含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液、得自所述稀释悬浮液的配制剂、得...的制作方法
专利名称：含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液、得自所述稀释悬浮液的配制剂、得 ...的制作方法
含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液、得 自所述稀释悬浮液的配制剂、得自所述经脱水的悬浮液的 粉末、得自所述粉末的组合物及其制备和用途本发明涉及稳定的含水悬浮液，其含有能够溶于含水环境水合氢离子稳定化的硅 酸胶体纳米粒子，涉及它们的制备和用途。本发明还涉及所述悬浮液的粉末形式的固体复 合物，涉及其制备和用途。本发明还涉及含有所述粉末的各种组合物及其用途。上述粉末 保持含水悬浮液的生物可获得性。硅酸盐作为硅酸盐和硅酸铝大量存在它们几乎地壳的全部。许多有机体用二氧化 硅作为保护或加固物质来对抗捕食者，侵染或极端环境条件。二氧化硅还能够参与后生动 物发展并且可以影响酶反应。特定的细菌，原生动物，藻类和植物产生某些二氧化硅结构。它们使用硅阴离子， 硅酸盐配合物或甲硅酸(mono silicic acid)来形成特定的通常用作保护壳层的二氧化硅 (聚合的)结构。某些海绵形成可以进行固定的针状体。所以，它们形成产生其骨架作用的 硅蛋白(silicatein proteins)的分化细胞类型。在生物源硅循环中重要的硅藻形成作为 对抗捕食者的保护层的硅酸盐硅藻细胞。硅在植物中的浓度为0. 01至10%或更多(基于无水重量)。该远高于大多数大量 营养素。许多研究展示硅作为其它有机体(细菌，真菌，病毒，原生动物，昆虫)诱导的生物 和非生物逆境和物理条件(盐逆境，干旱逆境，水逆境，炎热逆境，渗透逆境，寒冷逆境，等) 的缓解剂起作用。植物的不同的部分可以显示硅摄取量的较大变化。在植物细胞的细胞壁 或腔中观察到二氧化硅植硅体(phytoliths)。也可以发现与细胞墙壁组分(多糖，果胶，木 质素，蛋白，等)的结合。非聚合的二氧化硅作为甲硅酸和二硅酸，也即生物源二氧化硅的 前体，还可以在某些酶系统起活性作用，该酶系统牵涉于氧化逆境和生物化学途径中重要 的某些大分子的生物合成和代谢中(参考文献22，23)。人类持续暴露于不同来源的硅尘土(二氧化硅，硅酸盐)，土壤粒子(硅酸盐，二 氧化硅)，水中的溶解形式二氧化硅，健康产品，药物和化妆品中的惰性二氧化硅，医学植入 物和装置中的有机硅化合物，膳食添加剂(惰性硅酸盐)，膳食补充剂(胶状胶体，可溶的有 机硅化合物)，植物提取物(植物解(Phytolytic))，化妆品和梳妆用品(不溶的硅酸盐)， 清洁剂，等。一般而言这些产品都不是高度生物可获得的。仅饮用水中和食品或膳食补充 剂中的可溶二氧化硅和甲硅酸或二硅酸生物可获得并对人类安全的。大部分硅化合物通过 膳食和饮用水摄取。西方膳食中的膳食摄入量为约15-60mg Si/天。较高的植物摄食引起 多至200mg Si/天的较高摄入。啤酒也是生物可获得硅的有意义的来源。硅的胃肠道吸收主要取决于可吸收硅酸和硅酸盐种类的存在。仅来自二氧化硅化 合物溶解的可溶硅酸盐(或硅酸盐配合物)和甲硅酸或二硅酸是容易吸收和分泌的。此外，硅还是人类疾病的风险因素(参考文献对，25，沈，27，观)。更具体地说，结 晶的(沙)或无定形的(天然或合成的)二氧化硅是活性是，巨噬细胞活化以及细胞因子， 生长因子和氧化剂(ROS)的释放。人们甚至还担心二氧化硅和食管癌的可能关联。因此， 重要的是产生可溶的、水化的和优选在稀释时可快速溶解的二氧化硅溶胶化合物。尽管稳6定和纯化的合成溶胶粒子可以是有害的，但是可溶的二氧化硅化合物并非全部有毒。结晶 的二氧化硅可以在溶液中释放游离残基(R0Q，其与可溶的铁结合并因此可以直接损伤上 皮细胞层。重要的是，稳定剂能够捕获也诱导聚合的ROS残基。因此，关键是不使用溶解很 缓慢的经干燥或蒸发的二氧化硅。硅还未被承认是必需元素，但是它对于特定细菌，真菌，硅藻和植物的生存和繁殖 是必需的。硅动物和人类的生长和身体强度中也是重要的。硅高度涉及结缔组织的发展 和细胞外基质中存在的细胞的活性并且在维持和预防或治疗与细胞外基质有关的疾病中 还能起到重要的治疗作用，所述疾病是比如动脉硬化，关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，皮 肤-毛发和指甲疾病，减少的骨矿化，减少的胶原合成，减少的骨架生长，关节疾病，骨折的 治愈等。其在铝离子和其它有毒金属的解毒中也是重要的。数篇最近的公开显示硅在骨健 康和特别是胶原合成中的重要性。因此，需要获得用于植物、动物和人类的生物可获得硅的 可接受的技术和配制剂。下述专利US-1.233. 933，US-3. 867. 304，W002/051748, US-2. 356. 774， US-2. 391. 255和US-3. 083. 167涉及在酸性介质中形成二氧化硅溶胶。这些文献公开通过 离子转移或通过使用有机硅酸配合性化合物来稳定二氧化硅溶胶。许多硅酸组合物已被提出作为植物，动物和人类的硅补充产品，但是它们涉及非 胶体硅或涉及未经稳定的甲硅酸(monosilicic acid)。US-4. 037. 019公开酸性水溶胶和用其进行被覆的方法。在酸性介质中混合金属硅 酸盐或含水的硅酸镁以及任选的镁化合物和硼化合物。所获得的溶胶稳定(resistant)至 少15-20分钟。本发明描述并非全部可溶于酸性介质的硅酸盐混合物(固体粉末)。US-6. 335. 457描述含有生物学上可同化的原硅酸的配合物，其中原硅酸与多肽配 合，并且是固体，稳定和浓缩的形式。在合成固体形式期间使用醇而在制备期间PH为1.5 至4。并未公开硅酸胶体。EP-743. 922描述如何通过将硅化合物溶于含有稳定剂的溶液来制备用季铵化合 物稳定的原硅酸(单体)。在PH值小于4的情况下获得高于1.4的硅摩尔浓度。并未形成 胶体硅。稳定剂必须存在，不能省略。US-2006/0178268教导含有硼酸和非胶体硅酸的水溶液。在于酸性溶液中水解硅 化合物期间存在硼。硼酸吸收(absorbs)至低聚物。不存在高浓度保湿剂时，仅能够获得 很低的二氧化硅(高至0. 0035mol)和硼浓度。由于稳定化非胶体低聚物和高出很多的生 物学活性，所以需要硼。不含硼和保湿剂时，在PH值小于2的情况下，较高摩尔浓度的硅失 去稳定性。在MW 20. 000的过滤器或具有较高滤阻率(cut off)的过滤器上不保留小低聚 物。保湿剂包括尿素，右旋糖酐，聚山梨醇，二醇，山梨糖醇，半乳糖，纤维素，植物胶。它们 必须在高于30% (W/V)的浓度下使用。通过这种配置方法无法获得不含硼的溶液。US-2006/099276描述包含硅酸的挤出物，所述挤出物和包含所述挤出物的药物组 合物的制备方法及其用途。其中提出的是经稳定的作为甲硅酸或其低聚物的硅酸的挤出 物。这些复合物在季铵化合物，氨基酸或氨基酸来源存在下形成并与载体混合。该混合物 在使用之前挤出和干燥。甲硅酸和多至40单元的低聚物能以最大1. 25mol的Si存在。最 终获得丸剂。fflSi NMR显示QO和Ql峰，这是甲硅酸和二硅酸的特征。EP-1. 110. 909描述原硅酸或甲硅酸的制备方法，该方法起始自可酸水解的化合物在溶剂存在下进行以便防治其聚合为低聚物和胶体二氧化硅。用于稳定化的溶剂是二醇 类，甘油，DMS0，聚山梨酯80和聚乙二醇。原位制备甲硅酸。硅浓度为0.01至50% (W/V)。 硅酸保持其单体形式。全部体积的实施例都用甘油作溶剂来进行。所述溶剂不能再被除去 (因为高沸腾温度)。US-2. 588. 389提供制备硅酸溶胶的方法，其中硅酸具有低分子量，不大于在制备 期间所用的硅酸盐的分子量。将溶液加入含有不溶的阳离子-交换剂的含水酸性溶液(PH 0.5-4或pH 1-3)。在加入之后pH不可以超过4。在过滤之后pH为约2_3。US-2. 392. 767涉及制备与有机氢键合物(bonder)形成配合物的低分子量硅酸。 该键合物通过溶剂萃取。pH为1. 6至3。US-2. 408. 654涉及硅酸溶胶和与有机成氢键供体(醚)一起制备硅酸的方法。可 以变化PH以使得不形成相应金属硅酸盐。最初的硅酸溶胶具有的PH为2。因此，仍然需要制备水溶液中的硅酸粒子并使其稳定化更长的时间段，其在含水 环境中稀释时能够快速溶解为硅的生物可获得形式，也即甲硅酸和二硅酸。重金属的解毒 反应上述溶胶比甲硅酸和二硅酸更有效。二氧化硅在自然界普遍存在。其前体分子(硅酸盐阴离子，甲硅酸和二硅酸)在 水中以低浓度存在。这些形式被植物和所有其它有机体摄取。在于天然PH条件下聚合之 后形成的二氧化硅粒子带负电并且与环境中全部种类的细胞相互作用。这些粒子很缓慢地 溶解，最终形成由植物细胞或其它有机体摄取的甲硅酸。普遍承认的是，通过形成硅烷键在pH值7以下聚合甲硅酸得到二聚体，三聚体，四 聚体和更大的低聚物。这些大部分是环状的低聚物很快速地组装为大原纤维并且形成三维 开放式网络，这引起凝胶形成中的进一步结合。上述低聚物显示为埃(人)级的尺度(非胶体 的)和随后的小溶胶或纳米-粒子，其在凝胶形成之前组装为纳米级和微米级的原纤维或 粒子。主要的溶胶粒子在活性聚合许多低聚物(胶体的)之后形成。一旦形成溶胶粒子便 难以抑制这些粒子进一步结合和聚合为较大的粒子以及原纤维结合(微米溶胶)。硅酸盐阴离子显示不同的结构线性，平面，环状和三维。硅核磁共振(NMR)光谱 提供表征硅酸盐阴离子混合物的基本方法。上述方法使用硅原子和其周围环境的关系，计 数其通过氧原子连接至的其它硅原子的数目0i0，Ql，Q2，Q3和Q4)。QO 单体(无连接)典 型地对应甲硅酸盐而Q4典型地对应聚合的胶体二氧化硅内部的全部原子(参考文献29， 30,31,32,33,34,35)。胶体二氧化硅不显示QO和Ql峰但是显示不整齐(heterogeneous)的多个Q3和 Q4峰。低聚的结构显示不同的整齐(homogeneous)Ql，Q2和Q3峰。在低聚的和胶体的硅 酸中各Q间的比例也不同。甲硅酸(H4SiO4)和二硅酸(H6Si2O7)显示与甲硅酸盐和二硅酸 盐离子相同的峰特征。甲硅酸是通常中性的并且对物理条件是相对惰性的。它可以容易地穿越不同的膜 结构。硅酸盐配合物和二氧化硅种类(带负电)更多地作用于肠中的不同粘膜层。实际上并不存在涉及下述内容的广泛研究于1以下的PH值，起始自无机或有机 硅化合物的溶液，从甲硅酸和低聚物形成溶胶和凝胶。存在的许多研究涉及形成二氧化硅 溶胶，其目的在于制备不同种类的凝胶。主要用不同的水、硅和质子浓度来进行二氧化硅溶 胶-凝胶实验以研究其对胶凝化时间，凝胶孔的尺寸和特征的效果。(参考文献1至20)。8其展示在PH值在零电荷(pH 2)点以下，更具体地说在pH值小于1的情况下胶凝化时间减少，也即相当快地形成溶胶-凝胶(参考文献21)。令人惊讶地，申请人发现仅在该低pH区 域中，在特定的条件下形成硅酸的纳米粒子并稳定化，其形式是稳定数天或数周的胶体悬 浮液。此外申请人令人惊讶地发现仅该悬浮液能用含水稳定剂进一步在环境温度下稳定较 长时间，特别是数周，数月或数年。工业用途的胶体二氧化硅纳米粒子通常在于pH 2至9纯化之后进行稳定化。制备最终通常得到稳定化的浓缩(大于0. 7mol的Si)并除盐的溶胶。并未完整地记载在pH 2下，更确切地在pH 0.9下的情况。经描述，在pH 0. 9下二聚体硅酸快速形成硅烷键并最 终导致胶凝化，因为在PH 2下聚合时间减少(速率增加)得过快。也知晓加入盐或过氧化 物(H2O2，反应性氧种类的前体)会诱导聚合。本发明第一目的是合成新形成的硅酸纳米粒子，其是稳定的并且在含水环境中稀 释时能够快速溶解形成甲硅酸和二硅酸(生物可获得硅)。令人惊讶地，发现这种稳定悬浮 液仅可能在严格的最终水合氢离子、硅、水和盐浓度下制备，也即在PH 0. 9以下和0. 035至 0. 65硅摩尔浓度下。申请人:仔细地研究了在强酸性条件下于水中起始自无机硅化合物或可水解的有 机硅化合物来形成硅酸。由此他们发现存在可以通过0. 1微米型过滤器但无法过滤通过MW 20. 000型过滤器的小胶体粒子，其在不加入任意稳定化合物(液体或固体化合物)的情况 下也是稳定的。