具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用的制作方法
专利名称：具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用的制作方法
具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用[技术领域]本发明涉及新型嘧啶衍生物，其用作优异的细胞保护剂，特别是用作针对神经疾 病如缺血性脑疾病或神经退行性疾病，或针对抗氧化作用对其有效的各种疾病的治疗/预 防剂。[背景技术]细胞死亡可大体分为两类由于物理原因的坏死性细胞死亡和程序性细胞死亡 (细胞凋亡)。然而，认为关于它们发生的原因和在各种疾病中的机理，这二者没有本质区 别(非专利文献1-3)，并且这二者均与各种疾病具有很深的关系。特别是在中枢神经系统 疾病中，由于神经组织的功能一旦失去就难以恢复，因此忽略细胞死亡的类型，对脑细胞死 亡的抑制均可对疾病状态具有重要影响。脑组织由大量的神经胶质细胞组成，该神经胶质细胞包括星形胶质细胞、神经细 胞和脑血管细胞。通常，星形胶质细胞对压力较神经细胞具有更高的抵抗能力，长期以来一 直认为星形胶质细胞在神经细胞的分化和功能维持方面起作用。然而，最近显示某些星形 胶质细胞对缺血的抵抗力较神经细胞更脆弱(非专利文献4)，在缺血中心区，星形胶质细 胞的细胞死亡在神经细胞死亡之前发生(非专利文献5-7)。此外，在诸如阿尔茨海默氏病、 帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症的各种神经退行性疾病和神经精神性疾病中，已经报导 了包括星形胶质细胞在内的许多神经胶质细胞的异常(非专利文献8、9)。从这些事实中可 知，不只是神经细胞，而是包括神经胶质细胞在内的所有的脑细胞的正常官能的维护对诸 如缺血性脑疾病、神经退行性疾病和精神性疾病等的神经疾病的预防和治疗更加重要。脑梗塞是其中大脑血液流量不足的组织陷入坏死或凋亡的疾病。血液流量不足起 因于由脑动脉硬化或在脑外血管内生成被带到脑内的血块造成的脑血管阻塞或狭窄。最近 在日本，诸如高血压、心脏病、高脂血症以及糖尿病的所谓与生活习惯相关的疾病已经有所 增加，脑梗塞的风险相应上升。此外，在脑梗塞的情况下，严重的后遗症如认知、语言和运动 官能障碍常常成为严重的问题，亟需开发通过抑制脑损伤的扩散来减轻后遗症的新型治疗 方法。然而，至今尚未发现真正有效的治疗手段。例如，组织纤溶酶原激活物(tPA)被用 作用于溶解导致脑梗塞的血块并重新恢复血流的溶栓药物。然而，虽然在脑梗塞发作2至3 小时内tPA的使用能够明显抑制脑损伤，但是，已知在发作3小时后使用该药物，反而会增 加使因脑出血或水肿的脑损伤加重的风险(非专利文献10)。因此tPA对脑梗塞的应用限 于脑梗塞发作3小时之内的超急性阶段。因此，tPA在日本的临床环境中的用途也仅限于脑 梗塞患者中的极少部分。因此，亟需创造出能够将诸如tPA的超急性阶段药物的治疗时间 窗扩大的新型药物。此外，由于已知诸如在脑缺血和再循环过程中产生的过氧化氢的活性 氧组分(自由基)与脑损伤的恶化实质相关(非专利文献11)，抑制因自由基引起的脑细胞 死亡的药物，即抗氧化剂，被认为对治疗脑梗塞是有效的。在日本，唯一一种市售的基于抗 氧化效应的大脑保护剂为自由基清除剂依达拉奉(edaravone)，但已报导了该药剂有诸如急性肾衰竭和肝功能障碍的严重的副作用。此外，脑低温疗法是对脑梗塞的非药物性疗法， 但该种治疗由于其难于维护管理并且因降低免疫性带来的感染风险，在许多医疗设施中难 以便利地进行。另外，已知由于脑缺血期间神经细胞的异常去极化，谷氨酸被过量地释放到细胞 外空间，随后由谷氨酸受体介导的异常Ca2+通量出现在相邻的神经细胞中，并且异常升高 的Ca2+水平最终导致神经细胞死亡(非专利文献12、1；3)。此外，在除脑梗塞以外的大量中 枢神经组织的疾病中，已经报导了在谷氨酸能神经细胞中以及在谷氨酸合成、释放以及吸 收中的异常，已经指出了谷氨酸系统和疾病状态的联系(非专利文献14-18)。因此，抑制由 谷氨酸引起的神经细胞死亡被认为对于预防和治疗包括缺血性脑疾病在内的中枢神经系 统中的许多疾病是有效的。在上下文中，已经尝试开发谷氨酸受体拮抗剂和Ca2+通道抑制 剂，但现在尚未开发出这样的药物，因此亟需创造出新型治疗药剂。如上所述，现存治疗方法对于诸如缺血性脑疾病、神经退行性疾病或精神性疾病 的神经疾病是不够有效的，因此亟需创造出更有效的治疗方法。[IjHirsch T et al :The apoptosis-necrosis paradox( ig^3 亡-坏死论点)，Oncogene 15 :1573_1581，1997。[非专利文献 2]Kroemer G et al :The mitochondorial death/life regulator in apoptosis and necrosis (在凋亡和坏死中的线粒体死亡/生存调节剂)，Annu Rev Physiol 60 :619-642,1998。[非 专利 文献 3]Martin L :Neuronal cell death in nervous system development, disease, and injury(在神经系统发展、疾病和损伤中的神经细胞细胞死 亡)，Int J Mol Med 7 :455_478，2001。[非专利文献 4] Lukaszevicz A et al :High sensitivity of protoplasmic cortical astroglia to focal ischemia(原生质皮层的星形神经胶质对局部缺血的高敏 感性)，J Cereb Blood Flow Metab 22 :289-298, 2002 [非专利文献 5]Garcia J et al Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat (大鼠中从缺血性损 伤至梗塞并随后大脑中动脉堵塞的进展)，Am J Pathol 142 :623-635,19930[非专利文献 6]Martin L et al :Hypoxia_ischemia cause abnormalities in glutamate transporters and death of astroglia and neurons in newborn striatum (谷氨酸转运体中的组织缺氧-缺血引起的异常以及在新生纹状体中的星形神经 胶质和神经细胞的死亡)，Ann Neurol 42 =335-348,1997。[非专利文献 7]Liu D et al :Astrocytic demise precedes delayed neuronal death in focal ischemic rat brain(在局部缺血的大鼠大脑中，星形神经胶质细胞的死 亡先于延迟的神经细胞的死亡)，Mol Brain Res 68 :29_41，1999。[非专禾丨J 文献 8]Maragakis NJ and Rothstein JD :Mechanisms of disease astrocytes in neurodegenerative disease (疾病机 :神经退行性疾病中的星形神经月交 质细胞)，Nat Clin Prac Neurol 2 :679_689，2006。[非专利文献 9]Cotter DR et al :Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders :the evidence and implications (在主要的精神疾病中的细胞异常证据和含义)，Brain Res Bull 55 :585-595, 2001 [非专利文献 10]Wardlaw JM et al :Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke (用于急性缺血性脑卒中的溶血栓疗 法证据的系统综述)，Lancet 350 =607-614,1997。