特是通过结合至半胱氨酰白三 烯受体CysLT1起作用的，导致支气管收缩和肺组织中的炎症减少。它不与茶碱相互作用， 也不与许多其它哮喘和过敏药物相互作用。参见DrugBank (可在www. drugbank. ca上获 得)。相对于其它哮喘药物例如皮质类固醇，它具有的优点在于可以口服给予，因此提供了 更大的依从性。不幸地，含有孟鲁司特的先前剂型都遭受快速降解。可以认为在诸如UV光、热、氧 化剂、和/或水或湿气的因素的存在下可发生降解，并导致诸如相应亚砜的副产物的形成。 参见，例如美国专利公开号2007/0184101。结果，目前商购的孟鲁司特剂型是片剂，或要求 在打开容器之后15分钟内给予剂量，并且该时间之后任何未用的部分必须丢弃。另外，该 药物必须与载体一起给予，并且仅允许少数载体用于幼儿的冷的或室温婴儿配方乳或母 乳，或一匙冷的或室温苹果酱、胡萝卜、米饭或冰淇淋。这样的限制可以导致降低的患者依 从性，以及药物浪费。因此，存在开发可使例如孟鲁司特的特别不稳定的活性剂，以及药物组合物的其 它组分稳定的载体的持续需要。
发明内容
本文披露的本发明的组合物、试剂盒和方法满足对于可使诸如孟鲁司特钠的特别 不稳定的活性剂稳定的载体的需要。在一个方面，本发明提供了用于口服给药的药物组合物。该药物组合物可以包括 特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和干燥剂的稳定载体(或包含液体甘油三酯的稳 定载体和干燥剂)。在一些实施方式中，该组合物可稳定储存较长一段时间，而活性剂基本 没有降解。该液体甘油三酯可以包括，例如，中链甘油三酯。该活性剂可以悬浮或溶解在载 体中。在一些实施方式中，该甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。该活性剂可以为，而不限于氯林肯霉素(克林达霉素)、兰索拉唑、阿伦膦酸盐(alendronate)、尼普拉嗪(烟酰哌 嗪)、扎非司特、普仑司特和/或孟鲁司特，包括衍生物形式，例如孟鲁司特钠。当在约20°C 至约25°C的温度下储存时，该组合物可稳定存储很长一段时间，例如，至少约10周，至少约 1年，或至少约2年。
在一些实施方式中，该药物组合物包括包含干燥剂的稳定固体载体中的特别不稳 定的活性剂，其中该组合物适合于与包含中链甘油三酯的液体载体结合。这些实施方式 中的活性剂可以是，例如孟鲁司特钠，并且该干燥剂可以是，例如，喷雾干燥的和/或粒状 甘露醇。该组合物也可以包含，例如硅胶，如胶体二氧化硅。该稳定载体可以是颗粒的形 式，例如包衣颗粒。包衣颗粒的包衣在室温下可提供更大的稳定性，并且可以包括这样的 材料，该材料包括，例如，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基 丙烯酸_甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基 甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共 聚物、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(basic butylated methacrylate copolymer)、甲 基丙烯酸季铵盐共聚物(季铵基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸铵酯共聚物，ammonio methacrylate copolymer)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散体、甲基丙烯酸共聚 物、乙基纤维素包衣，以及它们的组合。在一些实施方式中，该颗粒或包衣颗粒还可以用于 也包含中链甘油三酯的重配组合物中。该重配组合物中的中链甘油三酯可以具有小于约 0.01%的含水量。该重配组合物也可以包括抗氧化剂。在另一方面，本发明提供了制备本发明的组合物的方法。在一些实施方式中，该方 法包括使特别不稳定的活性剂与包含中链甘油三酯和干燥剂的载体(或使特别不稳定的 活性剂与包含中链甘油三酯的载体和干燥剂)结合的步骤。在其它实施方式中，该方法可 以包括以下步骤将特别不稳定的活性剂溶解在无水乙醇中以制备溶液，并且用包含干燥 的中链甘油三酯和干燥剂的载体(或用包含干燥的中链甘油三酯的载体和干燥剂)稀释该 溶液从而制备组合物。