镇痛耐受性抑制剂的制作方法
专利名称：镇痛耐受性抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有 效成分的、抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应(例如，镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖 性、便秘、嗜睡等)的药剂等。
背景技术：
阿片类药广泛应用于严重的急性和慢性疼痛。已知阿片类药在显示较强的镇痛 效果的同时，也表现出镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性、嗜睡等不良反应(The Medical Clinics of North America，2007年第91卷，第199页)。以往，作为治疗和/或预防阿片 类药引起的镇痛耐受性或痛觉过敏的主要方法，采取增加阿片类药的给药量、阿片类药转 换、改变给药途径等方法。但是，增加阿片类药的给药量时，阿片类药自身所具有的便秘、恶 心、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱、免疫抑制等副作用也变得严重，从综合的观点来看，临床有 效性的下降成为问题。另外，转换阿片类药或改变给药途径时，由于疼痛部位或患者的既往 症(例如肾功能障碍、肝功能障碍等)，不少情况下可采用的选择受到限制。作为减轻依赖性等阿片类药的不良反应的方法，例如有如下报道(1)作为阿片 类药与超低用量的阿片类药拮抗药的混合剂的沃息特(Oxytrex ；The Journal of Pain, 2005 年，第 6 卷，第 392 页)、恩倍达(Embeda ；Annual Meeting of The American Society ofAnesthesiologists, 2007年、摘要A1370)，与阿片类药单独给药相比，可以减轻阿片类 药的躯体依赖性。(2)甲基纳曲酮可以改善阿片类药给药引起的便秘(The Annals of Pharmacotherapy, 2007年，第41卷，第984页)。(3)氨基胍可以抑制吗啡的镇痛耐受性和 躯体依赖性(EuropeanJournal of Pharmacology, 2006 年，第 540 卷，第 60-66 页)。(4) 非那雄胺可以抑制吗啡的镇痛耐受性和躯体依赖性(Hormones andBehavior, 2007年，第 51卷，第605页)。(5)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药可以抑制阿片类药的镇痛 耐受性或依赖性(Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology，2000 年，第 361 卷，第 425 页；The Clinical Journal ofPain，2000 年，第 16 卷，第 S73-9 页)。(6) GMl 神 经节苷脂的抑制剂可以抑制吗啡的镇痛耐受性或躯体依赖性等(US2004-0087607)。(7)腺 苷受体拮抗剂3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤(DMPX)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参 考非专利文献1)。(S)DMPX可以抑制海洛因引起的精神依赖性(参考非专利文献2、专利文 献1)。(9)8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因(CSC)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参考非专 利文献3)。(10)腺苷受体拮抗剂ZMM1385可以对阿片类肽之一的DAMGO引起的兴奋性突 触后电流产生影响(参考非专利文献4)。(11)腺苷受体拮抗剂SCH59261与CSC可以抑制 吗啡的躯体依赖性(参考非专利文献8)。另一方面，已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾 脏、平滑肌等显示各种生理作用(参考非专利文献5)。例如，已知腺苷A1拮抗剂具有促进排便的作用(参考非专利文献6)。另外，已知 腺苷A2a受体与中枢神经系统特别相关，已知其拮抗剂可以用作例如帕金森病等的治疗药(参考非专利文献7)，另外，还已知用于治疗不宁腿综合征(RLQ等的包含腺苷A2a受体拮 抗剂和阿片类药的组合物等(参考专利文献2和；3)。另外，已知使用腺苷A2a受体拮抗剂 来减轻酒精或阿片类药等滥用药物引起的慢性消耗等的方法(参考专利文献1和4)、表现 慢性肌肉骨骼疼痛的疾病的治疗方法(参考专利文献幻等。另外，也已知腺苷A2b受体拮 抗剂可以用作便秘的治疗药(参考专利文献6)。作为具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物，已知例如下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、 (IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)、(VIII)等表示的化合物(参考 专利文献7 13、非专利文献9 11)。
权利要求
1.一种抑制阿片类镇痛药的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物或其药学上容许的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药剂，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
3.如权利要求1所述的药剂，其中，不良反应为镇痛耐受性。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物 为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
5.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物 为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
6.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表 示的化合物，
7.如权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安 普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托 尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、 希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二 甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛 芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟 哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡 烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗 啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡 那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
8.如权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
9.一种治疗和/或预防疼痛的药剂，其中，组合含有(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
10.一种治疗和/或预防疼痛的药剂，以(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其 药学上容许的盐和(b)阿片类药为有效成分，用于将(a)与(b)同时或间隔一定的时间分 别给药。
11.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
12.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (I)、(II)或(III)表示的化合物，
13.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化 合物，
14.如权利要求9至13中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
15.如权利要求9至13中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
16. 一种试剂盒，其特征在于，包含(a)含有下式(I) (VIII)中的任一个表示的化 合物或其药学上容许的盐的第一成分和(b)含有阿片类药的第二成分，
17.