[非专利文献 11]Flamm E et al :Free radicals in cerebral ischemia(脑缺 血中的自由基)，Stroke 9 :445-447,1978。[非专利文献 12]Choi D :Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system(神经系统中的谷氨酸神经毒性和疾病)，Neuron 1 =623-634,19880[非专利文献 13]Kristian T and Siesjo B Calcium in ischemic cell death (缺血性细胞死亡中的钙)，Stroke 29 :705-718，1998。[14]Blandini F et al :Glutamate and Parkinson' s disease ( # 氨酸和帕金森疾病)，Mol Neurobiol 12 =73-94,1996。[非专禾O 文献 15]Farber NB et al :The glutamate synapse in neuropsychiatric disorders,Focus on schizophrenia and Alzheimer's disease(神经 精神疾病中的谷氨酸突触，聚焦于精神分裂症和阿尔茨海默氏病)，Prog Brain Res 116 421-437，1998。[ # # ^lJ i K 16]Kieburtz K :Antiglutamate therapies in Huntington' s disease (亨廷顿病中的抗谷氨酸疗法)，J Neural Transm Suppl 55:97-102,1999。[非专禾丨J文献 17] Kemp JA and McKernan RM NMDA receptor pathways as drug targets (作为药物靶的 NMDA 受体通路)，Nat Neurosci 5Suppl :1039_1042，2002。[#^ :^ 18]Van Den Bosch L et al :The role of excitotoxicity in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis(^4^ !/! ^!!1! ^^^!!/! 中的作用)，Biochem Biophys Acta 1762 :1068-1082，2006。[发明内容][发明待解决的问题]治疗神经疾病如缺血性脑疾病、神经退行性疾病以及精神性疾病的药物已经是已 知的，但它们均需要在副作用和有效性等方面进一步改善，因此亟需创造出更有效的新型 药物。据此，本发明待解决的课题是提供有效的细胞保护剂，或对诸如神经疾病的多种 疾病的预防/治疗药剂。[解决问题的方法]为解决所述问题，本发明的发明人进行了多种关于有效抑制细胞损伤和细胞死亡 的药剂的研究。结果发现具有下文所述的细胞保护作用的新型嘧啶衍生物或其药物可接 受的盐、溶剂化物、水合物或前药具有抗氧化作用，并且对细胞损伤或细胞死亡具有抑制作 用，从而完成了本发明。本发明提供了嘧啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。所述嘧 啶衍生物为如下述通式(Ia)所示的化合物[化学式1]
权利要求
1.通式(Ia)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药 [化学式245]
2.如权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其 中队、&或R3中的任一个为通式(5)，[化学式M8]
3.如权利要求1或2所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药， 其中&和R3为通式(5)，[化学式M9]
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化 物、水合物或前药，其中R1为通式[化学式250]
5.如权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其 中所述化合物是5-甲氧基-2，4- 二吗啉基-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-乙酰基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4-二吗啉基-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；6-二甲基氨基-5-氟-4-吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基-4- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；4-(4-苄基哌啶-1-基)-2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2，6- 二吗啉基嘧啶；4-(N-乙基-N-苯基氨基)-5-氟-2，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-(异吲哚啉-2-基)-4，6-二吗啉基嘧啶； 2- (4-苄基哌嗪-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-244-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-2- (3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基-嘧啶；5-氟-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，6- 二吗啉基嘧啶；2-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶； 2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]_4，6-二吗啉基嘧啶； 5-氟-4，6-二吗啉基-2-[4-O，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]； 5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶； 5-氟-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6-二吗啉基嘧啶； 2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；6-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-二甲基氨基-5-氟-4-吗啉基嘧啶；2- 二甲基氨基-5-氟-4-[4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶； 2- 二甲基氨基-5-氟-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶； 4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基嘧啶； 2- (4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-4，6- 二吗啉基嘧啶； 5-氟-4- (4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2，6- 二吗啉基嘧啶； 2- (4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4，6-二吗啉基-2-[4-苯基(1，2，5，6-四氢吡啶基)]嘧啶； 5-氟-2，4-二吗啉基-6-[4-苯基(1，2，5，6-四氢吡啶基)]嘧啶； 