在另外的其它实施方式中，该方法可以包括以下步骤将特别不稳定 的活性剂与粒状甘露醇掺合以制备粉末掺合物、用包含羟丙基纤维素和无水乙醇的溶液使 该粉末掺合物成为粒状以制备包含微粒(粒子，particle)的颗粒(granulation)，以及干 燥该颗粒和筛分该微粒。在又一其它实施方式中，该方法包括将包含活性剂和干燥剂的颗 粒或包衣颗粒与中链甘油三酯结合。在又一方面，本发明提供了利用本发明的组合物治疗患者的方法。在一些实施方 式中，该方法包括口服给予患者治疗有效量的本发明的组合物之一，从而治疗该疾病。该患 者可以为，例如，儿科患者。该组合物的治疗有效量可以为，例如，约5mL。在又一方面，本发明提供了试剂盒。在一些实施方式中，该试剂盒包括容器和组合 物，该组合物包括特别不稳定的活性剂、包含甘油三酯的载体和干燥剂。在一些实施方式 中，该甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。该容器可以为，例如，光防护容器。该载体可 以包含抗氧化剂，例如，BHA和BHT。该容器可以包含一个剂量或多剂量的治疗有效量的组 合物。该组合物可以以多达或至少约100mL、约200mL，约250mL，或更多的量存在。该容器 可以由，例如高密度聚乙烯制成，并且可以包括可除去然后更换从而重新密封该容器的闭
口农且O该试剂盒也可以包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含治疗有效量的固体组合物，该固体组合物包含特别不稳定的活性剂和干燥剂，而所述第二容器包括包含甘油 三酯的药用液体载体，以及适合于口服给药的赋形剂、稀释剂或其组合。第一容器和第二容 器中的任一个或两个都可以是避光(光防护)容器，并且任一个或两个都可以由高密度聚 乙烯制成。该载体也可以包括抗氧化剂，例如，如BHA和/或BHT。
具体实施例方式下面详细地讨论本发明的实施方式，为清楚起见使用了具体技术。然而，本发明并 不旨在限于如此选择的具体技术。相关领域的技术人员应当认识到，在不偏离本发明的精 神和范围的情况下，可以采用其它等价部分并且可以开发其它方法。本文引用的所有参考 文献以引用方式结合于此，如每篇文献单独结合于此一样。除非另有说明，否则下面的标题仅是为了组织的目的而提供，并且不旨在赋予该 文献任何划 分或含义。组合物本发明涉及一种可稳定储存的可口服给予的药物溶液或悬浮液，其包括在包含甘 油三酯的载体中的特别不稳定的活性剂。在本发明的组合物中，该活性剂是稳定的，否则在 暴露于光、热、氧化剂或水之后将发生降解。在另外的实施方式中，本发明包括干燥剂。在 另一方面，本发明包括干燥的甘油三酯。在另一个实施方式中，该干燥的甘油三酯是干燥的 中链甘油三酯(MCT)油。在一些实施方式中，该活性剂溶解在载体中。在一些实施方式中， 该活性剂悬浮在载体中。该悬浮液可以由含活性剂的颗粒形成，该颗粒也可以被包衣，并可 在重配过程中与包括甘油三酯的液体载体混合。例如，本发明的组合物可以包括MCT油、干 燥剂如甘露醇、无水乙醇或无水二氧化硅，以及特别不稳定的活性剂如孟鲁司特钠。在一些 实施方式中，本发明提供了一种用于口服给药的液体药物组合物。在另一实施方式中，该组 合物中的活性剂是通过使用抗氧化剂或避光(光防护)容器来稳定化的。术语“活性剂”包括可减轻疾病症状的任何药用化合物。“疾病”是可通过药物手段治疗的任何障碍或病症。“疾病”包括影响身体的任何 组织、器官或器官系统的障碍或病症。“疾病”包括医师可为其开包括活性剂的药物处方的 任何病症，以及患者会为其寻找非处方药的病症。“非处方”是指在不需要医师或其它健康 护理人员批准的情况下，患者可以购买的药物或药。“悬浮液”包括两种物质的任何组合，其中一种物质与另一种物质混合但不溶于另 一种物质，例如液体或固体。“悬浮液”也包括这样的体系，其中固体，例如以大于胶粒直径 的颗粒形式分散在固体、液体或气体中。“溶液”包括一种物质溶解在另一种物质中的任何体系。该术语也可以用于描述制 备溶液的过程。“不稳定的”表示易变的。“不稳定的”可以指经受降解的化合物，例如水解、氧化、 光化学和/或热降解。“不稳定的活性剂”包括可以减轻疾病的症状并且还经受降解(例如 水解、氧化、光化学和/或热降解)的任何药用化合物。术语“活性剂”包括“不稳定的活性 齐U”，使得“活性剂”可以理解成包括不稳定的活性剂。