取代的4-氨基环己烷衍生物的制作方法
专利名称：取代的4-氨基环己烷衍生物的制作方法
取代的4-氨基环己烷衍生物本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。对μ-阿片受体和0RL-1受体具有亲和性的环己烷衍生物在现有技术中是已 知的。在这方面，例如可以参考下列文件的全部内容W02002/090317，W02002/90330, W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900, W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769, W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974, W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565, W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903, W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一个方面都不令人满意，需要具有可比或更好性能的其 他化合物。因此，在适当的结合试验中，已知的化合物偶尔在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出 对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂罩、二氢吡啶结合部位)或钠通 道的某些亲和性，这能够分别地解释为心血管副作用的指征。另外，已知的许多化合物仅仅 显示在水性介质中的微溶解性，这尤其能够不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化 学稳定性常常是不充分的。因此，这些化合物有时没有显示出充分的PH、紫外线或氧化稳定 性，它尤其可以不利地影响储存稳定性以及口服的生物利用率。另外，该已知的化合物在有 些情况下具有不利的PK/PD (药物动力学/药效学)分布，这能够例如表现在效应的持续时 间太长。已知的化合物的代谢稳定性似乎也需要改进。改进的代谢稳定性能够意味着提高 的生物利用率。与参与医药物质的吸收和排泄的转运分子的相互作用弱或缺乏应该被认为 是改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。另外，与在医药物质的分解和排泄 中牵涉的酶的相互作用应该也尽可能低，因为这种试验结果也指示，低或完全没有的药物 相互作用可能被预期。另外，已知的化合物有时仅仅显示出对κ-阿片受体的低选择性，这造成了副作 用例如烦躁不安、镇静、多尿。另外，已知的化合物有时显示出很高的对μ_阿片受体的亲 和性，这似乎与其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。WO 01/87838 公开了 ΝΚ-1-受体拮抗剂。J.Med· Chem. 1996，9，911-920 ;J. Am. Chem. Soc. 1950，72，2411-2417 ；以及 Tetrahedron 2006，62，5536-5548尤其分别公开了偕取代的环己基-1，4-二胺，其中然而
所述氨基全部被氢原子取代。DE 28 39 891 Al尤其公开了乙酸4_ ( 二甲基氨基)甲基_4_对-甲苯基环己基酯。形成本发明的基础的目的是提供适合于药物目的且相比于现有技术的化合物具 有优点的化合物。
该目的通过本专利权利要求的主题来获得。已经令人惊讶地发现，能够制备对于μ -阿片受体和ORL 1受体具有亲和性的取 代的环己烷衍生物。本发明涉及单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理相容性盐和/ 或溶剂化物的形式的通式(1)的化合物
权利要求
1.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式 ⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η= 0且X表示-NR4-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2)
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2)
5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中Q表示-Cb-脂族基、-芳基、-CB-脂族基-芳基、-杂芳基、-C ( = 0)-杂芳基或-C (= NH)-杂芳基； R1 表示-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ；或者 R1和R2共同形成环并表示-(CH2) 3_4_ ； X 表示-0-或-NRa-； Ra表示-H或-CV8-脂族基；Rb表示-H、-Cu-脂族基、-CV8-脂族基-芳基、-Cu-脂族基-杂芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂 族基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-杂芳基、-C ( = 0) -c3_8-环脂族 基_芳基、-C ( = 0) -C3_8-环脂族基-杂芳基、-C ( = 0) NH-CV8-脂族基、-S ( = 0) H-Ch8-脂 族基、_S( = 0)^-芳基、-S( = 0)^-杂芳基、-S( = 0) h-CH-脂族基-芳基、-s(= 0) H-Ch8-脂族基-杂芳基、-S ( = 0) H-CV8-环脂族基-芳基或者-S ( = 0) H-CV8-环脂 族基-杂芳基；或者Ra和Rb共同形成环且表示-(CH2) 3_4_ ；前提条件是，当X表示-O-且η 同时表示0时，Rb不表示-H;Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q表示-Cu-烷基、-苯基、-CV8-烷基-苯基、-吲哚基、-C ( = 0)-吲哚基或者-C( = NH)-吲哚基；R1 表示-CH3 ；R2表示-H或-CH3 ；或者R1和R2共同形成环且表示-(CH2) 3_4_ ；X 表示-0-或-NRa-；Ra表示-H或-CV8-烷基；Rb表示-H、-C1^8-烷基、-C1^8-烷基-苯基、-CV8-烷基-吲哚基、-C ( = 0)-CV8-烷 基、-C( = 0)-CV8-烷基-芳基、-C( = 0)-C^8-烷基-杂芳基、-C( = 0)-环丙基-芳 基、-C( = 0)-环丙基-杂芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(ν8-烷基、-S(= Oh-CB-烷基-芳基、-s( = Oh-CB-烷基-杂芳基、-s( = o)2-环丙基-芳基、-s(= 0) 2"环丙基-杂芳基-S ( = 0) 2-苯基；Ra和Rb共同形成环且表示-(CH2) 3-4-；前提条件是 当X表示-O-和同时η表示O时，Rb不表示-H ；Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
7.根据权利要求的化合物，其选自下列化合物 1_(亚胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己 烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 1_(亚胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己 烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)； 1，4_双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亚胺基(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯 烷-1-基)环己胺； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 附，附，附-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； Ν1，Ν1，Ν4，Ν4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； 1-苄基-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基_4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺 2_羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 4-(苄氧基)-4- (3-(甲氧基甲基)-IH-吲哚-2-基)-N, N- 二甲基-I-苯基环己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺 2_羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；·Ν-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2， 3-三羧酸盐； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙 烷-1，2，3-三羧酸盐； N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙 烷-1，2，3-三羧酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇；·Ν(4-(( 二甲基氨基)甲基)-Ν，Ν-二甲基-1，4-二苯基环己胺； 4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺； Ni，Ni，Ν4, Ν4-四甲基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷_1，4-二胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂 酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺； [4-苄基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极 性的非对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构 体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构 体)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性 非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 3-苄基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映 异构体)； 3-苄基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-1_甲基-脲(极性非对映异构 体)； 1-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映 异构体)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3_乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构 体)； (4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)； (1-苄基-4- 二甲基氨基-4-苯基-环己基)_甲基-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-环己基]-二甲胺(非极 性的非对映异构体)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构 体)； [4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构 体)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(极性非对映异构体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯 磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1_甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-N-甲基-2，2- 二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二 盐酸盐(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映 异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异 构体)； [4-(环戊基-甲基)-4_ 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构 体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映 