5-氟-4，6-二吗啉基-2-(1，2，3，4-四氢_2H_异喹啉-2-基)嘧啶； 2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-环己基哌嗪-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 2，4- 二 W-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-W-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基 嘧啶；5-氟-6-吗啉基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-244-(2-甲基苯基哌嗪-1-基]嘧啶； 2,4- 二 W-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基嘧啶； 5-氯-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶； 5-氨基-4，6- 二吗啉基-2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[244-甲基噻吩并[l，2-b]吡咯-5-基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4，6- 二吗啉基_2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4，6- 二吗啉基-2-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[2-甲基苯基)乙烯基]_4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4- 二甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶；5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基氨基-6-吗啉基嘧啶；5-甲酰基-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氨基-2-[4-(4- 二乙基氨基苯基)丁 -1，3- 二烯基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氨基-2-[4-(4-二乙基氨基苯基)丁基]-4，6-二吗啉基嘧啶；4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-(1-哌嗪基)嘧啶；2-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；4-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗 啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基嘧啶； 244-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-2-{4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-444-(4_甲基苯基)哌 嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-[2-(哌嗪-1-基)-乙基氨 基]嘧啶；2-[2-(4_叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙基氨基]-5-氟甲基苯基)哌 嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-吗啉基-6-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶；4-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基] 嘧啶；5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)-244-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶； 5-氟-4，6- 二吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4- -甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-(l，2，3，4-四氢-IH-喹啉-1-基)嘧啶；444-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基-2-(l，2，3，4-四氢-IH-喹 啉-1-基)嘧啶；5-氟-2-(1-哌嗪基)-4-吗啉基-6-(1，2，3，4-四氢-IH-喹啉-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶； 5-氟-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基-6- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基] 嘧啶；5-氨基-4-(2-氨基乙基氨基)-2-[2-(4_甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[244-甲氧基苯基)乙烯基]-444-(2_ 二甲基氨基乙基-哌 嗪-1-基)]-6_吗啉基嘧啶；5-氨基-4- (4-氨基甲基羰基哌嗪-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉 基嘧啶；2- (4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-4-吗啉基-6- W- (2，3- 二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-2-(1-哌嗪基)-6-W-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-6-吗啉基-2- W- (2，3- 二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)-2-W-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-2- [4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基 嘧啶；·5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；·5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吗啉基-6-[442，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[442，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基-6-[4-O，3- 二甲苯基)哌嗪-1-基]-嘧啶；·2-W-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吗啉基嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2- [4- (2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基 