“不稳定的活性剂”可以包括特别不稳定的活性剂。如本文使用的，“特别不稳定的 活性剂”包括当包括在未改性的商购MCT油中时随时间经历降解，但在干燥的MCT油中呈现出长期储存稳定性的活性剂，例如孟鲁司特。不希望受到任何特定理论的约束，由于在孟鲁司特的结构中存在环丙基，所以它 特别不稳定。如根据贝耶尔应变理论预测的，三元和四元环呈现出提高的不稳定性，并且包 括它们的药剂通常也特别不稳定。具有三元或四元环取代基的化合物的实例包括，但不限 于，纳曲酮、依法韦仑、奈韦拉平、奥比沙星、匹伐他汀、环丙沙星、司帕沙星、iclaprim、吉米 沙星、莫西沙星、卡泊三醇/卡泊三烯、boc印revir和西布曲明。另外，因其它原因而特别 不稳定的化合物也涵盖在“特别不稳定的活性剂”的定义内。根据贝耶尔应变理论，当碳键合至四个其它原子时，任何一对键之间的夹角都是 四面体角109.5°。在环状(环形)化合物，例如环丙烷中与该角的偏离使该分子发生应 变，因此相对不稳定。与该角的偏离越大，则该分子越不稳定，并且因此更容易进行开环反 应。基于该理论，期待3元环和4元碳环的稳定性小于5元、6元和更多元环的稳定性。 在一些实施方式中，本发明的组合物可以包括多于一种的活性剂。在一些实施方 式中，本发明包括结合的两种、三种、四种、五种或更多种活性剂。本发明的实施方式中使用 的活性剂包括多于一种的活性剂或其混合物。在一些实施方式中，本发明涉及一种例如通过使用包含干燥的MCT油的载体来抑 制或防止组合物中特别不稳定的药物成分降解的系统。—些活性剂可以易于通过降解失活。在诸如UV光、氧、水和湿气，以及热的因素的 存在下，可以发生降解。这样的降解存在主要问题。例如，对于一些药物，剂量必须在打开药物容器之后的 几分钟内给予，并且在该时间之后任何未用的部分必须丢弃。其它药物必须与载体一起给 予，例如少量选择的软食品。这样的限制可导致降低的患者依从性以及药物浪费。在具有实质性且令人意想不到的改进中，本发明的组合物在室温下可稳定较长一 段时间，长达约2周，或长达约4周、约6周、约8或约10周，约3个月、约4个月、约6个月、 约1年、约2年、约3年或更长。这样的稳定性可用于容器在药品初始包装之后一直处于未 开封(即，密封)的情况，或者容器被开启，并在初始使用之后，例如分配一剂该组合物之后 被重新密封的情况。在一些实施方式中，该组合物在包含干燥的中链甘油三酯(MCT)的载体中，并为 活性剂形成稳定的脂质组合物。在一些实施方式中，MCT载体为除活性剂以外的一种或多种 组合物组分提供增强的稳定性。在使用本发明的制备方法制备之后，可以开发在室温下可 稳定较长一段时间的各种形式的脂质组合物，例如无水口服液、用于重配的稳定口服颗粒、 在室温下稳定性延长的包衣颗粒，以及控释/延释/缓释包衣颗粒。在一些实施方式中，该组合物可以在给予患者前重配。例如，本发明的实施方式可 以使用甘油三酯(包括中链甘油三酯)进行重配。“重配”是指将剂型的组分，例如一种组 分与活性成分和载体结合，从而产生药用剂型。重配剂型是可以给予患者的组合物的一种 形式。在一些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其基本上由MCT油和活性剂，以 及可选的抗氧化剂和/或干燥剂组成。在一些实施方式中，该活性剂是包衣颗粒的形式。在 一些实施方式中，本发明提供了根据例如本文公开的制备和治疗的方法来给予本发明的组 合物和系统中的任一种的方法。
术语“载体”包括剂型中除活性成分以外的任何成分或成分的组合。“载体”可适 当地描述，而不论该活性剂或多种活性剂是否包括在载体中。在一些实施方式中，该活性剂是哮喘药物。术语“哮喘药物”包括可减轻哮喘症状 的任何药用化合物，其中哮喘症状为，例如支气管收缩、炎症、气道平滑肌组织的收缩、气道 组织壁中的局部水肿、气道中的粘液分泌，以及增大的气道阻力。该术语包括，例如白三烯 受体拮抗剂。例如，术语“哮喘药物”包括孟鲁司特以及所有其衍生物，包括其酸、碱、盐和 酯，以及多晶型物。“哮喘药物”因此包括孟鲁司特钠。“哮喘药物”也包括对抗运动引起的 支气管收缩，也称为运动引起的哮喘或运动引起的支气管收缩有效的药物。“哮喘药物”也 包括对抗过敏症，例如季节性过敏症有效的药物。如本文使用的，术语“孟鲁司特”包括孟 鲁司特以及所有其衍生物，包括其酸、碱、盐(包括，例如，碱金属盐如钠或钾，碱土金属盐 或铵盐)和酯，以及多晶型物和具有孟鲁司特的药物活性中的一种或多种的任何其它形式 的孟鲁司特。