18.如权利要求16所述的试剂盒，其中，(a)为含有下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐的 第一成分，
19.如权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
20.如权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为吗啡。
21.一种医药组合物，其含有(a)下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物或其药 学上容许的盐和(b)阿片类药，
22.如权利要求21所述的医药组合物，其中，(a)为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其药学上容许的盐，
23.如权利要求21所述的医药组合物，其中，(a)为下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐，
24.如权利要求21至23中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为选自由阿尼 利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依 索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡 因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地 匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那 碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、 氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利 定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈 米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛 啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
25.如权利要求21至23中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为吗啡。
26.—种抑制阿片类药的不良反应的方法，其中，包括给药有效量的具有腺苷A2a受体 拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐。
27.如权利要求沈所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
28.如权利要求沈所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性。
29.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
30.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
31.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
32.如权利要求沈至31中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左1啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
33.如权利要求沈至31中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
34.一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，包括组合给药有效量的(a)具有腺苷A2a受 体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药。
35.一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，将有效量的(a)具有腺苷A2a受体拮抗作 用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药同时给药或间隔一定的时间分 别给药。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
37.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
38.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
39.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
40.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
41.具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐用于制造阿片类药的不 良反应的抑制剂的应用。
42.如权利要求41所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
43.如权利要求41所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性。
44.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
45.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
46.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
47.如权利要求41至46中任一项所述的应用，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
48.如权利要求41至46中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
49.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用。
50.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药用于 制造将(a)和(b)同时给药或间隔一定的时间分别给药的疼痛的治疗和/或预防剂的应 用。
51.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
52.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其药学上容许的盐，
53.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
54.
55.如权利要求49至53中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
56.具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，其用于抑制阿片类药的 不良反应。
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性 或便秘。
58.如权利要求56所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性。
59.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷 A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
60.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷 A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
61.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷
62.如权利要求56至61中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类 药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻 丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他 秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可 待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地 索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺 匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌 替唆、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、 哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
63.如权利要求56至61中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类药 为吗啡。
64.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合，其用于疼痛的治疗和/或预防。
65.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合，其用于将(a)和(b)同时使用或间隔一定的时间分别使用以治疗和/或预防疼痛。
66.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
67.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