嘧啶；·2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；·2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-2-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]-6<4-(2，3-二甲苯基)哌 嗪-1-基]-嘧啶；·5-氟-2- [4- (4- 二甲基氨基苄基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6- [4- (2，3- 二甲苯基) 哌嗪-ι-基]嘧啶；·2-[4- (4-叔丁氧基羰基氨基苄基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6- [4- (2，3- 二甲 苯基)哌嗪-ι-基]嘧啶；·244-(4-氨基苄基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6-[442，3-二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氨基-4- (4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；·5-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基甲基氨基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-·6-吗啉基 嘧啶；·5-氨基-2-[244-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[N-甲基-N-(l-甲基哌啶_4_基)氨 基]-6-吗啉基嘧啶；·5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙基]-4-(1-哌嗪基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-4-[4-(羧基甲基)哌嗪-1-基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基 嘧啶；·4，5-二氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶；·5-氨基-4-[4 (3-氨基丙酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]嘧啶；5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪基]嘧啶；5-氨基甲氧基苯基)乙烯基]-4-(4-二甲基硫代氨基甲酰基哌 嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶；5-氨基-4-氨基甲酰基甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(1-哌嗪基)-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨 基)嘧啶；5-氨基-4-(3-乙氧基羰基硫代吗啉-4-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]_6_吗 啉基嘧啶；5-氨基-4-二甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(1-哌嗪基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-哌嗪基)嘧啶；5-氨基-4- (4-叔丁氧基羰基甲基哌嗪-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(哌嗪-1-基) 嘧啶；5-氨基-4-(4-二甲基氨磺酰基哌嗪-1-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-吗啉 基嘧啶；5-氨基-4- (4- 二甲基氨磺酰基哌嗪-1-基)-2-[2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；或5-氟-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶。
6.细胞保护剂，其包含权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，或者其药物可接 受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
7.细胞保护剂，其包含通式(Ib)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水 合物或前药[化学式251]
9.脑细胞保护剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要求所述的化合物，或者其 药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
10.用于缺血性脑疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要 求所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
11.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为脑梗塞。
12.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为短暂性脑缺血发作。
13.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为颅内出血、脑出 血、蛛网膜下腔出血、高血压脑病或脑栓塞。
14.用于神经疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要求所 述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
15.如权利要求14所述的预防剂或治疗剂，其中所述神经疾病是阿尔茨海默氏病、脑 外伤、脊髓损伤、大脑性麻痹、亨廷顿氏病、皮克氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、克雅氏病、 艾滋病性脑病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、癫痫、青光眼、抑郁症、统合失调综合征 以及小脑共济失调。
全文摘要
本发明公开了用于神经疾病如缺血性脑疾病和神经退行性疾病等的预防剂/治疗剂，或用于抗氧化作用对其有效的疾病的预防剂/治疗剂，其能够被用作细胞保护剂，特别是用作脑细胞损伤或脑细胞死亡的抑制剂。具体地，本发明公开了如通式(1)所示的化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药
文档编号A61P9/10GK102046609SQ200980119080
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者佐藤秀树, 只野尚登, 吉村朗, 太田壮一, 松野俊行, 永田岳史, 铃木敏彰, 齐藤贤一 申请人:全药工业株式会社
