脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法
专利名称：脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法
脂肪酸酰胺 水解酶抑制剂
背景技术：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也称为油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺 (anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯 酸乙醇胺)的膜内在蛋白质。FAAH在神经调节性脂肪酸酰胺的作用位点处使所述酰胺降 解，并且密切参与其调控。已证实FAAH与诸多生物过程有关，且已显示抑制FAAH可有效治疗多种病状。例 如，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁症、摄食行 为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。然而，当前FAAH抑制剂缺乏活体内研究及 治疗使用所需要的靶标选择性、生物活性和/或生物利用度。因此，迄今为止，FAAH抑制剂 的治疗效能仍基本上未进行探索。
发明内容
本文所述化合物及其医药上可接受的组合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) 抑制剂。所述化合物由式(I)涵盖
权利要求
1. 一种医药上可接受的组合物，其包含式(III)化合物
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-a)
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有式(III-C)或(ΙΙΙ-d)
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-e)
5.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1是CR12或C且W2是N0
6.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2同时为N。
7.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2二者独立地为 CR12 或 C0
8.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中Ra是环B。
9.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6,芳基。
10.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的5-10元杂芳基。
11.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C3,碳环基。
12.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
13.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中X是共价键、C(O),-0-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、-NR6CH2-或-CH2NR6-。
14.如权利要求13所述的组合物，其中X是-0-、-CH2O-或-0CH2-。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表1中所提供的任一化合物。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表2中所提供的任一化合物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表3中所提供的化合物。
18.—种医药上可接受的组合物，其包含式(IV)化合物
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-C)
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-a)或(IV-b)
21.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-d)或(IV-e)
22.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y6是C。
23.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S;Y4是C ；且Y5是N。
24.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S；且Y4及Y5是C或CR13。
25.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y4是N或NR14；且Y5是C或CR13。
26.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y5是N或NR14；且Y4是C或CR13。
27.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y3及Y6是N；且Y4及Y5 是C或CR130
28.如权利要求18所述的组合物，其中X是共价键、-O-或任选经取代的Cp6亚烷基。
29.如权利要求18所述的组合物，其中Ra是环B。
30.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
31.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6,芳基。
32.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表4中所提供的任一化合物。
33.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表5中所提供的任一化合物。
34.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表6中所提供的任一化合物。
35.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表7中所提供的任一化合物。
36.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表8中所提供的任一化合物。
37.一种医药上可接受的组合物，其包含式(V)化合物
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物是式(V-b)、(V-c)或(V-d)中的任一者
39.如权利要求37所述的组合物，其中W3是C或CR15。
40.如权利要求37所述的组合物，其中W3是N。
41.如权利要求37所述的组合物，其中Het-B是具有2至3个选自N、NR16、0及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基 环、或具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环；且R16 是氢、-SO2R11, -SOR11, -C(O)R11, -CO2R11, _C (O)N(R11)2、任选经取代的 C1^ 烷基、任选 经取代的C2_8烯基、任选经取代的C2_8炔基、任选经取代的C"杂烷基、任选经取代的C2_8杂 烯基、任选经取代的C2_8杂炔基、任选经取代的C3_1(l碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、 任选经取代的C6_1(l芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
42.如权利要求37所述的组合物，其中Het-B是任选经取代的三唑基、任选经取代的噁 二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经 取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并异噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的 苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基或任选经取代的吲唑基。
43.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物具有下式
44.如权利要求37所述的组合物，其中X是共价键、-0-、-(CH = CH)-或-(CH2)-。
45.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表9中所提供的任一化合物。
46.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表10中所提供的任一化合物。
47.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
48.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表12中所提供的任一化合物。
49.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表13中所提供的任一化合物。
50.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表14中所提供的任一化合物。
51.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表15中所提供的任一化合物。
52.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表16中所提供的任一化合物。
53.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表17中所提供的任一化合物。
54.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表18中所提供的任一化合物。
55.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表19中所提供的任一化合物。
56.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表20中所提供的任一化合物。
57.一种医药上可接受的组合物，其包含式(VI)化合物
58.如权利要求54所述的组合物，其中所述化合物具有式(VI-e)
59.如权利要求57所述的组合物，其中所述化合物选自表21中所提供的任一化合物。
60.一种治疗疼痛病状、疾病或病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量 的如权利要求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症选自 神经性疼痛、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛、伤害感受器刺激(stimulus of nocic印tivereceptors)、急性疼痛、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、术前疼痛、 关节炎性疼痛、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、及牙 痛。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是神经性疼痛。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是关节炎性疼痛。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是骨关节炎性疼痛。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是类风湿性关节炎性疼痛。
66.一种治疗炎性病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量的如权利要 求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述炎性病症是肠易激症。
68.一种式(V-e2)化合物，
69.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-e3)、(V-e4)或(V_e5)中的任一者
70.如权利要求68所述的化合物，其中W3是C或CH。
71.如权利要求68所述的化合物，其中W3是N。
72.如权利要求68所述的化合物，其中X是共价键。
73.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
全文摘要
本发明提供由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中的任一者涵盖的化合物、以及其医药上可接受的组合物。本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。另外，本发明还提供抑制FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。
文档编号A61P43/00GK102046179SQ200980119527
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月9日
发明者丹尼尔·A·斯奈德, 凯瑟琳·A·埃文斯, 刘涛, 托马斯·T·帝比茨, 路易·格勒涅尔, 迈克尔·J·格罗根, 阿尔弗雷多·C·卡斯特罗, 马克·L·本克 申请人:英菲尼提制药公司