实验在条件严格的PH和硅浓度下进行。在0.9以下的pH条件和0.035至 0. 65的硅摩尔浓度下用水合氢离子进行稳定化。温度优选为1°C至25°C。在第一小时期间 形成胶体，其在低温度下可能继续稳定存在12小时。取决于硅浓度和温度，其稳定存在数 天，数周或数月。游离水(非水合氢离子，或纯的不含溶质的水)浓度为最低30% (w/v) 0 上述30%的最低浓度被认为是避免最终发生聚合现象所必需的，所述聚合现象是由于蒸发 和/或所加下述化合物吸水引起的，所述化合物特别是保湿剂或保水产品例如盐。出于稳 定性原因，即使有蒸发硅摩尔浓度也必须为不高于0. 65。本发明悬浮液能够容易地溶于含水环境。在pH 3以上于水中将0. 3摩尔浓度的 硅稀释50倍进行标准溶解试验。在pH 4和30°C下经过数小时，而在pH 4和37°C下以及 在pH 6. 5和30°C下经过30分钟发生快速溶解。在pH 8以上溶解旋即发生。用最高的Si浓度时在所得溶液的29Si NMR中观察到很窄小的甲硅酸QO峰和/或 二硅酸Ql峰，而Q2，Q3和Q4峰随时间逐渐消失。此外能够用钼蓝法证实甲硅酸和/或二 硅酸在所得溶液中的存在。这些观察很好地显示本发明胶体悬浮液在含水环境中的溶解导 致在所得溶液中释放出甲硅酸和/或二硅酸。根据第一方面，本发明提供胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其pH低于0. 9，硅摩 尔浓度为0. 035至0. 65，游离水浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si摩尔浓度的比 率高于2并优选低于4。对于0. 2的硅摩尔浓度，在室温下该悬浮液稳定至少3-6周，而在6 °C下的温度稳 定6-12周。所谓稳定，是指这样的时间段，在此期间对悬浮液的视觉观察显示其是澄清的 (透明的)。悬浮液WfflSi NMR显示典型的胶体二氧化硅谱，其中-无甲硅酸和二硅酸的QO和Ql峰；
-分开的低Q2峰，大部分占5至10%的总峰面积；-Q3和Q4附近的不整齐峰区域。根据本发明的悬浮液的其它特性列举如下 与H2A形成黄色配合物(0. 02%以上的H2A浓度)。 在稀释时产生甲硅酸和/或二硅酸(能够通过钼蓝法证实其存在) 稀释时对于植物，动物和人类是高度生物可获得的。 在加入浓度10% (w/v)以上的某些保湿剂比如甘油，单糖和二糖，多糖，聚山梨 酯等并在室温下温育之后形成凝胶。眷由于蒸发或干燥失去多于20%的水时形成凝胶。 用作铝中和剂(aluminum neutralize!·)。 与较高pH值下形成的溶胶相比，仅高浓度(摩尔浓度大于3)的一价碱金属阳 离子使得胶体悬浮液不稳定。根据又一方面，本发明还提供制备胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，所述 稳定悬浮液具有为0. 035至0. 65的最终硅摩尔浓度Y，所述方法包含下述步骤-提供具有2Y摩尔浓度硅的含水无机或有机硅溶液；-通过将其加入酸量确定的含水酸溶液快速将所述含水无机或有机硅溶液稀释两 倍，以便获得酸化的Y溶液，该溶液具有的PH低于0. 9而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率 高于2 ；-在加入期间或在加入之后进行搅拌，直至获得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液。在滴定和计算所需的稳定水合氢离子浓度之后制备该悬浮液。通过聚合使得甲硅 酸及其低聚物形成纳米硅酸粒子，直到通过水合氢离子稳定化并且不再继续增长。它们在 稀释时可快速溶解。无机硅溶液可以是含水无机碱性溶液。在该情况中，所述方法包含下述步骤a)提供含水的无机碱性溶液，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)于纯水中优选在温度< 30°C尽可能稀释所述碱性溶液，得到2Y的硅摩尔浓度，d)滴定中和所述稀释溶液至pH 7. 0所需的酸量e)计算进一步使得pH低于0. 9并且使得水合氢离子与硅的摩尔浓度比率达到2 所需的酸量。f)制备适当酸化的水溶液，和，g)快速将上述稀释溶液混入上述适当酸化的溶液直到获得硅酸纳米粒子的所述 稳定胶体悬浮液。有机硅溶液能够起始自有机硅化合物来制备。在该情况中，所述方法包含下述步 骤a)提供有机硅化合物，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)取一定体积的化合物，以待将其稀释于酸化的水中得到2Y的硅摩尔浓度，d)缓慢地将所述体积的化合物在搅拌和/或超声下加入酸化的pHO. 9的水，继续 搅拌直到完成水解，
e)在搅拌和/或超声下用含有补充酸的酸化的水来稀释所得溶液两倍以实现氢 离子与硅的所述摩尔浓度比率，保持该溶液的PH低于0. 9，直到获得硅酸纳米粒子的所述 稳定胶体悬浮液。在酸化期间使用无机强酸，比如HCl，H3PO4, H2SO4, HNO30最优选使用HCl和ΗΝ03。作为无机硅化合物使用完全溶剂化的硅酸盐或硅盐(silicon salts)。所用的有机硅溶液是可水解的有机硅化合物的水溶液，所述有机硅化合物最优选 烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si (OR) 4)，Si (OR) 30H, Si (OR) 2 (OH)2, SiOR(OH) 3，其中R是低 级烷基化合物C1-C4,优选C2H5。上述有机化合物的水解导致形成R0H。滴定ROH可以跟踪 水解进程。在本发明的优选实施方式中，通过向胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液加入主要稳 定剂使得所述悬浮液进一步稳定化更长时间段，特别是超过4周，所述主要稳定剂是有机 硫化合物，例如比如MSM (甲基磺酰基甲烷)或DMSO ( 二甲亚砜)，其浓度为0. 01至25 % (w/ν)。还能够通过加入显示下述特征的次要稳定剂使得胶体悬浮液稳定更长时间段所 述特征为良好的水溶解度，强水合氢离子吸引力，并且是诱导聚合的ROS(反应性氧种类) 的中和剂。然而，常用保湿剂，比如单糖和多糖(甘油，乳糖，麦芽糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖 醇，木糖醇，葡萄糖，右旋糖酐，纤维素，纤维素衍生物，葡聚糖，淀粉，果胶，藻酸盐，蛋白或 水解产物，聚山梨醇)并不能用作根据本发明悬浮液的次要稳定剂。实际上恰恰相反，它们 诱导胶体粒子团聚导致凝胶形成。本发明的情况完全不同于先前描述的单体硅酸和低聚物的稳定化。胶体硅酸形成 纳米粒子，而甲硅酸和低聚物的尺寸为埃级。所以，仅当保湿剂在制备和水解前体期间已经 以高浓度存在并导致与单体硅酸或低聚物配合时才能成功地在后者制剂中抑制胶体硅形 成。通过吸引水合氢离子使之围绕硅酸卷或球并抑制纳米粒子缩合为较大溶胶和凝 胶形式来进行根据本发明的胶体硅酸的稳定化。这些新描述的胶体在fflSi NMR中不显示 QO和Ql峰，但是存在Q2。该光谱类似于生物源二氧化硅但是相比之下所述粒子可溶得多。 在Q3和Q4区域中观察到宽多重峰。通常，甲硅酸和二硅酸显示总是很窄的峰QO和Q1，而 它们的低聚物显示显著的窄Ql，Q2和Q3峰和其组合和次要Q4峰。在稀释之后并且pH大于等于3时，与其它工业溶胶相比，本发明胶体悬浮液的溶 解较快速地发生。溶解后的溶液的29Si NMR清楚地显示窄QO和Ql峰，对应在高硅浓度的 甲硅酸和二硅酸，但是钼蓝法更适于检测这两种硅酸。此外，通过加入次要稳定剂使得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液进一步稳定更长 时间段(超过一年)，如上所述其是水合氢离子强吸引性物质，可溶于水并优选选自下述化 学类别二醇(丙二醇，等)聚醚化合物(聚乙二醇))，硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚 合物或其组合。使用上述次要稳定剂，所述稳定悬浮液获得对强聚合诱导剂抗性，所述强聚合诱 导剂是比如过氧化物(H2O2，过乙酸和一过硫酸盐(mono persulfates)，等)和高矿物浓度 (钙，镁，锶，铁，钴，硼，铜，锌，等的盐)。11
在室温下放置超过1年之后，向该稳定悬浮液加入钼酸盐才引起典型的甲硅酸配 合物形成的海军蓝显色。次要稳定剂存在的浓度为0. 5% (w/v) M 60% (w/v)，最优选20至50% (w/v)。将主要稳定剂与次要稳定剂相组合可以降低次要稳定剂的浓度。加入上述水合氢离子吸引剂引起胶体悬浮液的增加的稳定性，在4°C稳定超过3 年而在37°C稳定超过2年。该悬浮液在加入通常诱导溶胶和凝胶形成的过氧化氢之后也是稳定的。高至 2. 5%的过氧化氢能与0. ISmol的Si相组合，这获得在25°C稳定1年的稳定悬浮液。本发明悬浮液于pH 2. 5至9. 5在稀释于水或水溶液时快速地溶解形成甲硅酸和 二硅酸，而通过将其水含量降低至低于20% (w/v)的最终游离水含量形成水不溶的制剂或 凝胶。该悬浮液在0. 1微米型过滤器(大于98%可过滤Si)上完全可过滤但是在MW 20. 000 型过滤器(小于20%可过滤Si)上不可过滤。从而，本发明首次描述在pH低于0.9和有限硅浓度下制备的生物可获得的胶体硅 酸制剂。该胶体悬浮液可以稳定一段时间，并且通过加入主要稳定剂，比如MSM进一步稳定 化，或者加入第二有机稳定剂使之稳定更长时间段，在室温下多至超过一年。两种稳定剂的 混合物弓丨起更长时间的稳定化。本发明悬浮液的pH必须总是小于0. 9，当其含有其它化合物比如上述稳定剂和/ 或如下所述的其它来源和/或营养素时也须如此。在稳定剂存在下，营养素或其它化合物 可以更容易地加入。许多加入情况可以增大PH值，但是出于稳定性的原因在所述加入之后 PH必须不高于0.9。在悬浮液稀释于含水介质时逐渐形成生物可获得的化合物，也即甲硅酸和/或二硅酸。胶体硅酸纳米粒子的悬浮液的实施例是1.在强烈搅拌下于一分钟内将含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸 钾溶液混入等体积的含水5%盐酸溶液(约1. 65M水合氢离子)。所得悬浮液的pH在0. 9 以下。该悬浮液在20°C稳定至少1周，或者在4°C稳定4周。2.在强烈搅拌下于一分钟内将含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸钾 溶液混入等体积的含水8%硝酸溶液(约1.72M水合氢离子)。所得悬浮液的pH低于0.9。 该悬浮液在20°C稳定至少1周，或者在4°C稳定4周。3.在混合之后一小时，用12% MSM补充的按实施例1的描述制备的悬浮液。该悬 浮液在15°C储存3月而不损失稳定性(无凝胶形成)。4.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(w/v) (1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液混入等 体积的含水10%盐酸溶液(约3. 3M水合氢离子)。在1小时之后用等体积的聚乙二醇400 作为稳定剂稀释所得悬浮液。所得悬浮液的PH在0.9以下。该悬浮液在25°C稳定至少2 年而在4°C稳定3年。5.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%钙(w/v)比如氯化钙， 0.5%镁(w/v)比如氯化镁，0.5%锌(w/v)比如氯化锌和0.2%硒(w/v)比如硒酸盐来补 充。在加入这些盐之后该悬浮液显示与按实施例4的描述制备并稳定化的那些相同的稳定 性。12