“孟鲁司特”因此包括孟鲁司特钠。用于本发明的合适的哮喘药物包括，但不限于，白三烯受体拮抗剂，其包括扎非司 特、孟鲁司特和普仑司特。这些化合物可用于治疗哮喘。这些化合物与白三烯受体结合，从 而降低由该受体介导的支气管活性反应。这样的支气管活性反应包括气道平滑肌收缩、微 血管高 通透性，和粘液高分泌。Diamant. Z.等人，Clin Exp Allergy29 :42_51。“白三烯受体拮抗剂”是可结合至白三烯受体从而使其失活的化合物。该术语包括 可逆和不可逆地结合至该受体的拮抗剂。它也包括，例如通过直接或间接抑制5-脂氧合酶 途径而具有与白三烯受体拮抗剂相同作用的化合物。如本领域技术人员应当理解的，该术 语包括该化合物的所有形式，包括，例如其酸、碱、盐和酯，以及多晶型物。在一些实施方式 中，“白三烯受体拮抗剂”是指选自但不限于，碱金属盐如钠或钾、碱土金属盐或铵盐(在此 都称为药用盐)的药用盐。例如，该术语包括孟鲁司特钠。在另一方面，根据本发明，该白三烯受体拮抗剂可有效对抗由白三烯受体介导的 任何疾病或障碍。这样的疾病或障碍包括包含季节性过敏症的过敏症、运动引起的支气管 收缩、气道炎症，和过敏性鼻炎，以及偏头痛和结肠炎。除扎非司特、孟鲁司特和普仑司特以外，本发明进一步涉及使用白三烯受体拮抗 齐U。如本领域技术人员应当理解的，上面列出的活性剂并不是穷尽的，并且未提及的其它活 性剂也包括在本发明中。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂的一个实例。孟鲁司特是易溶于乙醇和甲醇的取代 的喹啉化合物。其结构表示如下
W
HO \
ΞI
孟鲁司特的结构白三烯受体拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特和扎非司特通过降解可以非常易于 失活。可以认为在诸如UV光、氧化剂、水和湿气，以及热的因素的存在下发生降解，并导致 诸如其相应的亚砜的副产物的形成。降解对于包含特别不稳定活性剂的组合物存在主要问题。例如，孟鲁司特是特别 不稳定的。如果配制在未改性的商购MCT油中，则它将随时间而降解。然而，惊人地，当孟 鲁司特钠配制在干燥的MCT油中时，它可稳定较长一段时间，例如长达或至少为约2年。本 发明的组合物和方法避免了可以导致降低的患者依从性以及药物浪费的问题。孟鲁司特并不干扰茶碱，也不干扰许多其它哮喘和过敏症药物。本发明的实施 方式中使用的包括多于一种的活性剂的哮喘药物可以选自包括但不限于茶碱、氯雷他定、 β -肾上腺素能激动剂、皮质类固醇、色甘酸和奈多罗米、异丙托铵、扎非司特、普仑司特、塞 露顿、α -肾上腺素能激动剂、西替利嗪、右美沙芬、愈创甘油醚、氯苯那敏、鸦片剂、或它们 的混合物的组。在一些实施方式中，孟鲁司特可以配制在包衣颗粒中，该包衣颗粒可悬浮在包含 甘油三酯(例如，中链甘油三酯)的液体载体中。因而形成重配药物组合物。这样的重配 可在将组合物给予患者之前进行。例如，本发明的实施方式可以使用甘油三酯(包括中链 甘油三酯)进行重配。根据本发明，令人惊奇地，包含甘油三酯、干燥剂和活性剂，例如特别不稳定的活 性剂如孟鲁司特的组合物可防止该活性剂的降解。它也可防止经受降解的组合物的任何组 分的降解。浓度为，例如约3. 5mg/g的孟鲁司特钠在中链甘油三酯中是可溶的。甘油三酯(也称为三酰甘油或三酰甘油酯)是这样的甘油酯，其中甘油与三个脂 肪酸酯化。甘油三酯是植物油和动物脂的主要成分。甘油三酯的通用化学结构如下所示
权利要求
1.一种用于口服给药的药物组合物，包括特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和 干燥剂的稳定载体，其中，所述组合物可稳定储存较长一段时间，而所述活性剂基本没有降解。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述液体甘油三酯包括中链甘油三酯。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂悬浮在所述载体中。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂溶解在所述载体中。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甘油三酯具有小于约0.01%的含水量。