5-HT<sub>3</sub>受体调节剂、其制备方法和用途的制作方法
专利名称：5-HT<sub>3</sub>受体调节剂、其制备方法和用途的制作方法
5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途本申请要求享有2008年5月四日提交的美国临时专利申请系列第61/057，014 号的权益，通过引用将其整体并入本文。发明领域本发明涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂，组合物，它们在涉及5-HT3受体的 疾病的治疗中(例如，在肠易激综合征(IBS)、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)，以及手 术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途，以及所述化合物在联合治疗中的用途。本发明 还涉及合成5-HT3受体调节剂的方法。
背景技术：
肠易激综合征(IBS)对健康护理系统有重要影响，因为在美国IBS处理估计每年 在直接医疗费用上耗费八十亿美元，并且在间接经济费用上耗费高达二百五十亿美元。目前，改变某些5-羟色胺受体活性的化合物是仅有的被批准的IBS药物治疗。 为此目的，目前仅有的批准用于腹泻型IBS的美国药物是阿洛司琼，一种5-羟色胺3型 (5-HT3)受体抑制剂。这种药物由Glaxo引进，由于非常少见的缺血性结肠炎而被FDA撤销， 然后因为对该病治疗的需求如此之大而被FDA恢复。在2002年，美国食品和药品管理局批 准盐酸阿洛司琼(LOTRONEX )片剂在限制条件下用于医学益处超过风险的患者。因此，具有改进的安全性特征的5-HT3受体调节剂是治疗IBS高度期望的。5-HT3 受体调节剂是一种能够抑制(例如拮抗剂)或部分激活(例如部分激动剂)5-HT3受体的 药剂。实际上，许多5-HT3受体调节剂正通过用于治疗IBS的临床试验取得进展。示例性 化合物包括雷莫司琼、伦扎必利、DDP225以及DDP733。由化学疗法引起的恶心和呕吐仍是经历癌症治疗的患者最令人苦恼的副作用。取 决于给予的化疗剂或化疗方案，高达90%的患者可能遭受某种形式的化学疗法引起的恶心 和呕吐(CINV)。CINV症状可能严重地使人虚弱，并且常常导致患者拒绝进一步的化学疗法 疗程，具有关于癌症进展的明显不利的后果。此外，CINV是对医疗系统的负担，消耗医护人 员的时间，医护人员原本可以照顾其他的患者或医疗问题。CINV分为两个主要类别急性CINV和延迟性CINV。急性CINV发生在治疗后的最 初M小时内；延迟性CINV发生在治疗后M小时至120小时。延迟性CINV仍然是经历化 学疗法的患者中的高度治疗不足的副作用，因为健康护理提供者往往低估遭受延迟性CINV 的患者的数目。此外，在患者出院后，延迟性CINV大大地损害了患者照顾自己的能力。靶向5-HT3受体的化合物目前是最有效的止吐药；它们在处理癌症患者的恶心和 呕吐上构成了一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号表现为防止急性呕吐。除 了帕洛诺司琼(ALOXI )之外，所有被批准的5-HT3受体调节剂都被批准预防急性CINV。 帕洛诺司琼是仅有的目前被批准用于预防延迟性CINV的5-HT3受体调节剂。此外，神经激 肽拮抗剂阿瑞吡坦(EMEND ) (5-HT3受体调节剂)与皮质类固醇地塞米松的组合已显 示出在预防急性和延迟性顺钼引起的呕吐上高度有效。帕洛诺司琼最近获得批准用于治疗手术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5-HT3受体调节剂可用于治疗P0NV。清楚的是，对IBS、CINV和PONV的改进治疗存在需要。本发明针对实现这一目的。发明概述本发明涉及式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体 药物
权利要求
1. 一种式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体药物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬焼。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q选自由奎宁环、9-甲基-9-氮杂二环[3.3. 1] 壬烷和8-甲基-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-I是手性的并且为(S) 构型，并且与所述酰胺N相连。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-I是手性的并且为(R) 构型，并且与所述酰胺N相连。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中J是S02。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和 药学上可接受的载体。
13.一种治疗易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括 选择患有易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组广泛性 焦虑障碍、社交恐怖症、眩晕、强迫症、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、神经性贪食症、 药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、睡眠相关的中枢性呼吸暂停、慢性疲劳综合征、帕金森病精 神病、精神分裂症、精神分裂症中的认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症、早老性痴 呆、阿尔兹海默病、肥胖症、药物滥用障碍、神经退行性疾病相关的痴呆、认知缺损、纤维肌 痛综合征、红斑痤疮、由5-羟色胺介导的心血管疾患、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)、 手术后引起的恶心和呕吐(PONV)、放射引起的恶心和呕吐(RINV)、胃肠疾患、胃食管反流 病(GERD)、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒症、偏头痛以及癫痫。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐是5-HT3受体拮抗剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐是5-HT3部分激动剂。
17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的精神分裂症辅药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述精神分裂症辅药选自由以下组成的组丙 戊酸盐、左美丙嗪、阿普唑仑、氟派啶醇、氯丙嗪、利哌利酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹 硫平、氯氮平、碳酸锂、地西泮、卡马西平、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药以 及它们的组合。