6.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用铜(w/v)比如氯化铜补充， 而在25°C储存于一年期间不损失稳定性。7.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)补充。该悬 浮液在25°C储存于2年期间不损失稳定性。8.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用1 % L-苏氨酸(w/v)补充，并且 在4°C储存18个月。该悬浮液显示没有损失稳定性。9.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 05%番茄红素(w/v)补充，并 在20°C于一年期间储存而不损失稳定性而且不损失抗微生物活性。10.在强烈搅拌下将含有2，8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液非常快地混 入等体积的含水16%硝酸溶液(约3.5M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的聚乙二 醇200作稳定剂来稀释该悬浮液。该悬浮液的pH在0.9以下。该悬浮液在25°C稳定至少 2年。11.将按实施例10的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)和0. 01% 叶酸(w/v)补充，并在4°C保持一年期间。该溶液显示没有损失稳定性。12.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(1M Si) 250ml含水硅酸钾溶液很快地混入等体 积的含水10%盐酸溶液(3. 3M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的丙二醇作为稳定剂 稀释悬浮液。该悬浮液在25°C稳定至少2年。13.将按实施例12的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 3%钙(w/v)比如氯化钙， 0.3%镁(w/v)比如氯化镁，0.5%锌(w/v)比如氯化锌和0.1%硒(w/v)比如硒酸盐来补 充。悬浮液在4°C储存2年显示没有损失稳定性。14.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液很快地混入 等体积的含水16%硝酸溶液(3. 5M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的丙二醇作稳定 剂稀释悬浮液。该悬浮液在25°C稳定至少2年。15.将按实施例14的描述制备并稳定化的悬浮液用L-赖氨酸(w/v)和柠 檬酸钠(w/v)来补充，并储存在25°C。在一年之后该溶液显示没有损失稳定性。16.将按实施例1的描述制备并稳定化的悬浮液在自来水稀释一百倍并用等体积 的含有0. 005% Si的含水硅酸盐溶液补充，得到生物可获得硅配制剂。17.在第一组猪生长时间段期间，将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液稀 释在其饮用水中。每周按动物的平均重量调整稀释度。有用浓度为細g Si/50kg体重/天。 第二对照组的猪接受未用所述悬浮液补充的饮用水。在饲养6个月之后宰杀这些猪并分析 其相似猪肉样品的全脂肪酸组成。脂肪酸分析展示用胶体硅酸纳米粒子的悬浮液中的硅补 充的第一组猪具有增加的ω3脂肪酸浓度。在第一组硅处理猪中ω6/ω3脂肪酸的比率从 11. 2降低至3. 8。根据本发明的水合氢离子稳定化的悬浮液在下述物质中原样用作微生物，植物， 动物和人类的生物可获得硅的来源-全部种类的水(自来水，人类和动物的饮用水，矿物水，蒸馏水，生产用水，反渗 水，雨水，强化水，河水，海水，土壤水，过滤水，冷水，水溶液，悬浮液，乳液及其组合)，-生物学制剂，-植物肥料，
-动物饲料添加剂，-食品和食品补充剂，亦即人类摄食的膳食食品补充剂，-营养产品，-营养替代餐补充剂，-营养饮料混合物，-全部种类的饮料，-保健品，-维生素和矿物质制剂，-营养丸剂形式的营养补充剂，-食品用营养添加剂，-食品禾口食品广品，-医学食品，婴儿食品和老年食品，-用于医学受限膳食的食品，-药物，-化妆品和其中的添加剂，-化妆品，局部护理产品和个人护理产品，-药物化合物及其各种组合物，-与其它化合物比如抗氧化剂，酶抑制剂，激素类，等的组合。-与 Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N,F，Cl，Br，I的不同的来源(盐，氧化物，配合物，等)的组合。-与营养素比如糖类，脂肪，蛋白，蛋白质水解产物，核酸，维生素，氨基酸，植物提 取物，生物大分子，主要和次要的植物代谢物，生物学途径的化合物及其组合的组合。水合氢离子稳定化的悬浮液也原样或在稀释时与钼酸盐或其它防腐蚀的化合物 组合用于防腐蚀应用。根据又一方面，本发明还提供稀释的水合氢离子稳定化的悬浮液的配制剂，用作 食品补充剂，保健品(nutraceutical)，饲料添加剂，药物制剂，局部配制剂，卫生配制剂，浓 缩肥料和生长调节剂，浓缩植物保护配制剂，浓缩生物可获得硅配制剂以在植物，动物，人 类和微生物诱导生物学过程。将这些配制剂用于动物和人类的饮用水中或用作植物肥料， 其目的是与不含所述配制剂的对照相比增加这些有机体中的ω 3脂肪酸浓度。根据又一方面，本发明提供含有生物可获得硅的可溶性粉剂，和从上文公开的稳 定悬浮液开始制备所述粉末的方法。所述方法的特征在于下述步骤a)将高度水可溶的载体加入至胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液以便载体吸收所 述胶体硅酸纳米粒子，所述稳定悬浮液的pH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035至0. 65，游离水 浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2，和b)蒸发游离水直到获得粉末。蒸发过程不用任意溶剂。从而，经过起始自硅酸水合氢离子稳定化的悬浮液或自具有主要稳定剂的悬浮液 的特别制备过程，在加入在蒸发特别是于真空下蒸发期间吸引、沉淀和保护硅酸胶体的载14体之后，获得含有生物可获得硅酸的粉末。氨基酸，蛋白或多元胺在pH小于1. 5 —般不会使得含水胶体硅酸的悬浮液稳定更 长时间段。所以，不将它们用作主要或次要稳定剂。令人惊讶地，在PH小于0.9并以高浓 度(大于等于2%W/v)将多元胺、蛋白质或蛋白质水解产物载体加入硅酸悬浮液并随后快 速蒸发该悬浮液，获得无水且可溶的粉剂。蒸发能够通过各种快速蒸发技术(快速除去游 离水)来进行，但是优选通过在冷冻含有蛋白质或蛋白质水解产物载体的悬浮液之后进行 冷冻-干燥处理。必须强调蒸发作为对照的不用载体制备的胶体硅酸悬浮液总是获得不溶的硅酸 沉淀。尽管如此，在这种低pH下加入高浓度的多元胺、蛋白质或蛋白质水解产物还可以 导致溶解度问题，而在蒸发蛋白期间还可以粘着至各种表面(玻璃，塑料或金属)。令人 惊讶地，与多元胺，蛋白质或蛋白质水解产物(优选分子量低于300000) —起加入主要稳 定剂，特别是甲基磺酰基甲烷MSM，解决了溶解度问题并且得到更均勻的和更容易移取的粉 末。所以制备浓缩硅酸粉末的优选方法包括与主要稳定剂，特别甲基磺酰基甲烷MSM(浓度 为0.01%至20% (w/v)) 一起加入载体(多元胺，蛋白质或蛋白质水解产物)。含水悬浮液 中的载体浓度优选为2%至20% (w/v) 0胶体硅酸结构在蒸发期间沉淀于载体上而不会形 成不溶的聚合物。这种含有高浓度的硅(为0. 至15% )的粉末能够用作食品补充剂或者食品或 饲料添加剂。该粉末完全可溶于纯水。例如，将起始自PH <0.9的水合氢离子稳定化的悬 浮液用快速蒸发过程获得的50mg粉末稀释于IOml纯水，得到澄清溶液，其pH为1. 5至3。所述蛋白质或蛋白质水解产物纯化自植物(豌豆，菜豆，谷物，坚果，种子，大豆， 黑麦，稻等)或纯化自动物来源(胶原或胶原水解产物)比如鸡，猪，小牛，牛或鱼。所述粉末的^Si NMR光谱类似胶体硅酸悬浮液的相应光谱。根据本发明的水合氢离子稳定化的悬浮液，在稀释所述悬浮液时获得的配制剂， 和得自所述经脱水的悬浮液的粉末能够用下述物质来补充i-微量营养素和大量营养素，比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na, Mg，Mn，B, Li，Sr， Se，Mo，Fe，Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr, Si，P，S，N，F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐， 酸，氧化物，配合物等)B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子， 初级的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物iii_亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素，类黄酮，已接受的食品添加剂，抗氧 化酶，硫辛酸等iv_酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物V-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂和食品调味剂或其混合物。含有生物可获得硅的粉末的实施例1.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si (w/w)和71%牛皮胶原水解产物。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。2.白色粉末，含有3.2%胶体硅酸形式的5Η /ν)，52%鱼胶原水解产物和32% MSM0用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。3.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si 0^/^),60%猪肉胶原水解产物和18% MSM0用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。4.白色粉末，含有1.5%胶体硅酸形式的Si (w/w)，52%鸡胶原水解产物，10% MSM 和氯化锌。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。5.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si (w/w)，62%鱼胶原水解产物，12% MSM 和0.5% OPC(低聚物原花青素)。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为 蒸发技术。50mg上述实施例的粉末完全溶剂化于IOml纯水中。根据又一方面，本发明提供如上所述进行补充的含有本发明粉末、配制剂或悬浮 液的制剂或剂型。制剂或剂型可以是口服剂型，比如胶囊，粉末，溶液，悬浮液，片剂，糖锭，膜剂，软 凝胶，丸剂，或可以是直肠剂型，比如灌肠剂，栓剂，或可以是局部剂型，比如霜剂，软膏剂， 凝胶剂，糊剂，粉末，擦剂，洗液，贴剂，膏剂或可以是药物形式，比如安瓿，胶囊，霜剂，酏剂， 乳液，屑剂(grain)，滴剂，喷雾，粉末，悬浮液，糖菜，片剂，软膏剂。优选的制剂或剂型是-制剂形式胶囊，软凝胶，压缩糖锭，片剂，栓剂，明胶包覆的丸剂，-局部的制剂或化妆形式霜剂，凝胶，洗液，软膏剂，擦剂，-医药形式膏剂，软膏，贴剂，凝胶。例如，用于食品补充剂的口服剂型是含有本发明粉末和其它营养素的胶囊，所述 其它营养素是比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物。制备作为含有粉末的胶囊的食品补充剂的实施例1.胶囊，含有200mg上述实施例2描述的粉末，200mg硫酸软骨素和400mg氨基葡萄糖硫酸酯2.胶囊，含有200mg实施例2描述的粉末，IOOmg透明质酸，3mg柠檬酸硼形式的 硼，IOmg柠檬酸锌形式的锌，IOOmg的α硫辛酸。3.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末，IOOmg透明质酸，200mg MSM，IOOmg菠萝 蛋白酶，3mg柠檬酸硼形式的硼和2mg柠檬酸锰形式的锰。4.胶囊，含有250mg实施例2描述的粉末，50微克维生素K2，200微克叶酸和IOOmg OPC。5.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末，IOOmg维生素C (抗坏血酸钙形式)，200 微克生物素，150mg白藜芦醇和100微克硒酸盐形式的硒。6.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末和500mg的II型鸡胶原。本发明的含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液，得自所述稀释悬 浮液的配制剂，得自所述经脱水的悬浮液的粉末和得自所述悬浮液，配制剂或粉末的制剂或剂型能够用于食品，医学，药物，化妆品领域的全部应用。