68.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物，
69.如权利要求64至68中任一项所述的组合，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
70.如权利要求64至68中任一项所述的组合，其中，阿片类药为吗啡。
全文摘要
本发明提供一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性或便秘；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性；等。
文档编号A61K31/427GK102046201SQ20098011966
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者九里俊二, 佐佐木克敏, 大内润, 小岛阳三, 白仓史郎, 篠田克己 申请人:协和发酵麒麟株式会社
技术领域：
本发明涉及含有具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有 效成分的、抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应(例如，镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖 性、便秘、嗜睡等)的药剂等。
背景技术：
阿片类药广泛应用于严重的急性和慢性疼痛。已知阿片类药在显示较强的镇痛 效果的同时，也表现出镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性、嗜睡等不良反应(The Medical Clinics of North America，2007年第91卷，第199页)。以往，作为治疗和/或预防阿片 类药引起的镇痛耐受性或痛觉过敏的主要方法，采取增加阿片类药的给药量、阿片类药转 换、改变给药途径等方法。但是，增加阿片类药的给药量时，阿片类药自身所具有的便秘、恶 心、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱、免疫抑制等副作用也变得严重，从综合的观点来看，临床有 效性的下降成为问题。另外，转换阿片类药或改变给药途径时，由于疼痛部位或患者的既往 症(例如肾功能障碍、肝功能障碍等)，不少情况下可采用的选择受到限制。作为减轻依赖性等阿片类药的不良反应的方法，例如有如下报道(1)作为阿片 类药与超低用量的阿片类药拮抗药的混合剂的沃息特(Oxytrex ；The Journal of Pain, 2005 年，第 6 卷，第 392 页)、恩倍达(Embeda ；Annual Meeting of The American Society ofAnesthesiologists, 2007年、摘要A1370)，与阿片类药单独给药相比，可以减轻阿片类 药的躯体依赖性。(2)甲基纳曲酮可以改善阿片类药给药引起的便秘(The Annals of Pharmacotherapy, 2007年，第41卷，第984页)。(3)氨基胍可以抑制吗啡的镇痛耐受性和 躯体依赖性(EuropeanJournal of Pharmacology, 2006 年，第 540 卷，第 60-66 页)。(4) 非那雄胺可以抑制吗啡的镇痛耐受性和躯体依赖性(Hormones andBehavior, 2007年，第 51卷，第605页)。(5)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药可以抑制阿片类药的镇痛 耐受性或依赖性(Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology，2000 年，第 361 卷，第 425 页；The Clinical Journal ofPain，2000 年，第 16 卷，第 S73-9 页)。(6) GMl 神 经节苷脂的抑制剂可以抑制吗啡的镇痛耐受性或躯体依赖性等(US2004-0087607)。(7)腺 苷受体拮抗剂3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤(DMPX)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参 考非专利文献1)。(S)DMPX可以抑制海洛因引起的精神依赖性(参考非专利文献2、专利文 献1)。(9)8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因(CSC)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参考非专 利文献3)。(10)腺苷受体拮抗剂ZMM1385可以对阿片类肽之一的DAMGO引起的兴奋性突 触后电流产生影响(参考非专利文献4)。(11)腺苷受体拮抗剂SCH59261与CSC可以抑制 吗啡的躯体依赖性(参考非专利文献8)。另一方面，已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾 脏、平滑肌等显示各种生理作用(参考非专利文献5)。例如，已知腺苷A1拮抗剂具有促进排便的作用(参考非专利文献6)。另外，已知 腺苷A2a受体与中枢神经系统特别相关，已知其拮抗剂可以用作例如帕金森病等的治疗药(参考非专利文献7)，另外，还已知用于治疗不宁腿综合征(RLQ等的包含腺苷A2a受体拮 抗剂和阿片类药的组合物等(参考专利文献2和；3)。另外，已知使用腺苷A2a受体拮抗剂 来减轻酒精或阿片类药等滥用药物引起的慢性消耗等的方法(参考专利文献1和4)、表现 慢性肌肉骨骼疼痛的疾病的治疗方法(参考专利文献幻等。另外，也已知腺苷A2b受体拮 抗剂可以用作便秘的治疗药(参考专利文献6)。作为具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物，已知例如下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、 (IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)、(VIII)等表示的化合物(参考 专利文献7 13、非专利文献9 11)。
权利要求
1.一种抑制阿片类镇痛药的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物或其药学上容许的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药剂，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
3.如权利要求1所述的药剂，其中，不良反应为镇痛耐受性。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物 为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
5.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物 为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
6.如权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表 示的化合物，
7.如权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安 普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托 尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、 希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二 甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛 芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟 哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡 烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗 啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡 那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
8.如权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
9.一种治疗和/或预防疼痛的药剂，其中，组合含有(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
10.一种治疗和/或预防疼痛的药剂，以(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其 药学上容许的盐和(b)阿片类药为有效成分，用于将(a)与(b)同时或间隔一定的时间分 别给药。
11.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
12.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (I)、(II)或(III)表示的化合物，
13.如权利要求9或10所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式 (IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化 合物，
14.如权利要求9至13中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
15.如权利要求9至13中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
16. 一种试剂盒，其特征在于，包含(a)含有下式(I) (VIII)中的任一个表示的化 合物或其药学上容许的盐的第一成分和(b)含有阿片类药的第二成分，
17.