异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构 体)； (E) -N- [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N-[4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构 体)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映 异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异 构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4_甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性 的非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非 对映异构体)； [4_( 二甲基氨基)-4_苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非 对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的 非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异 构体)； [4- 二甲基氨基-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映 异构体)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非 极性的非对映异构体)； [4-[ (1H-吲哚-3-基-甲基氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二 甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]_甲 基]-IH-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)； (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4_苯基-环己基]-N-甲 基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非 对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性 的非对映异构体)； 苄基_ [4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2-羟 基-丙烷-1，2，3-三羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极 性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性 的非对映异构体)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非 极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (极性非对映异构体)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (非极性的非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； 4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 环己胺(非极性的非对映异构体)； 4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 环己胺(极性非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)_苯甲酰胺(非 极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极 性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性 的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非 对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非 对映异构体)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)_甲基]-甲胺(非极性 的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吡咯烷基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4" (3-甲基-IH-吲哚-2"基)-4"吡咯烷基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； [1-(3_氟苯基)-4_甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-环己基]_ 二甲胺 (极性非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非 对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映 异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非 对映异构体)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)_甲基]-甲胺(极性非对映 异构体)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构 体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (极性非对映异构体)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性 非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (非极性的非对映异构体)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极 性的非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； 2- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对 映异构体)； [4-[[4，6_双(二甲基氨基)_[1，3，5]三 嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1， 4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)； 4- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(极性非对 映异构体)； 3- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非 对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-环己基]_ 二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]_ 二甲胺 (极性非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非 极性的非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺 (极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨 基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4- [ [4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲 氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非 极性的非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-[ (4- 丁基氨基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4_苯胺基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己 基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环己基-甲基氨基)-1_(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二 甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_环己基]-二 甲胺； [4-[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4- 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对 映异构体)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异 构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映 异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极 性非对映异构体)； 环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构 体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺 (极性非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N, 1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性 非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；以及它们的生理相容性盐。
8.—种药物，该药物含有至少一种单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它 们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物以及可能适合的添 加剂和/或佐剂和/或可能的其他的活性物质。
9.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根 据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶 剂化物的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑病症、应激 和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学 习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性 功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙瘁症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食 性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁的药物；或者作为肌肉松弛药、抗 惊厥药或麻醉剂；或用于与阿片止痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦 虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用 于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。
文档编号A61K31/404GK102046595SQ200980119483
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者B·罗洛夫, B·诺尔特, H·希克, H·松嫩舍因, H·格劳鲍姆, J·巴林特, K·林茨, S·奥彻戈夫斯基, W·恩格尔贝格尔, W·施勒德 申请人:格吕伦塔尔有限公司