权利要求
1.一种胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其具有的PH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035 至0. 65，游离水浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2。
2.根据权利要求1的悬浮液，其中所述悬浮液粒子可以通过0.1微米型过滤器但无法 过滤通过MW 20. 000型过滤器。
3.根据权利要求1的悬浮液，其fflSiNMR显示典型的具有分开的低Q2峰的胶体二氧 化硅谱。
4.根据权利要求1的悬浮液，其还包含浓度为0.01至25% (w/v)的有机硫化合物比 如MSM(二甲基磺酰基甲烷)或DMSO(二甲亚砜)作为稳定剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的悬浮液，其还包含显示下述特征的次要稳定剂良 好的水溶解度，强水合氢离子吸引力，并且是诱导聚合的ROS(反应性氧种类)的中和剂。
6.根据权利要求5的悬浮液，其中所述次要稳定剂的存在浓度为0.5%(w/v)至60% (w/v)，最优选20至50% (w/v)，其选自下述化学类别二醇(特别是丙二醇)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚合物或其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项的悬浮液，其用下述物质补充i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)；B)营养素比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii-亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂，或其混合物。
8.包含甲硅酸和/或二硅酸的配制剂，所述甲硅酸和/或二硅酸存在于权利要求1至 6中任一项的稀释于含水环境中的悬浮液中。
9.根据权利要求8的配制剂，其用下述物质补充i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl, Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)；B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii_亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂；或其混合物。
10.制备根据权利要求1的胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，其具有的最终硅 摩尔浓度Y为0. 035至0. 65，该方法包括下述步骤-提供具有2Y摩尔浓度硅的含水无机或有机硅溶液；-通过将所述含水无机或有机硅溶液加入酸量确定的含水酸溶液将其稀释两倍，以便 获得酸化的Y溶液，该溶液具有的PH低于0. 9而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率至少为 ；-在加入期间或在加入之后进行搅拌，直至获得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液。
11.根据权利要求10的方法，其包括下述步骤a)提供含水的无机强碱性溶液，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)于纯水中优选在温度<30°C尽可能稀释所述碱性溶液，得到2Y的硅摩尔浓度，d)滴定中和所述稀释溶液至pH7.0所需的酸量，e)计算进一步使得pH低于0.9并且使得水合氢离子与硅的摩尔浓度比率达到至少2 所需的酸量，f)制备适当酸化的水溶液，和g)快速将上述稀释溶液混入上述适当酸化的溶液，直到获得硅酸纳米粒子的所述稳定 胶体悬浮液。
12.根据权利要求10的方法，其包括下述步骤a)提供有机硅化合物，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)取一定体积的化合物，以待将其稀释于酸化的水中得到2Y的硅摩尔浓度，d)缓慢地将所述体积的化合物在搅拌和/或超声下加入酸化的pH0.9的水中，继续搅 拌直到完成水解，e)在搅拌下用含有补充酸的酸化的水来稀释所得溶液两倍以实现氢离子与硅的所述 摩尔浓度比率，保持该溶液的PH低于0. 9，直到获得硅酸纳米粒子的所述稳定胶体悬浮液。
13.根据权利要求10至12中任一项的方法，其中使用选自HCl，H3PO4,H2SO4和HNO3的 无机强酸。
14.根据权利要求11或13中任一项的方法，其中使用完全溶剂化硅酸盐或硅盐作为无 机硅化合物。
15.根据权利要求12或13中任一项的方法，其中所用的有机硅溶液是可水解的有机 硅化合物的水溶液，所述有机硅化合物最优选烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si(OR)4), Si(OR)3OH, Si(OR)2(OH)2, SiOR(OH) 3，其中 R 是低级烷基化合物。
16.根据权利要求10至15中任一项的方法，包括向所述悬浮液加入主要稳定剂的步骤，该步骤特别地使得所得的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液稳定至少4周的时间段，所述主 要稳定剂是有机硫化合物比如MSM(甲基磺酰基甲烷)或DMSO (二甲亚砜)，其浓度为0.01 M 25% (w/v)。
17.根据权利要求10至16中任一项的方法，其包括加入次要稳定剂的步骤，该步骤特 别地使得所得胶体硅酸纳米粒子的悬浮液稳定超过一年的时间段，所述次要稳定剂是水合 氢离子强吸引性物质，可溶于水并优选选自下述化学类别二醇(丙二醇等)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚合物或其组合。
18.制备根据权利要求8的配制剂的方法，其包括将根据权利要求1至7中任一项的悬 浮液溶于水或含水溶液的步骤。
19.根据权利要求1至7中任一项的稳定悬浮液的用途，其用作微生物、植物或动物的 甲硅酸和二硅酸来源。
20.根据权利要求1至7中任一项的悬浮液，其用作医学治疗中的甲硅酸和二硅酸来源。
21.根据权利要求1至6中任一项的稳定悬浮液的用途，其原样或在稀释时与钼酸盐或 其它防腐蚀的化合物组合用于防腐蚀应用。
22.根据权利要求9的配制剂的用途，其用作食品补充剂，保健品，食品添加剂，药物制 剂，局部配制剂，卫生配制剂，浓缩肥料和生长调节剂，浓缩植物保护配制剂，浓缩生物可获 得硅配制剂以在植物、动物、人类和微生物中诱导生物学过程。
23.根据权利要求8或9的配制剂，其用于医学治疗中作为浓缩生物可获得硅配制剂。
24.根据权利要求8或9的配制剂的用途，其用来补充动物的饮用水或用作植物肥料， 其目的是增加这些有机体中的ω3脂肪酸浓度。
25.根据7或8的配制剂，其用在人类的饮用水中以增加人类有机体中的ω3脂肪酸浓度。
26.从根据权利要求1的稳定悬浮液开始制备含有生物可获得硅的可溶性粉末的方 法，其特征在于下述步骤a)将高度水可溶的载体加入至胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液以便吸收和沉淀所述 胶体硅酸纳米粒子，所述稳定悬浮液的PH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035至0. 65，游离水浓 度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2，和b)蒸发游离水直到获得粉末。
27.根据权利要求沈的方法，其特征在于，加入载体的步骤包括加入浓度优选多至 20% (w/v)的含硫有机化合物，特别是甲基磺酰基甲烷(MSM)以便增进所述载体的溶剂化。
28.根据权利要求沈或27的方法，其特征在于，所述载体是蛋白质，多肽，蛋白质水解 产物，多元胺或其混合物，其优选具有低于300000的分子量。
29.根据权利要求沈至观中任一项的方法，其特征在于，在搅拌下将所述载体缓慢地 加入硅酸悬浮液直到完成载体的溶剂化，其最终浓度高于2% (w/v)，优选高于8% (w/v), 并且在于校正PH直到最终小于0. 9，并且在于所得悬浮液在数小时期间稳定化，以及在于 通过快速脱水技术比如真空蒸发或冷冻-干燥来蒸发悬浮液的游离水直到获得可溶性粉 剂。
30.权利要求沈至四中任一项的方法所制备的含有胶体硅酸纳米粒子的粉末，其具有的硅浓度为0. 05%至15% (w/w)。
31.根据权利要求30的粉末，其含有1.5%至8%(w/w)胶体硅酸形式的Si，50%至 75% (w/w)的胶原水解产物和10%至35% (w/w)的甲基磺酰基甲烷(MSM)。
32.根据权利要求30或31的粉末，其还含有下述物质i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii-亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂；或其混合物。
33.一种剂型，其含有根据权利要求1至7中任一项的悬浮液或根据权利要求8或9中 任一项的配制剂或根据权利要求30至32中任一项的粉末。
34.根据权利要求33的剂型，其形式为胶囊，软凝胶，压缩糖锭，片剂，栓剂，明胶包覆 的丸剂，霜剂，凝胶，洗液，软膏剂，擦剂，膏剂，软膏，贴剂。
全文摘要
本发明涉及水合氢离子稳定化的硅酸纳米粒子，涉及得自所述稀释悬浮液的配制剂，涉及得自所述经脱水的悬浮液的粉末并且涉及得自所述悬浮液、配制剂或粉末的制剂或剂型，涉及它们的制备和它们在食品、医学、药物、化妆品领域的全部应用中的用途。本发明提供胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其具有的pH低于0.9，硅摩尔浓度为0.035至0.65，游离水浓度为至少30％(w/v)和水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2并且优选低于4。本发明还提供制备胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，其包括下述步骤提供含水的无机或有机硅溶液并且在低于300℃，优选为1至25℃，的温度以下快速将所述含水的无机或有机硅溶液与含有强酸性化合物的水混合，以形成由水合氢离子使其稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液，其具有的pH低于0.9，水合氢离子与Si的摩尔浓度比率为高于2并且优选低于4，硅摩尔浓度为0.035至0.65而游离水浓度为至少30％(w/v)。