具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用[技术领域]本发明涉及新型嘧啶衍生物，其用作优异的细胞保护剂，特别是用作针对神经疾 病如缺血性脑疾病或神经退行性疾病，或针对抗氧化作用对其有效的各种疾病的治疗/预 防剂。[背景技术]细胞死亡可大体分为两类由于物理原因的坏死性细胞死亡和程序性细胞死亡 (细胞凋亡)。然而，认为关于它们发生的原因和在各种疾病中的机理，这二者没有本质区 别(非专利文献1-3)，并且这二者均与各种疾病具有很深的关系。特别是在中枢神经系统 疾病中，由于神经组织的功能一旦失去就难以恢复，因此忽略细胞死亡的类型，对脑细胞死 亡的抑制均可对疾病状态具有重要影响。脑组织由大量的神经胶质细胞组成，该神经胶质细胞包括星形胶质细胞、神经细 胞和脑血管细胞。通常，星形胶质细胞对压力较神经细胞具有更高的抵抗能力，长期以来一 直认为星形胶质细胞在神经细胞的分化和功能维持方面起作用。然而，最近显示某些星形 胶质细胞对缺血的抵抗力较神经细胞更脆弱(非专利文献4)，在缺血中心区，星形胶质细 胞的细胞死亡在神经细胞死亡之前发生(非专利文献5-7)。此外，在诸如阿尔茨海默氏病、 帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症的各种神经退行性疾病和神经精神性疾病中，已经报导 了包括星形胶质细胞在内的许多神经胶质细胞的异常(非专利文献8、9)。从这些事实中可 知，不只是神经细胞，而是包括神经胶质细胞在内的所有的脑细胞的正常官能的维护对诸 如缺血性脑疾病、神经退行性疾病和精神性疾病等的神经疾病的预防和治疗更加重要。脑梗塞是其中大脑血液流量不足的组织陷入坏死或凋亡的疾病。血液流量不足起 因于由脑动脉硬化或在脑外血管内生成被带到脑内的血块造成的脑血管阻塞或狭窄。最近 在日本，诸如高血压、心脏病、高脂血症以及糖尿病的所谓与生活习惯相关的疾病已经有所 增加，脑梗塞的风险相应上升。此外，在脑梗塞的情况下，严重的后遗症如认知、语言和运动 官能障碍常常成为严重的问题，亟需开发通过抑制脑损伤的扩散来减轻后遗症的新型治疗 方法。然而，至今尚未发现真正有效的治疗手段。例如，组织纤溶酶原激活物(tPA)被用 作用于溶解导致脑梗塞的血块并重新恢复血流的溶栓药物。然而，虽然在脑梗塞发作2至3 小时内tPA的使用能够明显抑制脑损伤，但是，已知在发作3小时后使用该药物，反而会增 加使因脑出血或水肿的脑损伤加重的风险(非专利文献10)。因此tPA对脑梗塞的应用限 于脑梗塞发作3小时之内的超急性阶段。因此，tPA在日本的临床环境中的用途也仅限于脑 梗塞患者中的极少部分。因此，亟需创造出能够将诸如tPA的超急性阶段药物的治疗时间 窗扩大的新型药物。此外，由于已知诸如在脑缺血和再循环过程中产生的过氧化氢的活性 氧组分(自由基)与脑损伤的恶化实质相关(非专利文献11)，抑制因自由基引起的脑细胞 死亡的药物，即抗氧化剂，被认为对治疗脑梗塞是有效的。在日本，唯一一种市售的基于抗 氧化效应的大脑保护剂为自由基清除剂依达拉奉(edaravone)，但已报导了该药剂有诸如急性肾衰竭和肝功能障碍的严重的副作用。此外，脑低温疗法是对脑梗塞的非药物性疗法， 但该种治疗由于其难于维护管理并且因降低免疫性带来的感染风险，在许多医疗设施中难 以便利地进行。另外，已知由于脑缺血期间神经细胞的异常去极化，谷氨酸被过量地释放到细胞 外空间，随后由谷氨酸受体介导的异常Ca2+通量出现在相邻的神经细胞中，并且异常升高 的Ca2+水平最终导致神经细胞死亡(非专利文献12、1；3)。此外，在除脑梗塞以外的大量中 枢神经组织的疾病中，已经报导了在谷氨酸能神经细胞中以及在谷氨酸合成、释放以及吸 收中的异常，已经指出了谷氨酸系统和疾病状态的联系(非专利文献14-18)。因此，抑制由 谷氨酸引起的神经细胞死亡被认为对于预防和治疗包括缺血性脑疾病在内的中枢神经系 统中的许多疾病是有效的。在上下文中，已经尝试开发谷氨酸受体拮抗剂和Ca2+通道抑制 剂，但现在尚未开发出这样的药物，因此亟需创造出新型治疗药剂。如上所述，现存治疗方法对于诸如缺血性脑疾病、神经退行性疾病或精神性疾病 的神经疾病是不够有效的，因此亟需创造出更有效的治疗方法。[IjHirsch T et al :The apoptosis-necrosis paradox( ig^3 亡-坏死论点)，Oncogene 15 :1573_1581，1997。[非专利文献 2]Kroemer G et al :The mitochondorial death/life regulator in apoptosis and necrosis (在凋亡和坏死中的线粒体死亡/生存调节剂)，Annu Rev Physiol 60 :619-642,1998。[非 专利 文献 3]Martin L :Neuronal cell death in nervous system development, disease, and injury(在神经系统发展、疾病和损伤中的神经细胞细胞死 亡)，Int J Mol Med 7 :455_478，2001。[非专利文献 4] Lukaszevicz A et al :High sensitivity of protoplasmic cortical astroglia to focal ischemia(原生质皮层的星形神经胶质对局部缺血的高敏 感性)，J Cereb Blood Flow Metab 22 :289-298, 2002 [非专利文献 5]Garcia J et al Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat (大鼠中从缺血性损 伤至梗塞并随后大脑中动脉堵塞的进展)，Am J Pathol 142 :623-635,19930[非专利文献 6]Martin L et al :Hypoxia_ischemia cause abnormalities in glutamate transporters and death of astroglia and neurons in newborn striatum (谷氨酸转运体中的组织缺氧-缺血引起的异常以及在新生纹状体中的星形神经 胶质和神经细胞的死亡)，Ann Neurol 42 =335-348,1997。[非专利文献 7]Liu D et al :Astrocytic demise precedes delayed neuronal death in focal ischemic rat brain(在局部缺血的大鼠大脑中，星形神经胶质细胞的死 亡先于延迟的神经细胞的死亡)，Mol Brain Res 68 :29_41，1999。[非专禾丨J 文献 8]Maragakis NJ and Rothstein JD :Mechanisms of disease astrocytes in neurodegenerative disease (疾病机 :神经退行性疾病中的星形神经月交 质细胞)，Nat Clin Prac Neurol 2 :679_689，2006。[非专利文献 9]Cotter DR et al :Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders :the evidence and implications (在主要的精神疾病中的细胞异常证据和含义)，Brain Res Bull 55 :585-595, 2001 [非专利文献 10]Wardlaw JM et al :Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke (用于急性缺血性脑卒中的溶血栓疗 法证据的系统综述)，Lancet 350 =607-614,1997。[非专利文献 11]Flamm E et al :Free radicals in cerebral ischemia(脑缺 血中的自由基)，Stroke 9 :445-447,1978。[非专利文献 12]Choi D :Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system(神经系统中的谷氨酸神经毒性和疾病)，Neuron 1 =623-634,19880[非专利文献 13]Kristian T and Siesjo B Calcium in ischemic cell death (缺血性细胞死亡中的钙)，Stroke 29 :705-718，1998。