19.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的帕金森病辅药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述帕金森病辅药选自由以下组成的组透皮 罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑 制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药以及它们的组合。
21.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括选择患有肠易激综合征的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的第二 5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调 节剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟 色胺5-HT4受体调节剂选自由以下组成的组阿洛司琼、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗、普 卢卡必利、昂丹司琼、生长抑素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、缓泻药、镇痉药、抗抑郁药、止泻 剂、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂以及它们的组合。
24.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括选择患有呕吐的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求M所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的一种或多种其他抗呕吐化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一种或多种其他抗呕吐化合物选自由以下组成的组地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞吡坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢 大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、达哌啶醇、格拉司琼、氟派啶醇、劳拉西泮、甲氧氯普胺、咪达唑 仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、普鲁米近、托烷司琼以及它们的组合。
27.一种治疗CNS疾病或病症的方法，所述方法包括 选择患有CNS疾病或病症的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CNS疾病或病症选自由精神分裂症或帕金 森病组成的组。
29.一种用于制备式Ia产物化合物的方法
30.根据权利要求四所述的方法，其中M是Li+或Na+。
31.一种用于制备式Λ产物化合物的方法
32.根据权利要求31所述的方法，其中M是Li+或Na+。
全文摘要
公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用在多种疾患的治疗中，包括化学疗法引起的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐以及肠易激综合征。在本发明中还描述了制备这些化合物的方法。
文档编号A61K31/55GK102046176SQ200980119763
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月29日
发明者C·L·乔菲, D·D·曼宁 申请人:阿尔巴尼分子研究公司
5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途本申请要求享有2008年5月四日提交的美国临时专利申请系列第61/057，014 号的权益，通过引用将其整体并入本文。发明领域本发明涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂，组合物，它们在涉及5-HT3受体的 疾病的治疗中(例如，在肠易激综合征(IBS)、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)，以及手 术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途，以及所述化合物在联合治疗中的用途。本发明 还涉及合成5-HT3受体调节剂的方法。
背景技术：
肠易激综合征(IBS)对健康护理系统有重要影响，因为在美国IBS处理估计每年 在直接医疗费用上耗费八十亿美元，并且在间接经济费用上耗费高达二百五十亿美元。目前，改变某些5-羟色胺受体活性的化合物是仅有的被批准的IBS药物治疗。 为此目的，目前仅有的批准用于腹泻型IBS的美国药物是阿洛司琼，一种5-羟色胺3型 (5-HT3)受体抑制剂。这种药物由Glaxo引进，由于非常少见的缺血性结肠炎而被FDA撤销， 然后因为对该病治疗的需求如此之大而被FDA恢复。在2002年，美国食品和药品管理局批 准盐酸阿洛司琼(LOTRONEX )片剂在限制条件下用于医学益处超过风险的患者。因此，具有改进的安全性特征的5-HT3受体调节剂是治疗IBS高度期望的。5-HT3 受体调节剂是一种能够抑制(例如拮抗剂)或部分激活(例如部分激动剂)5-HT3受体的 药剂。实际上，许多5-HT3受体调节剂正通过用于治疗IBS的临床试验取得进展。示例性 化合物包括雷莫司琼、伦扎必利、DDP225以及DDP733。由化学疗法引起的恶心和呕吐仍是经历癌症治疗的患者最令人苦恼的副作用。取 决于给予的化疗剂或化疗方案，高达90%的患者可能遭受某种形式的化学疗法引起的恶心 和呕吐(CINV)。CINV症状可能严重地使人虚弱，并且常常导致患者拒绝进一步的化学疗法 疗程，具有关于癌症进展的明显不利的后果。此外，CINV是对医疗系统的负担，消耗医护人 员的时间，医护人员原本可以照顾其他的患者或医疗问题。CINV分为两个主要类别急性CINV和延迟性CINV。急性CINV发生在治疗后的最 初M小时内；延迟性CINV发生在治疗后M小时至120小时。延迟性CINV仍然是经历化 学疗法的患者中的高度治疗不足的副作用，因为健康护理提供者往往低估遭受延迟性CINV 的患者的数目。此外，在患者出院后，延迟性CINV大大地损害了患者照顾自己的能力。靶向5-HT3受体的化合物目前是最有效的止吐药；它们在处理癌症患者的恶心和 呕吐上构成了一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号表现为防止急性呕吐。除 了帕洛诺司琼(ALOXI )之外，所有被批准的5-HT3受体调节剂都被批准预防急性CINV。 帕洛诺司琼是仅有的目前被批准用于预防延迟性CINV的5-HT3受体调节剂。此外，神经激 肽拮抗剂阿瑞吡坦(EMEND ) (5-HT3受体调节剂)与皮质类固醇地塞米松的组合已显 示出在预防急性和延迟性顺钼引起的呕吐上高度有效。帕洛诺司琼最近获得批准用于治疗手术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5-HT3受体调节剂可用于治疗P0NV。清楚的是，对IBS、CINV和PONV的改进治疗存在需要。本发明针对实现这一目的。发明概述本发明涉及式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体 药物