文档编号A61K33/00GK102046530SQ200980119082
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月17日
发明者G·托吉斯, I·苏维 申请人:吉施博雷股份有限公司, 宝瓶投资控股有限公司
含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液、得 自所述稀释悬浮液的配制剂、得自所述经脱水的悬浮液的 粉末、得自所述粉末的组合物及其制备和用途本发明涉及稳定的含水悬浮液，其含有能够溶于含水环境水合氢离子稳定化的硅 酸胶体纳米粒子，涉及它们的制备和用途。本发明还涉及所述悬浮液的粉末形式的固体复 合物，涉及其制备和用途。本发明还涉及含有所述粉末的各种组合物及其用途。上述粉末 保持含水悬浮液的生物可获得性。硅酸盐作为硅酸盐和硅酸铝大量存在它们几乎地壳的全部。许多有机体用二氧化 硅作为保护或加固物质来对抗捕食者，侵染或极端环境条件。二氧化硅还能够参与后生动 物发展并且可以影响酶反应。特定的细菌，原生动物，藻类和植物产生某些二氧化硅结构。它们使用硅阴离子， 硅酸盐配合物或甲硅酸(mono silicic acid)来形成特定的通常用作保护壳层的二氧化硅 (聚合的)结构。某些海绵形成可以进行固定的针状体。所以，它们形成产生其骨架作用的 硅蛋白(silicatein proteins)的分化细胞类型。在生物源硅循环中重要的硅藻形成作为 对抗捕食者的保护层的硅酸盐硅藻细胞。硅在植物中的浓度为0. 01至10%或更多(基于无水重量)。该远高于大多数大量 营养素。许多研究展示硅作为其它有机体(细菌，真菌，病毒，原生动物，昆虫)诱导的生物 和非生物逆境和物理条件(盐逆境，干旱逆境，水逆境，炎热逆境，渗透逆境，寒冷逆境，等) 的缓解剂起作用。植物的不同的部分可以显示硅摄取量的较大变化。在植物细胞的细胞壁 或腔中观察到二氧化硅植硅体(phytoliths)。也可以发现与细胞墙壁组分(多糖，果胶，木 质素，蛋白，等)的结合。非聚合的二氧化硅作为甲硅酸和二硅酸，也即生物源二氧化硅的 前体，还可以在某些酶系统起活性作用，该酶系统牵涉于氧化逆境和生物化学途径中重要 的某些大分子的生物合成和代谢中(参考文献22，23)。人类持续暴露于不同来源的硅尘土(二氧化硅，硅酸盐)，土壤粒子(硅酸盐，二 氧化硅)，水中的溶解形式二氧化硅，健康产品，药物和化妆品中的惰性二氧化硅，医学植入 物和装置中的有机硅化合物，膳食添加剂(惰性硅酸盐)，膳食补充剂(胶状胶体，可溶的有 机硅化合物)，植物提取物(植物解(Phytolytic))，化妆品和梳妆用品(不溶的硅酸盐)， 清洁剂，等。一般而言这些产品都不是高度生物可获得的。仅饮用水中和食品或膳食补充 剂中的可溶二氧化硅和甲硅酸或二硅酸生物可获得并对人类安全的。大部分硅化合物通过 膳食和饮用水摄取。西方膳食中的膳食摄入量为约15-60mg Si/天。较高的植物摄食引起 多至200mg Si/天的较高摄入。啤酒也是生物可获得硅的有意义的来源。硅的胃肠道吸收主要取决于可吸收硅酸和硅酸盐种类的存在。仅来自二氧化硅化 合物溶解的可溶硅酸盐(或硅酸盐配合物)和甲硅酸或二硅酸是容易吸收和分泌的。此外，硅还是人类疾病的风险因素(参考文献对，25，沈，27，观)。更具体地说，结 晶的(沙)或无定形的(天然或合成的)二氧化硅是活性是，巨噬细胞活化以及细胞因子， 生长因子和氧化剂(ROS)的释放。人们甚至还担心二氧化硅和食管癌的可能关联。因此， 重要的是产生可溶的、水化的和优选在稀释时可快速溶解的二氧化硅溶胶化合物。尽管稳6定和纯化的合成溶胶粒子可以是有害的，但是可溶的二氧化硅化合物并非全部有毒。结晶 的二氧化硅可以在溶液中释放游离残基(R0Q，其与可溶的铁结合并因此可以直接损伤上 皮细胞层。重要的是，稳定剂能够捕获也诱导聚合的ROS残基。因此，关键是不使用溶解很 缓慢的经干燥或蒸发的二氧化硅。硅还未被承认是必需元素，但是它对于特定细菌，真菌，硅藻和植物的生存和繁殖 是必需的。硅动物和人类的生长和身体强度中也是重要的。硅高度涉及结缔组织的发展 和细胞外基质中存在的细胞的活性并且在维持和预防或治疗与细胞外基质有关的疾病中 还能起到重要的治疗作用，所述疾病是比如动脉硬化，关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，皮 肤-毛发和指甲疾病，减少的骨矿化，减少的胶原合成，减少的骨架生长，关节疾病，骨折的 治愈等。其在铝离子和其它有毒金属的解毒中也是重要的。数篇最近的公开显示硅在骨健 康和特别是胶原合成中的重要性。因此，需要获得用于植物、动物和人类的生物可获得硅的 可接受的技术和配制剂。下述专利US-1.233. 933，US-3. 867. 304，W002/051748, US-2. 356. 774， US-2. 391. 255和US-3. 083. 167涉及在酸性介质中形成二氧化硅溶胶。这些文献公开通过 离子转移或通过使用有机硅酸配合性化合物来稳定二氧化硅溶胶。许多硅酸组合物已被提出作为植物，动物和人类的硅补充产品，但是它们涉及非 胶体硅或涉及未经稳定的甲硅酸(monosilicic acid)。US-4. 037. 019公开酸性水溶胶和用其进行被覆的方法。在酸性介质中混合金属硅 酸盐或含水的硅酸镁以及任选的镁化合物和硼化合物。所获得的溶胶稳定(resistant)至 少15-20分钟。本发明描述并非全部可溶于酸性介质的硅酸盐混合物(固体粉末)。US-6. 335. 457描述含有生物学上可同化的原硅酸的配合物，其中原硅酸与多肽配 合，并且是固体，稳定和浓缩的形式。在合成固体形式期间使用醇而在制备期间PH为1.5 至4。并未公开硅酸胶体。EP-743. 922描述如何通过将硅化合物溶于含有稳定剂的溶液来制备用季铵化合 物稳定的原硅酸(单体)。在PH值小于4的情况下获得高于1.4的硅摩尔浓度。并未形成 胶体硅。稳定剂必须存在，不能省略。US-2006/0178268教导含有硼酸和非胶体硅酸的水溶液。在于酸性溶液中水解硅 化合物期间存在硼。硼酸吸收(absorbs)至低聚物。不存在高浓度保湿剂时，仅能够获得 很低的二氧化硅(高至0. 0035mol)和硼浓度。由于稳定化非胶体低聚物和高出很多的生 物学活性，所以需要硼。不含硼和保湿剂时，在PH值小于2的情况下，较高摩尔浓度的硅失 去稳定性。在MW 20. 000的过滤器或具有较高滤阻率(cut off)的过滤器上不保留小低聚 物。保湿剂包括尿素，右旋糖酐，聚山梨醇，二醇，山梨糖醇，半乳糖，纤维素，植物胶。它们 必须在高于30% (W/V)的浓度下使用。通过这种配置方法无法获得不含硼的溶液。US-2006/099276描述包含硅酸的挤出物，所述挤出物和包含所述挤出物的药物组 合物的制备方法及其用途。其中提出的是经稳定的作为甲硅酸或其低聚物的硅酸的挤出 物。这些复合物在季铵化合物，氨基酸或氨基酸来源存在下形成并与载体混合。该混合物 在使用之前挤出和干燥。甲硅酸和多至40单元的低聚物能以最大1. 25mol的Si存在。最 终获得丸剂。fflSi NMR显示QO和Ql峰，这是甲硅酸和二硅酸的特征。EP-1. 110. 909描述原硅酸或甲硅酸的制备方法，该方法起始自可酸水解的化合物在溶剂存在下进行以便防治其聚合为低聚物和胶体二氧化硅。用于稳定化的溶剂是二醇 类，甘油，DMS0，聚山梨酯80和聚乙二醇。原位制备甲硅酸。硅浓度为0.01至50% (W/V)。 硅酸保持其单体形式。全部体积的实施例都用甘油作溶剂来进行。所述溶剂不能再被除去 (因为高沸腾温度)。US-2. 588. 389提供制备硅酸溶胶的方法，其中硅酸具有低分子量，不大于在制备 期间所用的硅酸盐的分子量。将溶液加入含有不溶的阳离子-交换剂的含水酸性溶液(PH 0.5-4或pH 1-3)。在加入之后pH不可以超过4。在过滤之后pH为约2_3。US-2. 392. 767涉及制备与有机氢键合物(bonder)形成配合物的低分子量硅酸。 该键合物通过溶剂萃取。pH为1. 6至3。US-2. 408. 654涉及硅酸溶胶和与有机成氢键供体(醚)一起制备硅酸的方法。可 以变化PH以使得不形成相应金属硅酸盐。最初的硅酸溶胶具有的PH为2。因此，仍然需要制备水溶液中的硅酸粒子并使其稳定化更长的时间段，其在含水 环境中稀释时能够快速溶解为硅的生物可获得形式，也即甲硅酸和二硅酸。重金属的解毒 反应上述溶胶比甲硅酸和二硅酸更有效。二氧化硅在自然界普遍存在。其前体分子(硅酸盐阴离子，甲硅酸和二硅酸)在 水中以低浓度存在。这些形式被植物和所有其它有机体摄取。在于天然PH条件下聚合之 后形成的二氧化硅粒子带负电并且与环境中全部种类的细胞相互作用。这些粒子很缓慢地 溶解，最终形成由植物细胞或其它有机体摄取的甲硅酸。普遍承认的是，通过形成硅烷键在pH值7以下聚合甲硅酸得到二聚体，三聚体，四 聚体和更大的低聚物。这些大部分是环状的低聚物很快速地组装为大原纤维并且形成三维 开放式网络，这引起凝胶形成中的进一步结合。上述低聚物显示为埃(人)级的尺度(非胶体 的)和随后的小溶胶或纳米-粒子，其在凝胶形成之前组装为纳米级和微米级的原纤维或 粒子。主要的溶胶粒子在活性聚合许多低聚物(胶体的)之后形成。一旦形成溶胶粒子便 难以抑制这些粒子进一步结合和聚合为较大的粒子以及原纤维结合(微米溶胶)。硅酸盐阴离子显示不同的结构线性，平面，环状和三维。硅核磁共振(NMR)光谱 提供表征硅酸盐阴离子混合物的基本方法。上述方法使用硅原子和其周围环境的关系，计 数其通过氧原子连接至的其它硅原子的数目0i0，Ql，Q2，Q3和Q4)。QO 单体(无连接)典 型地对应甲硅酸盐而Q4典型地对应聚合的胶体二氧化硅内部的全部原子(参考文献29， 30,31,32,33,34,35)。胶体二氧化硅不显示QO和Ql峰但是显示不整齐(heterogeneous)的多个Q3和 Q4峰。低聚的结构显示不同的整齐(homogeneous)Ql，Q2和Q3峰。在低聚的和胶体的硅 酸中各Q间的比例也不同。甲硅酸(H4SiO4)和二硅酸(H6Si2O7)显示与甲硅酸盐和二硅酸 盐离子相同的峰特征。甲硅酸是通常中性的并且对物理条件是相对惰性的。它可以容易地穿越不同的膜 结构。硅酸盐配合物和二氧化硅种类(带负电)更多地作用于肠中的不同粘膜层。实际上并不存在涉及下述内容的广泛研究于1以下的PH值，起始自无机或有机 硅化合物的溶液，从甲硅酸和低聚物形成溶胶和凝胶。存在的许多研究涉及形成二氧化硅 溶胶，其目的在于制备不同种类的凝胶。主要用不同的水、硅和质子浓度来进行二氧化硅溶 胶-凝胶实验以研究其对胶凝化时间，凝胶孔的尺寸和特征的效果。(参考文献1至20)。8其展示在PH值在零电荷(pH 2)点以下，更具体地说在pH值小于1的情况下胶凝化时间减少，也即相当快地形成溶胶-凝胶(参考文献21)。令人惊讶地，申请人发现仅在该低pH区 域中，在特定的条件下形成硅酸的纳米粒子并稳定化，其形式是稳定数天或数周的胶体悬 浮液。此外申请人令人惊讶地发现仅该悬浮液能用含水稳定剂进一步在环境温度下稳定较 长时间，特别是数周，数月或数年。工业用途的胶体二氧化硅纳米粒子通常在于pH 2至9纯化之后进行稳定化。制备最终通常得到稳定化的浓缩(大于0. 7mol的Si)并除盐的溶胶。并未完整地记载在pH 2下，更确切地在pH 0.9下的情况。经描述，在pH 0. 9下二聚体硅酸快速形成硅烷键并最 终导致胶凝化，因为在PH 2下聚合时间减少(速率增加)得过快。也知晓加入盐或过氧化 物(H2O2，反应性氧种类的前体)会诱导聚合。本发明第一目的是合成新形成的硅酸纳米粒子，其是稳定的并且在含水环境中稀 释时能够快速溶解形成甲硅酸和二硅酸(生物可获得硅)。令人惊讶地，发现这种稳定悬浮 液仅可能在严格的最终水合氢离子、硅、水和盐浓度下制备，也即在PH 0. 9以下和0. 035至 0. 65硅摩尔浓度下。申请人:仔细地研究了在强酸性条件下于水中起始自无机硅化合物或可水解的有 机硅化合物来形成硅酸。由此他们发现存在可以通过0. 1微米型过滤器但无法过滤通过MW 20. 000型过滤器的小胶体粒子，其在不加入任意稳定化合物(液体或固体化合物)的情况 下也是稳定的。实验在条件严格的PH和硅浓度下进行。在0.9以下的pH条件和0.035至 0. 