取代的4-氨基环己烷衍生物本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。对μ-阿片受体和0RL-1受体具有亲和性的环己烷衍生物在现有技术中是已 知的。在这方面，例如可以参考下列文件的全部内容W02002/090317，W02002/90330, W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900, W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769, W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974, W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565, W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903, W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一个方面都不令人满意，需要具有可比或更好性能的其 他化合物。因此，在适当的结合试验中，已知的化合物偶尔在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出 对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂罩、二氢吡啶结合部位)或钠通 道的某些亲和性，这能够分别地解释为心血管副作用的指征。另外，已知的许多化合物仅仅 显示在水性介质中的微溶解性，这尤其能够不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化 学稳定性常常是不充分的。因此，这些化合物有时没有显示出充分的PH、紫外线或氧化稳定 性，它尤其可以不利地影响储存稳定性以及口服的生物利用率。另外，该已知的化合物在有 些情况下具有不利的PK/PD (药物动力学/药效学)分布，这能够例如表现在效应的持续时 间太长。已知的化合物的代谢稳定性似乎也需要改进。改进的代谢稳定性能够意味着提高 的生物利用率。与参与医药物质的吸收和排泄的转运分子的相互作用弱或缺乏应该被认为 是改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。另外，与在医药物质的分解和排泄 中牵涉的酶的相互作用应该也尽可能低，因为这种试验结果也指示，低或完全没有的药物 相互作用可能被预期。另外，已知的化合物有时仅仅显示出对κ-阿片受体的低选择性，这造成了副作 用例如烦躁不安、镇静、多尿。另外，已知的化合物有时显示出很高的对μ_阿片受体的亲 和性，这似乎与其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。WO 01/87838 公开了 ΝΚ-1-受体拮抗剂。J.Med· Chem. 1996，9，911-920 ;J. Am. Chem. Soc. 1950，72，2411-2417 ；以及 Tetrahedron 2006，62，5536-5548尤其分别公开了偕取代的环己基-1，4-二胺，其中然而
所述氨基全部被氢原子取代。DE 28 39 891 Al尤其公开了乙酸4_ ( 二甲基氨基)甲基_4_对-甲苯基环己基酯。形成本发明的基础的目的是提供适合于药物目的且相比于现有技术的化合物具 有优点的化合物。
该目的通过本专利权利要求的主题来获得。已经令人惊讶地发现，能够制备对于μ -阿片受体和ORL 1受体具有亲和性的取 代的环己烷衍生物。本发明涉及单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理相容性盐和/ 或溶剂化物的形式的通式(1)的化合物
权利要求
1.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式 ⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η= 0且X表示-NR4-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2)
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2)
5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中Q表示-Cb-脂族基、-芳基、-CB-脂族基-芳基、-杂芳基、-C ( = 0)-杂芳基或-C (= NH)-杂芳基； R1 表示-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ；或者 R1和R2共同形成环并表示-(CH2) 3_4_ ； X 表示-0-或-NRa-； Ra表示-H或-CV8-脂族基；Rb表示-H、-Cu-脂族基、-CV8-脂族基-芳基、-Cu-脂族基-杂芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂 族基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-杂芳基、-C ( = 0) -c3_8-环脂族 基_芳基、-C ( = 0) -C3_8-环脂族基-杂芳基、-C ( = 0) NH-CV8-脂族基、-S ( = 0) H-Ch8-脂 族基、_S( = 0)^-芳基、-S( = 0)^-杂芳基、-S( = 0) h-CH-脂族基-芳基、-s(= 0) H-Ch8-脂族基-杂芳基、-S ( = 0) H-CV8-环脂族基-芳基或者-S ( = 0) H-CV8-环脂 族基-杂芳基；或者Ra和Rb共同形成环且表示-(CH2) 3_4_ ；前提条件是，当X表示-O-且η 同时表示0时，Rb不表示-H;Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q表示-Cu-烷基、-苯基、-CV8-烷基-苯基、-吲哚基、-C ( = 0)-吲哚基或者-C( = NH)-吲哚基；R1 表示-CH3 ；R2表示-H或-CH3 ；或者R1和R2共同形成环且表示-(CH2) 3_4_ ；X 表示-0-或-NRa-；Ra表示-H或-CV8-烷基；Rb表示-H、-C1^8-烷基、-C1^8-烷基-苯基、-CV8-烷基-吲哚基、-C ( = 0)-CV8-烷 基、-C( = 0)-CV8-烷基-芳基、-C( = 0)-C^8-烷基-杂芳基、-C( = 0)-环丙基-芳 基、-C( = 0)-环丙基-杂芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(ν8-烷基、-S(= Oh-CB-烷基-芳基、-s( = Oh-CB-烷基-杂芳基、-s( = o)2-环丙基-芳基、-s(= 0) 2"环丙基-杂芳基-S ( = 0) 2-苯基；Ra和Rb共同形成环且表示-(CH2) 3-4-；前提条件是 当X表示-O-和同时η表示O时，Rb不表示-H ；Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
7.根据权利要求的化合物，其选自下列化合物 1_(亚胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己 烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 1_(亚胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己 烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)； 1，4_双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亚胺基(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯 烷-1-基)环己胺； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 附，附，附-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； Ν1，Ν1，Ν4，Ν4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； 1-苄基-附，附，附，附-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基_4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺 2_羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 4-(苄氧基)-4- (3-(甲氧基甲基)-IH-吲哚-2-基)-N, N- 二甲基-I-苯基环己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺 2_羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；·Ν-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2， 3-三羧酸盐； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙 烷-1，2，3-三羧酸盐； N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙 烷-1，2，3-三羧酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇；·Ν(4-(( 二甲基氨基)甲基)-Ν，Ν-二甲基-1，4-二苯基环己胺； 4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺； Ni，Ni，Ν4, Ν4-四甲基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷_1，4-二胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂 酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺； [4-苄基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极 性的非对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构 体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构 体)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性 非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 3-苄基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映 异构体)； 3-苄基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-1_甲基-脲(极性非对映异构 体)； 1-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映 异构体)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3_乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构 体)； (4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)； (1-苄基-4- 二甲基氨基-4-苯基-环己基)_甲基-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-环己基]-二甲胺(非极 性的非对映异构体)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构 体)； [4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构 体)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(极性非对映异构体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯 磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1_甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构 体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-N-甲基-2，2- 二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二 盐酸盐(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映 异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异 构体)； [4-(环戊基-甲基)-4_ 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构 体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映 异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构 体)； (E) -N- [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N-[4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构 体)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映 