[14]Blandini F et al :Glutamate and Parkinson' s disease ( # 氨酸和帕金森疾病)，Mol Neurobiol 12 =73-94,1996。[非专禾O 文献 15]Farber NB et al :The glutamate synapse in neuropsychiatric disorders,Focus on schizophrenia and Alzheimer's disease(神经 精神疾病中的谷氨酸突触，聚焦于精神分裂症和阿尔茨海默氏病)，Prog Brain Res 116 421-437，1998。[ # # ^lJ i K 16]Kieburtz K :Antiglutamate therapies in Huntington' s disease (亨廷顿病中的抗谷氨酸疗法)，J Neural Transm Suppl 55:97-102,1999。[非专禾丨J文献 17] Kemp JA and McKernan RM NMDA receptor pathways as drug targets (作为药物靶的 NMDA 受体通路)，Nat Neurosci 5Suppl :1039_1042，2002。[#^ :^ 18]Van Den Bosch L et al :The role of excitotoxicity in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis(^4^ !/! ^!!1! ^^^!!/! 中的作用)，Biochem Biophys Acta 1762 :1068-1082，2006。[发明内容][发明待解决的问题]治疗神经疾病如缺血性脑疾病、神经退行性疾病以及精神性疾病的药物已经是已 知的，但它们均需要在副作用和有效性等方面进一步改善，因此亟需创造出更有效的新型 药物。据此，本发明待解决的课题是提供有效的细胞保护剂，或对诸如神经疾病的多种 疾病的预防/治疗药剂。[解决问题的方法]为解决所述问题，本发明的发明人进行了多种关于有效抑制细胞损伤和细胞死亡 的药剂的研究。结果发现具有下文所述的细胞保护作用的新型嘧啶衍生物或其药物可接 受的盐、溶剂化物、水合物或前药具有抗氧化作用，并且对细胞损伤或细胞死亡具有抑制作 用，从而完成了本发明。本发明提供了嘧啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。所述嘧 啶衍生物为如下述通式(Ia)所示的化合物[化学式1]
权利要求
1.通式(Ia)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药 [化学式245]
2.如权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其 中队、&或R3中的任一个为通式(5)，[化学式M8]
3.如权利要求1或2所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药， 其中&和R3为通式(5)，[化学式M9]
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化 物、水合物或前药，其中R1为通式[化学式250]
5.如权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其 中所述化合物是5-甲氧基-2，4- 二吗啉基-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-乙酰基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4-二吗啉基-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；6-二甲基氨基-5-氟-4-吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基-4- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；4-(4-苄基哌啶-1-基)-2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-(3,4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-2，6- 二吗啉基嘧啶；4-(N-乙基-N-苯基氨基)-5-氟-2，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-(异吲哚啉-2-基)-4，6-二吗啉基嘧啶； 2- (4-苄基哌嗪-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-244-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4，6- 二吗啉基-2- (3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基-嘧啶；5-氟-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，6- 二吗啉基嘧啶；2-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶； 2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]_4，6-二吗啉基嘧啶； 5-氟-4，6-二吗啉基-2-[4-O，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]； 5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶； 5-氟-2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6-二吗啉基嘧啶； 2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；6-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-二甲基氨基-5-氟-4-吗啉基嘧啶；2- 二甲基氨基-5-氟-4-[4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶； 2- 二甲基氨基-5-氟-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶； 4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2- 二甲基氨基-5-氟-6-吗啉基嘧啶； 2- (4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-4，6- 二吗啉基嘧啶； 5-氟-4- (4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2，6- 二吗啉基嘧啶； 2- (4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4，6-二吗啉基-2-[4-苯基(1，2，5，6-四氢吡啶基)]嘧啶； 5-氟-2，4-二吗啉基-6-[4-苯基(1，2，5，6-四氢吡啶基)]嘧啶； 5-氟-4，6-二吗啉基-2-(1，2，3，4-四氢_2H_异喹啉-2-基)嘧啶； 2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5-氟-4，6- 二吗啉基嘧啶；4-(4-环己基哌嗪-1-基)-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 2，4- 二 