65的硅摩尔浓度下用水合氢离子进行稳定化。温度优选为1°C至25°C。在第一小时期间 形成胶体，其在低温度下可能继续稳定存在12小时。取决于硅浓度和温度，其稳定存在数 天，数周或数月。游离水(非水合氢离子，或纯的不含溶质的水)浓度为最低30% (w/v) 0 上述30%的最低浓度被认为是避免最终发生聚合现象所必需的，所述聚合现象是由于蒸发 和/或所加下述化合物吸水引起的，所述化合物特别是保湿剂或保水产品例如盐。出于稳 定性原因，即使有蒸发硅摩尔浓度也必须为不高于0. 65。本发明悬浮液能够容易地溶于含水环境。在pH 3以上于水中将0. 3摩尔浓度的 硅稀释50倍进行标准溶解试验。在pH 4和30°C下经过数小时，而在pH 4和37°C下以及 在pH 6. 5和30°C下经过30分钟发生快速溶解。在pH 8以上溶解旋即发生。用最高的Si浓度时在所得溶液的29Si NMR中观察到很窄小的甲硅酸QO峰和/或 二硅酸Ql峰，而Q2，Q3和Q4峰随时间逐渐消失。此外能够用钼蓝法证实甲硅酸和/或二 硅酸在所得溶液中的存在。这些观察很好地显示本发明胶体悬浮液在含水环境中的溶解导 致在所得溶液中释放出甲硅酸和/或二硅酸。根据第一方面，本发明提供胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其pH低于0. 9，硅摩 尔浓度为0. 035至0. 65，游离水浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si摩尔浓度的比 率高于2并优选低于4。对于0. 2的硅摩尔浓度，在室温下该悬浮液稳定至少3-6周，而在6 °C下的温度稳 定6-12周。所谓稳定，是指这样的时间段，在此期间对悬浮液的视觉观察显示其是澄清的 (透明的)。悬浮液WfflSi NMR显示典型的胶体二氧化硅谱，其中-无甲硅酸和二硅酸的QO和Ql峰；
-分开的低Q2峰，大部分占5至10%的总峰面积；-Q3和Q4附近的不整齐峰区域。根据本发明的悬浮液的其它特性列举如下 与H2A形成黄色配合物(0. 02%以上的H2A浓度)。 在稀释时产生甲硅酸和/或二硅酸(能够通过钼蓝法证实其存在) 稀释时对于植物，动物和人类是高度生物可获得的。 在加入浓度10% (w/v)以上的某些保湿剂比如甘油，单糖和二糖，多糖，聚山梨 酯等并在室温下温育之后形成凝胶。眷由于蒸发或干燥失去多于20%的水时形成凝胶。 用作铝中和剂(aluminum neutralize!·)。 与较高pH值下形成的溶胶相比，仅高浓度(摩尔浓度大于3)的一价碱金属阳 离子使得胶体悬浮液不稳定。根据又一方面，本发明还提供制备胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，所述 稳定悬浮液具有为0. 035至0. 65的最终硅摩尔浓度Y，所述方法包含下述步骤-提供具有2Y摩尔浓度硅的含水无机或有机硅溶液；-通过将其加入酸量确定的含水酸溶液快速将所述含水无机或有机硅溶液稀释两 倍，以便获得酸化的Y溶液，该溶液具有的PH低于0. 9而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率 高于2 ；-在加入期间或在加入之后进行搅拌，直至获得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液。在滴定和计算所需的稳定水合氢离子浓度之后制备该悬浮液。通过聚合使得甲硅 酸及其低聚物形成纳米硅酸粒子，直到通过水合氢离子稳定化并且不再继续增长。它们在 稀释时可快速溶解。无机硅溶液可以是含水无机碱性溶液。在该情况中，所述方法包含下述步骤a)提供含水的无机碱性溶液，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)于纯水中优选在温度< 30°C尽可能稀释所述碱性溶液，得到2Y的硅摩尔浓度，d)滴定中和所述稀释溶液至pH 7. 0所需的酸量e)计算进一步使得pH低于0. 9并且使得水合氢离子与硅的摩尔浓度比率达到2 所需的酸量。f)制备适当酸化的水溶液，和，g)快速将上述稀释溶液混入上述适当酸化的溶液直到获得硅酸纳米粒子的所述 稳定胶体悬浮液。有机硅溶液能够起始自有机硅化合物来制备。在该情况中，所述方法包含下述步 骤a)提供有机硅化合物，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)取一定体积的化合物，以待将其稀释于酸化的水中得到2Y的硅摩尔浓度，d)缓慢地将所述体积的化合物在搅拌和/或超声下加入酸化的pHO. 9的水，继续 搅拌直到完成水解，
e)在搅拌和/或超声下用含有补充酸的酸化的水来稀释所得溶液两倍以实现氢 离子与硅的所述摩尔浓度比率，保持该溶液的PH低于0. 9，直到获得硅酸纳米粒子的所述 稳定胶体悬浮液。在酸化期间使用无机强酸，比如HCl，H3PO4, H2SO4, HNO30最优选使用HCl和ΗΝ03。作为无机硅化合物使用完全溶剂化的硅酸盐或硅盐(silicon salts)。所用的有机硅溶液是可水解的有机硅化合物的水溶液，所述有机硅化合物最优选 烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si (OR) 4)，Si (OR) 30H, Si (OR) 2 (OH)2, SiOR(OH) 3，其中R是低 级烷基化合物C1-C4,优选C2H5。上述有机化合物的水解导致形成R0H。滴定ROH可以跟踪 水解进程。在本发明的优选实施方式中，通过向胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液加入主要稳 定剂使得所述悬浮液进一步稳定化更长时间段，特别是超过4周，所述主要稳定剂是有机 硫化合物，例如比如MSM (甲基磺酰基甲烷)或DMSO ( 二甲亚砜)，其浓度为0. 01至25 % (w/ν)。还能够通过加入显示下述特征的次要稳定剂使得胶体悬浮液稳定更长时间段所 述特征为良好的水溶解度，强水合氢离子吸引力，并且是诱导聚合的ROS(反应性氧种类) 的中和剂。然而，常用保湿剂，比如单糖和多糖(甘油，乳糖，麦芽糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖 醇，木糖醇，葡萄糖，右旋糖酐，纤维素，纤维素衍生物，葡聚糖，淀粉，果胶，藻酸盐，蛋白或 水解产物，聚山梨醇)并不能用作根据本发明悬浮液的次要稳定剂。实际上恰恰相反，它们 诱导胶体粒子团聚导致凝胶形成。本发明的情况完全不同于先前描述的单体硅酸和低聚物的稳定化。胶体硅酸形成 纳米粒子，而甲硅酸和低聚物的尺寸为埃级。所以，仅当保湿剂在制备和水解前体期间已经 以高浓度存在并导致与单体硅酸或低聚物配合时才能成功地在后者制剂中抑制胶体硅形 成。通过吸引水合氢离子使之围绕硅酸卷或球并抑制纳米粒子缩合为较大溶胶和凝 胶形式来进行根据本发明的胶体硅酸的稳定化。这些新描述的胶体在fflSi NMR中不显示 QO和Ql峰，但是存在Q2。该光谱类似于生物源二氧化硅但是相比之下所述粒子可溶得多。 在Q3和Q4区域中观察到宽多重峰。通常，甲硅酸和二硅酸显示总是很窄的峰QO和Q1，而 它们的低聚物显示显著的窄Ql，Q2和Q3峰和其组合和次要Q4峰。在稀释之后并且pH大于等于3时，与其它工业溶胶相比，本发明胶体悬浮液的溶 解较快速地发生。溶解后的溶液的29Si NMR清楚地显示窄QO和Ql峰，对应在高硅浓度的 甲硅酸和二硅酸，但是钼蓝法更适于检测这两种硅酸。此外，通过加入次要稳定剂使得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液进一步稳定更长 时间段(超过一年)，如上所述其是水合氢离子强吸引性物质，可溶于水并优选选自下述化 学类别二醇(丙二醇，等)聚醚化合物(聚乙二醇))，硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚 合物或其组合。使用上述次要稳定剂，所述稳定悬浮液获得对强聚合诱导剂抗性，所述强聚合诱 导剂是比如过氧化物(H2O2，过乙酸和一过硫酸盐(mono persulfates)，等)和高矿物浓度 (钙，镁，锶，铁，钴，硼，铜，锌，等的盐)。11
在室温下放置超过1年之后，向该稳定悬浮液加入钼酸盐才引起典型的甲硅酸配 合物形成的海军蓝显色。次要稳定剂存在的浓度为0. 5% (w/v) M 60% (w/v)，最优选20至50% (w/v)。将主要稳定剂与次要稳定剂相组合可以降低次要稳定剂的浓度。加入上述水合氢离子吸引剂引起胶体悬浮液的增加的稳定性，在4°C稳定超过3 年而在37°C稳定超过2年。该悬浮液在加入通常诱导溶胶和凝胶形成的过氧化氢之后也是稳定的。高至 2. 5%的过氧化氢能与0. ISmol的Si相组合，这获得在25°C稳定1年的稳定悬浮液。本发明悬浮液于pH 2. 5至9. 5在稀释于水或水溶液时快速地溶解形成甲硅酸和 二硅酸，而通过将其水含量降低至低于20% (w/v)的最终游离水含量形成水不溶的制剂或 凝胶。该悬浮液在0. 1微米型过滤器(大于98%可过滤Si)上完全可过滤但是在MW 20. 000 型过滤器(小于20%可过滤Si)上不可过滤。从而，本发明首次描述在pH低于0.9和有限硅浓度下制备的生物可获得的胶体硅 酸制剂。该胶体悬浮液可以稳定一段时间，并且通过加入主要稳定剂，比如MSM进一步稳定 化，或者加入第二有机稳定剂使之稳定更长时间段，在室温下多至超过一年。两种稳定剂的 混合物弓丨起更长时间的稳定化。本发明悬浮液的pH必须总是小于0. 9，当其含有其它化合物比如上述稳定剂和/ 或如下所述的其它来源和/或营养素时也须如此。在稳定剂存在下，营养素或其它化合物 可以更容易地加入。许多加入情况可以增大PH值，但是出于稳定性的原因在所述加入之后 PH必须不高于0.9。在悬浮液稀释于含水介质时逐渐形成生物可获得的化合物，也即甲硅酸和/或二硅酸。胶体硅酸纳米粒子的悬浮液的实施例是1.在强烈搅拌下于一分钟内将含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸 钾溶液混入等体积的含水5%盐酸溶液(约1. 65M水合氢离子)。所得悬浮液的pH在0. 9 以下。该悬浮液在20°C稳定至少1周，或者在4°C稳定4周。2.在强烈搅拌下于一分钟内将含有1. 4%硅(w/v) (0. 5M Si)的500ml含水硅酸钾 溶液混入等体积的含水8%硝酸溶液(约1.72M水合氢离子)。所得悬浮液的pH低于0.9。 该悬浮液在20°C稳定至少1周，或者在4°C稳定4周。3.在混合之后一小时，用12% MSM补充的按实施例1的描述制备的悬浮液。该悬 浮液在15°C储存3月而不损失稳定性(无凝胶形成)。4.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(w/v) (1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液混入等 体积的含水10%盐酸溶液(约3. 3M水合氢离子)。在1小时之后用等体积的聚乙二醇400 作为稳定剂稀释所得悬浮液。所得悬浮液的PH在0.9以下。该悬浮液在25°C稳定至少2 年而在4°C稳定3年。5.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%钙(w/v)比如氯化钙， 0.5%镁(w/v)比如氯化镁，0.5%锌(w/v)比如氯化锌和0.2%硒(w/v)比如硒酸盐来补 充。在加入这些盐之后该悬浮液显示与按实施例4的描述制备并稳定化的那些相同的稳定 性。12