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂选自由克林霉素、兰索拉唑、阿伦 膦酸盐、尼普拉嗪、扎非司特、普仑司特和孟鲁司特组成的组。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述活性剂的浓度在约0.01%至约5%(w/w) 的范围内。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述活性剂是孟鲁司特钠。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述孟鲁司特钠的浓度为约0.395%(w/w) 0
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甘油三酯的浓度在所述组合物的约92% (w/w)至约99% (w/w)的范围内。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，当储存在约20°C至约25°C的温度下时，所述 活性剂可稳定至少约10周。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，当储存在约20°C至约25°C的温度下时，所述 活性剂可稳定至少约1年。
13.一种药物组合物，包括在包含干燥剂的稳定固体载体中的特别不稳定活性剂，其 中，所述组合物适合于与包含中链甘油三酯的液体载体结合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述活性剂选自由克林霉素、兰索拉唑、阿 伦膦酸盐、尼普拉嗪、扎非司特、普仑司特和孟鲁司特组成的组。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述活性剂是孟鲁司特钠。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述干燥剂是甘露醇。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述甘露醇包括颗粒状甘露醇和/或喷雾干 燥的甘露醇。
18.根据权利要求13所述的组合物，进一步包括硅胶。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述硅胶是胶体二氧化硅。
20.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述稳定载体以包衣颗粒的形式。
21.根据权利要求13所述的组合物，进一步包括在室温下提供更大的稳定性的包衣。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述包衣是肠溶衣，所述肠溶衣包括选自由 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯 共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、碱性丁基化甲基丙烯 酸酯共聚物、甲基丙烯酸季铵盐共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散体、甲基 丙烯酸共聚物、乙基纤维素包衣、以及它们的组合组成的组中的材料。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述肠溶衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
24.一种重配组合物，包括根据权利要求13所述的组合物和中链甘油三酯。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，进一步包括抗氧化剂。
26.一种制备根据权利要求3所述的组合物的方法，包括使所述特别不稳定的活性剂 与包含中链甘油三酯和干燥剂的载体结合的步骤。
27.一种制备根据权利要求4所述的组合物的方法，包括以下步骤 将所述特别不稳定的活性剂溶解在无水乙醇中以制备溶液；以及用包含干燥的中链甘油三酯和干燥剂的载体稀释所述溶液，从而制备所述组合物。