W-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基嘧啶；5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-W-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基 嘧啶；5-氟-6-吗啉基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-244-(2-甲基苯基哌嗪-1-基]嘧啶； 2,4- 二 W-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基嘧啶； 5-氯-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶； 5-氨基-4，6- 二吗啉基-2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[244-甲基噻吩并[l，2-b]吡咯-5-基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4，6- 二吗啉基_2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4，6- 二吗啉基-2-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙烯基]嘧啶；5-氨基-2-[2-甲基苯基)乙烯基]_4，6-二吗啉基嘧啶；5-氨基-4- 二甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶；5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基氨基-6-吗啉基嘧啶；5-甲酰基-4，6- 二吗啉基-2- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶；5-氨基-2-[4-(4- 二乙基氨基苯基)丁 -1，3- 二烯基]-4，6- 二吗啉基嘧啶；5-氨基-2-[4-(4-二乙基氨基苯基)丁基]-4，6-二吗啉基嘧啶；4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-2，6-二吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-(1-哌嗪基)嘧啶；2-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；4-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗 啉基嘧啶；5-氟-2-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基嘧啶； 244-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-2-{4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-444-(4_甲基苯基)哌 嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-[2-(哌嗪-1-基)-乙基氨 基]嘧啶；2-[2-(4_叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙基氨基]-5-氟甲基苯基)哌 嗪-1-基]-6-吗啉基嘧啶；5-氟-4-[4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-吗啉基-6-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶；4-W-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基] 嘧啶；5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)-244-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶； 5-氟-4，6- 二吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-2，4- 二吗啉基-6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]嘧啶；5-氟-4- -甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-(l，2，3，4-四氢-IH-喹啉-1-基)嘧啶；444-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基-2-(l，2，3，4-四氢-IH-喹 啉-1-基)嘧啶；5-氟-2-(1-哌嗪基)-4-吗啉基-6-(1，2，3，4-四氢-IH-喹啉-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶； 5-氟-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基-6- (4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基] 嘧啶；5-氨基-4-(2-氨基乙基氨基)-2-[2-(4_甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[244-甲氧基苯基)乙烯基]-444-(2_ 二甲基氨基乙基-哌 嗪-1-基)]-6_吗啉基嘧啶；5-氨基-4- (4-氨基甲基羰基哌嗪-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉 基嘧啶；2- (4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-4-吗啉基-6- W- (2，3- 二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-2-(1-哌嗪基)-6-W-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-6-吗啉基-2- W- (2，3- 二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)-2-W-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-5-氟-2- [4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基 嘧啶；·5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；·5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吗啉基-6-[442，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[442，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]嘧啶；·5-氟-2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基-6-[4-O，3- 二甲苯基)哌嗪-1-基]-嘧啶；·2-W-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吗啉基嘧啶；·4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2- [4- (2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-6-吗啉基 