6.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用铜(w/v)比如氯化铜补充， 而在25°C储存于一年期间不损失稳定性。7.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)补充。该悬 浮液在25°C储存于2年期间不损失稳定性。8.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用1 % L-苏氨酸(w/v)补充，并且 在4°C储存18个月。该悬浮液显示没有损失稳定性。9.将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 05%番茄红素(w/v)补充，并 在20°C于一年期间储存而不损失稳定性而且不损失抗微生物活性。10.在强烈搅拌下将含有2，8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液非常快地混 入等体积的含水16%硝酸溶液(约3.5M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的聚乙二 醇200作稳定剂来稀释该悬浮液。该悬浮液的pH在0.9以下。该悬浮液在25°C稳定至少 2年。11.将按实施例10的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 5%牛磺酸(w/v)和0. 01% 叶酸(w/v)补充，并在4°C保持一年期间。该溶液显示没有损失稳定性。12.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(1M Si) 250ml含水硅酸钾溶液很快地混入等体 积的含水10%盐酸溶液(3. 3M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的丙二醇作为稳定剂 稀释悬浮液。该悬浮液在25°C稳定至少2年。13.将按实施例12的描述制备并稳定化的悬浮液用0. 3%钙(w/v)比如氯化钙， 0.3%镁(w/v)比如氯化镁，0.5%锌(w/v)比如氯化锌和0.1%硒(w/v)比如硒酸盐来补 充。悬浮液在4°C储存2年显示没有损失稳定性。14.在强烈搅拌下将含有2. 8%硅(1M Si)的250ml含水硅酸钾溶液很快地混入 等体积的含水16%硝酸溶液(3. 5M水合氢离子)。在一小时之后用等体积的丙二醇作稳定 剂稀释悬浮液。该悬浮液在25°C稳定至少2年。15.将按实施例14的描述制备并稳定化的悬浮液用L-赖氨酸(w/v)和柠 檬酸钠(w/v)来补充，并储存在25°C。在一年之后该溶液显示没有损失稳定性。16.将按实施例1的描述制备并稳定化的悬浮液在自来水稀释一百倍并用等体积 的含有0. 005% Si的含水硅酸盐溶液补充，得到生物可获得硅配制剂。17.在第一组猪生长时间段期间，将按实施例4的描述制备并稳定化的悬浮液稀 释在其饮用水中。每周按动物的平均重量调整稀释度。有用浓度为細g Si/50kg体重/天。 第二对照组的猪接受未用所述悬浮液补充的饮用水。在饲养6个月之后宰杀这些猪并分析 其相似猪肉样品的全脂肪酸组成。脂肪酸分析展示用胶体硅酸纳米粒子的悬浮液中的硅补 充的第一组猪具有增加的ω3脂肪酸浓度。在第一组硅处理猪中ω6/ω3脂肪酸的比率从 11. 2降低至3. 8。根据本发明的水合氢离子稳定化的悬浮液在下述物质中原样用作微生物，植物， 动物和人类的生物可获得硅的来源-全部种类的水(自来水，人类和动物的饮用水，矿物水，蒸馏水，生产用水，反渗 水，雨水，强化水，河水，海水，土壤水，过滤水，冷水，水溶液，悬浮液，乳液及其组合)，-生物学制剂，-植物肥料，
-动物饲料添加剂，-食品和食品补充剂，亦即人类摄食的膳食食品补充剂，-营养产品，-营养替代餐补充剂，-营养饮料混合物，-全部种类的饮料，-保健品，-维生素和矿物质制剂，-营养丸剂形式的营养补充剂，-食品用营养添加剂，-食品禾口食品广品，-医学食品，婴儿食品和老年食品，-用于医学受限膳食的食品，-药物，-化妆品和其中的添加剂，-化妆品，局部护理产品和个人护理产品，-药物化合物及其各种组合物，-与其它化合物比如抗氧化剂，酶抑制剂，激素类，等的组合。-与 Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N,F，Cl，Br，I的不同的来源(盐，氧化物，配合物，等)的组合。-与营养素比如糖类，脂肪，蛋白，蛋白质水解产物，核酸，维生素，氨基酸，植物提 取物，生物大分子，主要和次要的植物代谢物，生物学途径的化合物及其组合的组合。水合氢离子稳定化的悬浮液也原样或在稀释时与钼酸盐或其它防腐蚀的化合物 组合用于防腐蚀应用。根据又一方面，本发明还提供稀释的水合氢离子稳定化的悬浮液的配制剂，用作 食品补充剂，保健品(nutraceutical)，饲料添加剂，药物制剂，局部配制剂，卫生配制剂，浓 缩肥料和生长调节剂，浓缩植物保护配制剂，浓缩生物可获得硅配制剂以在植物，动物，人 类和微生物诱导生物学过程。将这些配制剂用于动物和人类的饮用水中或用作植物肥料， 其目的是与不含所述配制剂的对照相比增加这些有机体中的ω 3脂肪酸浓度。根据又一方面，本发明提供含有生物可获得硅的可溶性粉剂，和从上文公开的稳 定悬浮液开始制备所述粉末的方法。所述方法的特征在于下述步骤a)将高度水可溶的载体加入至胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液以便载体吸收所 述胶体硅酸纳米粒子，所述稳定悬浮液的pH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035至0. 65，游离水 浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2，和b)蒸发游离水直到获得粉末。蒸发过程不用任意溶剂。从而，经过起始自硅酸水合氢离子稳定化的悬浮液或自具有主要稳定剂的悬浮液 的特别制备过程，在加入在蒸发特别是于真空下蒸发期间吸引、沉淀和保护硅酸胶体的载14体之后，获得含有生物可获得硅酸的粉末。氨基酸，蛋白或多元胺在pH小于1. 5 —般不会使得含水胶体硅酸的悬浮液稳定更 长时间段。所以，不将它们用作主要或次要稳定剂。令人惊讶地，在PH小于0.9并以高浓 度(大于等于2%W/v)将多元胺、蛋白质或蛋白质水解产物载体加入硅酸悬浮液并随后快 速蒸发该悬浮液，获得无水且可溶的粉剂。蒸发能够通过各种快速蒸发技术(快速除去游 离水)来进行，但是优选通过在冷冻含有蛋白质或蛋白质水解产物载体的悬浮液之后进行 冷冻-干燥处理。必须强调蒸发作为对照的不用载体制备的胶体硅酸悬浮液总是获得不溶的硅酸 沉淀。尽管如此，在这种低pH下加入高浓度的多元胺、蛋白质或蛋白质水解产物还可以 导致溶解度问题，而在蒸发蛋白期间还可以粘着至各种表面(玻璃，塑料或金属)。令人 惊讶地，与多元胺，蛋白质或蛋白质水解产物(优选分子量低于300000) —起加入主要稳 定剂，特别是甲基磺酰基甲烷MSM，解决了溶解度问题并且得到更均勻的和更容易移取的粉 末。所以制备浓缩硅酸粉末的优选方法包括与主要稳定剂，特别甲基磺酰基甲烷MSM(浓度 为0.01%至20% (w/v)) 一起加入载体(多元胺，蛋白质或蛋白质水解产物)。含水悬浮液 中的载体浓度优选为2%至20% (w/v) 0胶体硅酸结构在蒸发期间沉淀于载体上而不会形 成不溶的聚合物。这种含有高浓度的硅(为0. 至15% )的粉末能够用作食品补充剂或者食品或 饲料添加剂。该粉末完全可溶于纯水。例如，将起始自PH <0.9的水合氢离子稳定化的悬 浮液用快速蒸发过程获得的50mg粉末稀释于IOml纯水，得到澄清溶液，其pH为1. 5至3。所述蛋白质或蛋白质水解产物纯化自植物(豌豆，菜豆，谷物，坚果，种子，大豆， 黑麦，稻等)或纯化自动物来源(胶原或胶原水解产物)比如鸡，猪，小牛，牛或鱼。所述粉末的^Si NMR光谱类似胶体硅酸悬浮液的相应光谱。根据本发明的水合氢离子稳定化的悬浮液，在稀释所述悬浮液时获得的配制剂， 和得自所述经脱水的悬浮液的粉末能够用下述物质来补充i-微量营养素和大量营养素，比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na, Mg，Mn，B, Li，Sr， Se，Mo，Fe，Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr, Si，P，S，N，F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐， 酸，氧化物，配合物等)B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子， 初级的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物iii_亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素，类黄酮，已接受的食品添加剂，抗氧 化酶，硫辛酸等iv_酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物V-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂和食品调味剂或其混合物。含有生物可获得硅的粉末的实施例1.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si (w/w)和71%牛皮胶原水解产物。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。2.白色粉末，含有3.2%胶体硅酸形式的5Η /ν)，52%鱼胶原水解产物和32% MSM0用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。3.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si 0^/^),60%猪肉胶原水解产物和18% MSM0用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。4.白色粉末，含有1.5%胶体硅酸形式的Si (w/w)，52%鸡胶原水解产物，10% MSM 和氯化锌。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为蒸发技术。5.白色粉末，含有5. 4%胶体硅酸形式的Si (w/w)，62%鱼胶原水解产物，12% MSM 和0.5% OPC(低聚物原花青素)。用碱性硅酸钾开始制备胶体悬浮液。使用冻干技术作为 蒸发技术。50mg上述实施例的粉末完全溶剂化于IOml纯水中。根据又一方面，本发明提供如上所述进行补充的含有本发明粉末、配制剂或悬浮 液的制剂或剂型。制剂或剂型可以是口服剂型，比如胶囊，粉末，溶液，悬浮液，片剂，糖锭，膜剂，软 凝胶，丸剂，或可以是直肠剂型，比如灌肠剂，栓剂，或可以是局部剂型，比如霜剂，软膏剂， 凝胶剂，糊剂，粉末，擦剂，洗液，贴剂，膏剂或可以是药物形式，比如安瓿，胶囊，霜剂，酏剂， 乳液，屑剂(grain)，滴剂，喷雾，粉末，悬浮液，糖菜，片剂，软膏剂。优选的制剂或剂型是-制剂形式胶囊，软凝胶，压缩糖锭，片剂，栓剂，明胶包覆的丸剂，-局部的制剂或化妆形式霜剂，凝胶，洗液，软膏剂，擦剂，-医药形式膏剂，软膏，贴剂，凝胶。例如，用于食品补充剂的口服剂型是含有本发明粉末和其它营养素的胶囊，所述 其它营养素是比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物。制备作为含有粉末的胶囊的食品补充剂的实施例1.胶囊，含有200mg上述实施例2描述的粉末，200mg硫酸软骨素和400mg氨基葡萄糖硫酸酯2.胶囊，含有200mg实施例2描述的粉末，IOOmg透明质酸，3mg柠檬酸硼形式的 硼，IOmg柠檬酸锌形式的锌，IOOmg的α硫辛酸。3.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末，IOOmg透明质酸，200mg MSM，IOOmg菠萝 蛋白酶，3mg柠檬酸硼形式的硼和2mg柠檬酸锰形式的锰。4.胶囊，含有250mg实施例2描述的粉末，50微克维生素K2，200微克叶酸和IOOmg OPC。5.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末，IOOmg维生素C (抗坏血酸钙形式)，200 微克生物素，150mg白藜芦醇和100微克硒酸盐形式的硒。6.胶囊，含有150mg实施例2描述的粉末和500mg的II型鸡胶原。本发明的含有水合氢离子稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液，得自所述稀释悬 浮液的配制剂，得自所述经脱水的悬浮液的粉末和得自所述悬浮液，配制剂或粉末的制剂或剂型能够用于食品，医学，药物，化妆品领域的全部应用。