脂肪酸酰胺 水解酶抑制剂
背景技术：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也称为油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺 (anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯 酸乙醇胺)的膜内在蛋白质。FAAH在神经调节性脂肪酸酰胺的作用位点处使所述酰胺降 解，并且密切参与其调控。已证实FAAH与诸多生物过程有关，且已显示抑制FAAH可有效治疗多种病状。例 如，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁症、摄食行 为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。然而，当前FAAH抑制剂缺乏活体内研究及 治疗使用所需要的靶标选择性、生物活性和/或生物利用度。因此，迄今为止，FAAH抑制剂 的治疗效能仍基本上未进行探索。
发明内容
本文所述化合物及其医药上可接受的组合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) 抑制剂。所述化合物由式(I)涵盖
权利要求
1. 一种医药上可接受的组合物，其包含式(III)化合物
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-a)
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有式(III-C)或(ΙΙΙ-d)
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(ΙΙΙ-e)
5.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1是CR12或C且W2是N0
6.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2同时为N。
7.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2二者独立地为 CR12 或 C0
8.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中Ra是环B。
9.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6,芳基。
10.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的5-10元杂芳基。
11.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C3,碳环基。
12.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
13.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中X是共价键、C(O),-0-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、-NR6CH2-或-CH2NR6-。
14.如权利要求13所述的组合物，其中X是-0-、-CH2O-或-0CH2-。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表1中所提供的任一化合物。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表2中所提供的任一化合物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表3中所提供的化合物。
18.—种医药上可接受的组合物，其包含式(IV)化合物
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-C)
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-a)或(IV-b)
21.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-d)或(IV-e)
22.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y6是C。
23.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S;Y4是C ；且Y5是N。
24.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S；且Y4及Y5是C或CR13。
25.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y4是N或NR14；且Y5是C或CR13。
26.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y5是N或NR14；且Y4是C或CR13。
27.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y3及Y6是N；且Y4及Y5 是C或CR130
28.如权利要求18所述的组合物，其中X是共价键、-O-或任选经取代的Cp6亚烷基。
29.如权利要求18所述的组合物，其中Ra是环B。
30.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
31.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6,芳基。
32.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表4中所提供的任一化合物。
33.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表5中所提供的任一化合物。
34.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表6中所提供的任一化合物。
35.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表7中所提供的任一化合物。
36.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表8中所提供的任一化合物。
37.一种医药上可接受的组合物，其包含式(V)化合物
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物是式(V-b)、(V-c)或(V-d)中的任一者
39.如权利要求37所述的组合物，其中W3是C或CR15。
40.如权利要求37所述的组合物，其中W3是N。
41.如权利要求37所述的组合物，其中Het-B是具有2至3个选自N、NR16、0及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基 环、或具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环；且R16 是氢、-SO2R11, -SOR11, -C(O)R11, -CO2R11, _C (O)N(R11)2、任选经取代的 C1^ 烷基、任选 经取代的C2_8烯基、任选经取代的C2_8炔基、任选经取代的C"杂烷基、任选经取代的C2_8杂 烯基、任选经取代的C2_8杂炔基、任选经取代的C3_1(l碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、 任选经取代的C6_1(l芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
42.如权利要求37所述的组合物，其中Het-B是任选经取代的三唑基、任选经取代的噁 二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经 取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并异噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的 苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基或任选经取代的吲唑基。
43.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物具有下式
44.如权利要求37所述的组合物，其中X是共价键、-0-、-(CH = CH)-或-(CH2)-。
45.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表9中所提供的任一化合物。
46.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表10中所提供的任一化合物。
47.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
48.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表12中所提供的任一化合物。
49.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表13中所提供的任一化合物。
50.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表14中所提供的任一化合物。
51.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表15中所提供的任一化合物。
52.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表16中所提供的任一化合物。
53.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表17中所提供的任一化合物。
54.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表18中所提供的任一化合物。
55.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表19中所提供的任一化合物。
56.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表20中所提供的任一化合物。
57.一种医药上可接受的组合物，其包含式(VI)化合物
58.如权利要求54所述的组合物，其中所述化合物具有式(VI-e)
59.如权利要求57所述的组合物，其中所述化合物选自表21中所提供的任一化合物。
60.一种治疗疼痛病状、疾病或病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量 的如权利要求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症选自 神经性疼痛、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛、伤害感受器刺激(stimulus of nocic印tivereceptors)、急性疼痛、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、术前疼痛、 关节炎性疼痛、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、及牙 痛。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是神经性疼痛。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是关节炎性疼痛。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是骨关节炎性疼痛。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是类风湿性关节炎性疼痛。
66.一种治疗炎性病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量的如权利要 求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述炎性病症是肠易激症。
68.一种式(V-e2)化合物，
69.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-e3)、(V-e4)或(V_e5)中的任一者
70.如权利要求68所述的化合物，其中W3是C或CH。
71.如权利要求68所述的化合物，其中W3是N。
72.如权利要求68所述的化合物，其中X是共价键。
73.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
全文摘要
本发明提供由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中的任一者涵盖的化合物、以及其医药上可接受的组合物。本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。另外，本发明还提供抑制FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。
文档编号A61P43/00GK102046179SQ200980119527
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月9日
发明者丹尼尔·A·斯奈德, 凯瑟琳·A·埃文斯, 刘涛, 托马斯·T·帝比茨, 路易·格勒涅尔, 迈克尔·J·格罗根, 阿尔弗雷多·C·卡斯特罗, 马克·L·本克 申请人:英菲尼提制药公司
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