嘧啶；·2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6-(1-哌嗪基)嘧啶；·2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶；·5-氟-4-吗啉基-2-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]-6<4-(2，3-二甲苯基)哌 嗪-1-基]-嘧啶；·5-氟-2- [4- (4- 二甲基氨基苄基)哌嗪-1-基]-4-吗啉基-6- [4- (2，3- 二甲苯基) 哌嗪-ι-基]嘧啶；·2-[4- (4-叔丁氧基羰基氨基苄基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6- [4- (2，3- 二甲 苯基)哌嗪-ι-基]嘧啶；·244-(4-氨基苄基)哌嗪-1-基]-5-氟-4-吗啉基-6-[442，3-二甲苯基)哌 嗪-ι-基]嘧啶；·5-氨基-4- (4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；·5-氨基-4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基甲基氨基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-·6-吗啉基 嘧啶；·5-氨基-2-[244-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[N-甲基-N-(l-甲基哌啶_4_基)氨 基]-6-吗啉基嘧啶；·5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙基]-4-(1-哌嗪基)-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-4-[4-(羧基甲基)哌嗪-1-基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基 嘧啶；·4，5-二氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶；·5-氨基-4-[4 (3-氨基丙酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]嘧啶；5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉基-2-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪基]嘧啶；5-氨基甲氧基苯基)乙烯基]-4-(4-二甲基硫代氨基甲酰基哌 嗪-1-基)-6-吗啉基嘧啶；5-氨基-4-氨基甲酰基甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗啉基嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-吗啉基-6-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(1-哌嗪基)-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨 基)嘧啶；5-氨基-4-(3-乙氧基羰基硫代吗啉-4-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]_6_吗 啉基嘧啶；5-氨基-4-二甲基氨基-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(1-哌嗪基)嘧啶； 5-氨基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-哌嗪基)嘧啶；5-氨基-4- (4-叔丁氧基羰基甲基哌嗪-1-基)-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基-2- [2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(哌嗪-1-基) 嘧啶；5-氨基-4-(4-二甲基氨磺酰基哌嗪-1-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-吗啉 基嘧啶；5-氨基-4- (4- 二甲基氨磺酰基哌嗪-1-基)-2-[2- (4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-吗 啉基嘧啶；或5-氟-2-[2-甲氧基苯基)乙烯基]-4，6-二吗啉基嘧啶。
6.细胞保护剂，其包含权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，或者其药物可接 受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
7.细胞保护剂，其包含通式(Ib)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水 合物或前药[化学式251]
9.脑细胞保护剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要求所述的化合物，或者其 药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
10.用于缺血性脑疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要 求所述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
11.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为脑梗塞。
12.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为短暂性脑缺血发作。
13.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其中所述缺血性脑疾病为颅内出血、脑出 血、蛛网膜下腔出血、高血压脑病或脑栓塞。
14.用于神经疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至5、7或8中任一权利要求所 述的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
15.如权利要求14所述的预防剂或治疗剂，其中所述神经疾病是阿尔茨海默氏病、脑 外伤、脊髓损伤、大脑性麻痹、亨廷顿氏病、皮克氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、克雅氏病、 艾滋病性脑病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、癫痫、青光眼、抑郁症、统合失调综合征 以及小脑共济失调。
全文摘要
本发明公开了用于神经疾病如缺血性脑疾病和神经退行性疾病等的预防剂/治疗剂，或用于抗氧化作用对其有效的疾病的预防剂/治疗剂，其能够被用作细胞保护剂，特别是用作脑细胞损伤或脑细胞死亡的抑制剂。具体地，本发明公开了如通式(1)所示的化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药
文档编号A61P9/10GK102046609SQ200980119080
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者佐藤秀树, 只野尚登, 吉村朗, 太田壮一, 松野俊行, 永田岳史, 铃木敏彰, 齐藤贤一 申请人:全药工业株式会社
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