权利要求
1. 一种式I化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前体药物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬焼。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q选自由奎宁环、9-甲基-9-氮杂二环[3.3. 1] 壬烷和8-甲基-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-I是手性的并且为(S) 构型，并且与所述酰胺N相连。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二环、杂环的胺的C-I是手性的并且为(R) 构型，并且与所述酰胺N相连。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中J是S02。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和 药学上可接受的载体。
13.一种治疗易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括 选择患有易感于用5-HT3受体调节剂治疗的疾病或病症的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组广泛性 焦虑障碍、社交恐怖症、眩晕、强迫症、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、神经性贪食症、 药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、睡眠相关的中枢性呼吸暂停、慢性疲劳综合征、帕金森病精 神病、精神分裂症、精神分裂症中的认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症、早老性痴 呆、阿尔兹海默病、肥胖症、药物滥用障碍、神经退行性疾病相关的痴呆、认知缺损、纤维肌 痛综合征、红斑痤疮、由5-羟色胺介导的心血管疾患、化学疗法引起的恶心和呕吐(CINV)、 手术后引起的恶心和呕吐(PONV)、放射引起的恶心和呕吐(RINV)、胃肠疾患、胃食管反流 病(GERD)、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒症、偏头痛以及癫痫。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐是5-HT3受体拮抗剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述根据权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐是5-HT3部分激动剂。
17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的精神分裂症辅药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述精神分裂症辅药选自由以下组成的组丙 戊酸盐、左美丙嗪、阿普唑仑、氟派啶醇、氯丙嗪、利哌利酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹 硫平、氯氮平、碳酸锂、地西泮、卡马西平、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药以 及它们的组合。
19.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的帕金森病辅药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述帕金森病辅药选自由以下组成的组透皮 罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑 制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药以及它们的组合。
21.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括选择患有肠易激综合征的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的第二 5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调 节剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟 色胺5-HT4受体调节剂选自由以下组成的组阿洛司琼、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗、普 卢卡必利、昂丹司琼、生长抑素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、缓泻药、镇痉药、抗抑郁药、止泻 剂、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂以及它们的组合。
24.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括选择患有呕吐的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求M所述的方法，所述方法还包括向患者施用治疗有效量的一种或多种其他抗呕吐化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一种或多种其他抗呕吐化合物选自由以下组成的组地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞吡坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢 大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、达哌啶醇、格拉司琼、氟派啶醇、劳拉西泮、甲氧氯普胺、咪达唑 仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、普鲁米近、托烷司琼以及它们的组合。
27.一种治疗CNS疾病或病症的方法，所述方法包括 选择患有CNS疾病或病症的患者；并且向患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CNS疾病或病症选自由精神分裂症或帕金 森病组成的组。
29.一种用于制备式Ia产物化合物的方法
30.根据权利要求四所述的方法，其中M是Li+或Na+。
31.一种用于制备式Λ产物化合物的方法
32.根据权利要求31所述的方法，其中M是Li+或Na+。
全文摘要
公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用在多种疾患的治疗中，包括化学疗法引起的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐以及肠易激综合征。在本发明中还描述了制备这些化合物的方法。
文档编号A61K31/55GK102046176SQ200980119763
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月29日
发明者C·L·乔菲, D·D·曼宁 申请人:阿尔巴尼分子研究公司
最新回复(0)