28.一种制备根据权利要求13所述的组合物的方法，包括以下步骤 使所述特别不稳定的活性剂与颗粒状甘露醇掺合以制备粉末掺合物，用包含羟丙基纤维素和无水乙醇的溶液使所述粉末掺合物成为粒状，以制备包含微粒 的颗粒，以及干燥所述颗粒并筛分所述微粒。
29.一种制备重配组合物的方法，包括使根据权利要求13所述的组合物与中链甘油三酯结合。
30.一种治疗需要其的患者体内疾病的方法，包括口服给予所述患者治疗有效量的根 据权利要求1所述的组合物，从而治疗所述疾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述患者是儿科患者。
32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述剂量以约5mL的量。
33.一种治疗需要其的患者体内疾病的方法，包括口服给予所述患者治疗有效量的根 据权利要求24所述的组合物，从而治疗所述疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述患者是儿科患者。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，所述剂量以约5mL的量。
36.一种试剂盒，包括容器和组合物，所述组合物包括特别不稳定的活性剂、包含甘油 三酯的载体和干燥剂。
37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述甘油三酯具有小于约0.01 %的含水量。
38.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器是避光容器。
39.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述载体进一步包括抗氧化剂。
40.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器包含单剂量治疗有效量的所述组 合物。
41.根据权利要求40所述的试剂盒，其中，所述容器包含多剂量治疗有效量的所述组 合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约IOOmL的量存在。
43.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约200mL的量存在。
44.根据权利要求41所述的方法，其中，所述组合物以约250mL的量存在。
45.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器由高密度聚乙烯制成。
46.根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述容器包括可除去、然后更换以重新密封 所述容器的闭合装置。
47.一种试剂盒，包括(a)第一容器，包括治疗有效量的固体组合物，所述固体组合物包括特别不稳定的活性剂和干燥剂，以及(b)第二容器，包括适合于口服给药的包含甘油三酯的药用液体载体，以及赋形剂、稀 释剂或它们的组合。
48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一个或两 个是避光容器。
49.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一个或两 个由高密度聚乙烯制成。
50.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述载体进一步包括抗氧化剂。
51.根据权利要求47所述的试剂盒，其中，所述抗氧化剂是BHA和/或BHT。
全文摘要
本发明涉及用于口服给药的药物组合物，包括特别不稳定的活性剂、包含液体甘油三酯和干燥剂的稳定载体，其中所述组合物可稳定储存较长一段时间，而活性剂基本没有降解。
文档编号A61P11/06GK102046202SQ200980119056
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者丹尼尔·A·莫罗斯, 耶日·扎迪科维奇, 萨蒂什·阿索特拉, 阿夫拉汉姆·亚科比, 高深 申请人:塔罗制药北美有限公司
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