18.如权利要求16所述的试剂盒，其中，(a)为含有下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐的 第一成分，
19.如权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
20.如权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为吗啡。
21.一种医药组合物，其含有(a)下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物或其药 学上容许的盐和(b)阿片类药，
22.如权利要求21所述的医药组合物，其中，(a)为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其药学上容许的盐，
23.如权利要求21所述的医药组合物，其中，(a)为下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐，
24.如权利要求21至23中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为选自由阿尼 利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依 索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡 因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地 匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那 碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、 氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利 定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈 米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛 啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
25.如权利要求21至23中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为吗啡。
26.—种抑制阿片类药的不良反应的方法，其中，包括给药有效量的具有腺苷A2a受体 拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐。
27.如权利要求沈所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
28.如权利要求沈所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性。
29.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
30.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
31.如权利要求沈至观中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
32.如权利要求沈至31中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左1啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
33.如权利要求沈至31中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
34.一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，包括组合给药有效量的(a)具有腺苷A2a受 体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药。
35.一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，将有效量的(a)具有腺苷A2a受体拮抗作 用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药同时给药或间隔一定的时间分 别给药。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
37.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
38.如权利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
39.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
40.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
41.具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐用于制造阿片类药的不 良反应的抑制剂的应用。
42.如权利要求41所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
43.如权利要求41所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性。
44.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
45.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
46.如权利要求41至43中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化 合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
47.如权利要求41至46中任一项所述的应用，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄 吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
48.如权利要求41至46中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
49.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用。
50.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药用于 制造将(a)和(b)同时给药或间隔一定的时间分别给药的疼痛的治疗和/或预防剂的应 用。
51.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
52.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其药学上容许的盐，
53.如权利要求49或50所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
54.
55.如权利要求49至53中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
56.具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，其用于抑制阿片类药的 不良反应。
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性 或便秘。
58.如权利要求56所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性。
59.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷 A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
60.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷 A2a受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
61.如权利要求56至58中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷
62.如权利要求56至61中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类 药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻 丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他 秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可 待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地 索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺 匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌 替唆、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、 哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
63.如权利要求56至61中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类药 为吗啡。
64.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合，其用于疼痛的治疗和/或预防。
65.(a)具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组 合，其用于将(a)和(b)同时使用或间隔一定的时间分别使用以治疗和/或预防疼痛。
66.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I) (VIII)中的任一个表示的化合物，
67.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
68.如权利要求64或65所述的组合，其中，具有腺苷A2a受体拮抗作用的化合物为下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物，
69.如权利要求64至68中任一项所述的组合，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦 片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待 因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳 洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、 羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺 啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
70.如权利要求64至68中任一项所述的组合，其中，阿片类药为吗啡。
全文摘要
本发明提供一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性或便秘；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性；等。
文档编号A61K31/427GK102046201SQ20098011966
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者九里俊二, 佐佐木克敏, 大内润, 小岛阳三, 白仓史郎, 篠田克己 申请人:协和发酵麒麟株式会社
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