异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异 构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4_甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性 的非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非 对映异构体)； [4_( 二甲基氨基)-4_苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非 对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的 非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异 构体)； [4- 二甲基氨基-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映 异构体)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非 极性的非对映异构体)； [4-[ (1H-吲哚-3-基-甲基氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二 甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]_甲 基]-IH-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)； (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4_苯基-环己基]-N-甲 基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非 对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性 的非对映异构体)； 苄基_ [4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2-羟 基-丙烷-1，2，3-三羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极 性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性 的非对映异构体)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非 极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (极性非对映异构体)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (非极性的非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； 4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 环己胺(非极性的非对映异构体)； 4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 环己胺(极性非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)_苯甲酰胺(非 极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极 性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性 的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非 对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非 对映异构体)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)_甲基]-甲胺(非极性 的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吡咯烷基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4" (3-甲基-IH-吲哚-2"基)-4"吡咯烷基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； [1-(3_氟苯基)-4_甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-环己基]_ 二甲胺 (极性非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非 对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映 异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非 对映异构体)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)_甲基]-甲胺(极性非对映 异构体)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构 体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (极性非对映异构体)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性 非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (非极性的非对映异构体)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极 性的非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； 2- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对 映异构体)； [4-[[4，6_双(二甲基氨基)_[1，3，5]三 嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1， 4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)； 4- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(极性非对 映异构体)； 3- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非 对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲 胺(极性非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-环己基]_ 二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]_ 二甲胺 (极性非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非 极性的非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极 性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺 (极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺 (非极性的非对映异构体)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环 己基]_二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨 基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； [4- [ [4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲 氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]_二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非 极性的非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环 己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-[ (4- 丁基氨基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4_苯胺基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二 甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己 基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环己基-甲基氨基)-1_(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二 甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲 胺(非极性的非对映异构体)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_环己基]-二 甲胺； [4-[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4- 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对 映异构体)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异 构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映 异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极 性非对映异构体)； 环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构 体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺 (极性非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N, 1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性 非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；以及它们的生理相容性盐。
8.—种药物，该药物含有至少一种单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它 们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物以及可能适合的添 加剂和/或佐剂和/或可能的其他的活性物质。
9.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根 据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶 剂化物的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑病症、应激 和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学 习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性 功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙瘁症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食 性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁的药物；或者作为肌肉松弛药、抗 惊厥药或麻醉剂；或用于与阿片止痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦 虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用 于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。
文档编号A61K31/404GK102046595SQ200980119483
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者B·罗洛夫, B·诺尔特, H·希克, H·松嫩舍因, H·格劳鲍姆, J·巴林特, K·林茨, S·奥彻戈夫斯基, W·恩格尔贝格尔, W·施勒德 申请人:格吕伦塔尔有限公司
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