权利要求
1.一种胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其具有的PH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035 至0. 65，游离水浓度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2。
2.根据权利要求1的悬浮液，其中所述悬浮液粒子可以通过0.1微米型过滤器但无法 过滤通过MW 20. 000型过滤器。
3.根据权利要求1的悬浮液，其fflSiNMR显示典型的具有分开的低Q2峰的胶体二氧 化硅谱。
4.根据权利要求1的悬浮液，其还包含浓度为0.01至25% (w/v)的有机硫化合物比 如MSM(二甲基磺酰基甲烷)或DMSO(二甲亚砜)作为稳定剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的悬浮液，其还包含显示下述特征的次要稳定剂良 好的水溶解度，强水合氢离子吸引力，并且是诱导聚合的ROS(反应性氧种类)的中和剂。
6.根据权利要求5的悬浮液，其中所述次要稳定剂的存在浓度为0.5%(w/v)至60% (w/v)，最优选20至50% (w/v)，其选自下述化学类别二醇(特别是丙二醇)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚合物或其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项的悬浮液，其用下述物质补充i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)；B)营养素比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii-亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂，或其混合物。
8.包含甲硅酸和/或二硅酸的配制剂，所述甲硅酸和/或二硅酸存在于权利要求1至 6中任一项的稀释于含水环境中的悬浮液中。
9.根据权利要求8的配制剂，其用下述物质补充i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl, Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)；B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii_亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂；或其混合物。
10.制备根据权利要求1的胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，其具有的最终硅 摩尔浓度Y为0. 035至0. 65，该方法包括下述步骤-提供具有2Y摩尔浓度硅的含水无机或有机硅溶液；-通过将所述含水无机或有机硅溶液加入酸量确定的含水酸溶液将其稀释两倍，以便 获得酸化的Y溶液，该溶液具有的PH低于0. 9而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率至少为 ；-在加入期间或在加入之后进行搅拌，直至获得胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液。
11.根据权利要求10的方法，其包括下述步骤a)提供含水的无机强碱性溶液，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)于纯水中优选在温度<30°C尽可能稀释所述碱性溶液，得到2Y的硅摩尔浓度，d)滴定中和所述稀释溶液至pH7.0所需的酸量，e)计算进一步使得pH低于0.9并且使得水合氢离子与硅的摩尔浓度比率达到至少2 所需的酸量，f)制备适当酸化的水溶液，和g)快速将上述稀释溶液混入上述适当酸化的溶液，直到获得硅酸纳米粒子的所述稳定 胶体悬浮液。
12.根据权利要求10的方法，其包括下述步骤a)提供有机硅化合物，b)确定最终的硅摩尔浓度Y，c)取一定体积的化合物，以待将其稀释于酸化的水中得到2Y的硅摩尔浓度，d)缓慢地将所述体积的化合物在搅拌和/或超声下加入酸化的pH0.9的水中，继续搅 拌直到完成水解，e)在搅拌下用含有补充酸的酸化的水来稀释所得溶液两倍以实现氢离子与硅的所述 摩尔浓度比率，保持该溶液的PH低于0. 9，直到获得硅酸纳米粒子的所述稳定胶体悬浮液。
13.根据权利要求10至12中任一项的方法，其中使用选自HCl，H3PO4,H2SO4和HNO3的 无机强酸。
14.根据权利要求11或13中任一项的方法，其中使用完全溶剂化硅酸盐或硅盐作为无 机硅化合物。
15.根据权利要求12或13中任一项的方法，其中所用的有机硅溶液是可水解的有机 硅化合物的水溶液，所述有机硅化合物最优选烷氧基硅烷或甲硅酸的烷基酯(Si(OR)4), Si(OR)3OH, Si(OR)2(OH)2, SiOR(OH) 3，其中 R 是低级烷基化合物。
16.根据权利要求10至15中任一项的方法，包括向所述悬浮液加入主要稳定剂的步骤，该步骤特别地使得所得的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液稳定至少4周的时间段，所述主 要稳定剂是有机硫化合物比如MSM(甲基磺酰基甲烷)或DMSO (二甲亚砜)，其浓度为0.01 M 25% (w/v)。
17.根据权利要求10至16中任一项的方法，其包括加入次要稳定剂的步骤，该步骤特 别地使得所得胶体硅酸纳米粒子的悬浮液稳定超过一年的时间段，所述次要稳定剂是水合 氢离子强吸引性物质，可溶于水并优选选自下述化学类别二醇(丙二醇等)聚醚化合物， 硫酸化的多糖，羧酸和羟基酸的聚合物或其组合。
18.制备根据权利要求8的配制剂的方法，其包括将根据权利要求1至7中任一项的悬 浮液溶于水或含水溶液的步骤。
19.根据权利要求1至7中任一项的稳定悬浮液的用途，其用作微生物、植物或动物的 甲硅酸和二硅酸来源。
20.根据权利要求1至7中任一项的悬浮液，其用作医学治疗中的甲硅酸和二硅酸来源。
21.根据权利要求1至6中任一项的稳定悬浮液的用途，其原样或在稀释时与钼酸盐或 其它防腐蚀的化合物组合用于防腐蚀应用。
22.根据权利要求9的配制剂的用途，其用作食品补充剂，保健品，食品添加剂，药物制 剂，局部配制剂，卫生配制剂，浓缩肥料和生长调节剂，浓缩植物保护配制剂，浓缩生物可获 得硅配制剂以在植物、动物、人类和微生物中诱导生物学过程。
23.根据权利要求8或9的配制剂，其用于医学治疗中作为浓缩生物可获得硅配制剂。
24.根据权利要求8或9的配制剂的用途，其用来补充动物的饮用水或用作植物肥料， 其目的是增加这些有机体中的ω3脂肪酸浓度。
25.根据7或8的配制剂，其用在人类的饮用水中以增加人类有机体中的ω3脂肪酸浓度。
26.从根据权利要求1的稳定悬浮液开始制备含有生物可获得硅的可溶性粉末的方 法，其特征在于下述步骤a)将高度水可溶的载体加入至胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液以便吸收和沉淀所述 胶体硅酸纳米粒子，所述稳定悬浮液的PH低于0. 9，硅摩尔浓度为0. 035至0. 65，游离水浓 度为至少30% (w/v)而水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2，和b)蒸发游离水直到获得粉末。
27.根据权利要求沈的方法，其特征在于，加入载体的步骤包括加入浓度优选多至 20% (w/v)的含硫有机化合物，特别是甲基磺酰基甲烷(MSM)以便增进所述载体的溶剂化。
28.根据权利要求沈或27的方法，其特征在于，所述载体是蛋白质，多肽，蛋白质水解 产物，多元胺或其混合物，其优选具有低于300000的分子量。
29.根据权利要求沈至观中任一项的方法，其特征在于，在搅拌下将所述载体缓慢地 加入硅酸悬浮液直到完成载体的溶剂化，其最终浓度高于2% (w/v)，优选高于8% (w/v), 并且在于校正PH直到最终小于0. 9，并且在于所得悬浮液在数小时期间稳定化，以及在于 通过快速脱水技术比如真空蒸发或冷冻-干燥来蒸发悬浮液的游离水直到获得可溶性粉 剂。
30.权利要求沈至四中任一项的方法所制备的含有胶体硅酸纳米粒子的粉末，其具有的硅浓度为0. 05%至15% (w/w)。
31.根据权利要求30的粉末，其含有1.5%至8%(w/w)胶体硅酸形式的Si，50%至 75% (w/w)的胶原水解产物和10%至35% (w/w)的甲基磺酰基甲烷(MSM)。
32.根据权利要求30或31的粉末，其还含有下述物质i_微量营养素和大量营养素比如A)大量元素和微量元素和痕量元素的可溶盐和来源，Ca，K，Na,Mg，Mn，B, Li，Sr，Se， Mo，Fe, Co，Cu，Zn，Ti，Al，Ag，Cr，Si，P，S，N, F，Cl，Br, I 或其混合物的各种来源(盐，氧化 物，配合物等)B)营养素，比如糖类，脂肪，蛋白，核酸，维生素，氨基酸，植物提取物，生物大分子，初级 的和次级的植物代谢物，生物学途径的化合物(氨基葡萄糖，软骨素，透明质酸，卡尼汀，有 机酸，乙酰基化合物等)及其组合，或其混合物；ii_用于作物生产和保护的生长活化剂，肥料，生物学活性的化合物；iii-亲水和疏水抗氧化剂，比如类胡萝卜素(β_胡萝卜素，叶黄素，番茄红素，玉米黄 素等)，类黄酮(槲皮素，橙皮素，四羟黄酮，芦丁等)，接受的食品添加剂，抗氧化酶，酚酸， 硫辛酸，Co-QlO等；iv-酶抑制剂，激素类，抗生素，或其它药物；ν-天然和合成的食品着色剂，食品甜味剂，食品乳化剂和食品调味剂；或其混合物。
33.一种剂型，其含有根据权利要求1至7中任一项的悬浮液或根据权利要求8或9中 任一项的配制剂或根据权利要求30至32中任一项的粉末。
34.根据权利要求33的剂型，其形式为胶囊，软凝胶，压缩糖锭，片剂，栓剂，明胶包覆 的丸剂，霜剂，凝胶，洗液，软膏剂，擦剂，膏剂，软膏，贴剂。
全文摘要
本发明涉及水合氢离子稳定化的硅酸纳米粒子，涉及得自所述稀释悬浮液的配制剂，涉及得自所述经脱水的悬浮液的粉末并且涉及得自所述悬浮液、配制剂或粉末的制剂或剂型，涉及它们的制备和它们在食品、医学、药物、化妆品领域的全部应用中的用途。本发明提供胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液，其具有的pH低于0.9，硅摩尔浓度为0.035至0.65，游离水浓度为至少30％(w/v)和水合氢离子与Si的摩尔浓度比率高于2并且优选低于4。本发明还提供制备胶体硅酸纳米粒子的稳定悬浮液的方法，其包括下述步骤提供含水的无机或有机硅溶液并且在低于300℃，优选为1至25℃，的温度以下快速将所述含水的无机或有机硅溶液与含有强酸性化合物的水混合，以形成由水合氢离子使其稳定化的胶体硅酸纳米粒子的悬浮液，其具有的pH低于0.9，水合氢离子与Si的摩尔浓度比率为高于2并且优选低于4，硅摩尔浓度为0.035至0.65而游离水浓度为至少30％(w/v)。
文档编号A61K33/00GK102046530SQ200980119082
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月17日
发明者G·托吉斯, I·苏维 申请人:吉施博雷股份有限公司, 宝瓶投资控股有限公司
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