吡咯烷稠合的吲哚并苯并二氮杂*hcvns5b抑制剂的制作方法
专利名称：吡咯烷稠合的吲哚并苯并二氮杂*hcv ns5b抑制剂的制作方法
技术领域：
本申请一般性地涉及新式I化合物，包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性，并且可用于治疗感染有HCV的那些患者。本申请还涉及含有这些化合 物的组合物以及使用这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发 展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病 毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属 性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在 多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV 而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到两种病毒蛋白 酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二 种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并 且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子(cofactor)，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定 位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水 解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV 聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述 在"Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. ， Journal of Virology 2002，3482—3492)禾口 Defrancesco andRice, Clinics in Liver Disease 2003,7,211-242 中。
目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产 生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验 性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。本发明提供了下述技术益处，例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外，所述化合物提供了对于药物用途的益处，例如在以下方面的一种或多种益处它们的 作用机理，结合效率、抑制效率、靶标选择性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制剂已经在美国专利7，399，758中披露。
发明内容
本发明涉及式I化合物，包括其药用盐，以及组合物和使用这些化合物的方法。本发明一个方面为式I化合物或其药用盐
权利要求
1.式I化合物或其药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为CONR8R9 ；R2为烷基；R3为烷基；或 者，NR2R3 —起构成取代有2个烷基取代基的吗啉基；R4为氢、烷基、烷基CO、(R13)烷基、 ((R13)烷基)CO、(R13)CO, (R13)COCO, (Ar1)烷基或(Ar1)CO ；R5 为烷氧基；R6 为环烷基；R8 为 (R10) (R11)NSO2 ；R9为氢；R10为烷基；R11为烷基；R13为二烷基氨基，或R13为吡咯烷基且所述 吡咯烷基取代有0-3个烷基取代基；且Ar1为苯基或咪唑基，且所述苯基或咪唑基取代有 0-2个烷基取代基。
3.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为CONHSO2We52；R2为甲基；R3为甲基； 或者，NR2R3 —起构成取代有2个甲基取代基的吗啉基；R4为氢、甲基、异丙基、苄基、乙酰基、 CONlfe2、N, N- 二甲基氨基丙基、COCH2^ii2、COCONMe2、(甲基咪唑基)甲基、(甲基咪唑基) CO或(甲基吡咯烷基)CO ；R5为甲氧基；R6为环己基。
4.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为CONR8R9；R8为烷基SO2、环烷基S02、 卤代烷基 SO2, (Riq) (R11)NSO2 或(R12)SO2 ；且 R9 为氢。
5.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R5为氢。
6.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R5为甲氧基。
7.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R6为环己基。
8.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R8为(R10)(R11)NSO2或(R12)SO20
9.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下述立体化学结构
10.根据权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自
11.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
12.权利要求11的组合物，其还包含至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物，其中 所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶 抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、
13.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1 的化合物。
14.权利要求13的方法，其还包括给药至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明披露了式I化合物，包括它们的盐，以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗感染有HCV的那些患者。
文档编号A61P31/12GK102046630SQ200980119873
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者杨忠, 约翰·A·本德, 约翰·F·卡多 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本申请一般性地涉及新式I化合物，包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性，并且可用于治疗感染有HCV的那些患者。本申请还涉及含有这些化合 物的组合物以及使用这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发 展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病 毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属 性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在 多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV 而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到两种病毒蛋白 酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二 种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并 且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子(cofactor)，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定 位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水 解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV 聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述 在"Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. ， Journal of Virology 2002，3482—3492)禾口 Defrancesco andRice, Clinics in Liver Disease 2003,7,211-242 中。
目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产 生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验 性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。本发明提供了下述技术益处，例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外，所述化合物提供了对于药物用途的益处，例如在以下方面的一种或多种益处它们的 作用机理，结合效率、抑制效率、靶标选择性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制剂已经在美国专利7，399，758中披露。
发明内容
本发明涉及式I化合物，包括其药用盐，以及组合物和使用这些化合物的方法。本发明一个方面为式I化合物或其药用盐
权利要求
1.式I化合物或其药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为CONR8R9 ；R2为烷基；R3为烷基；或 者，NR2R3 —起构成取代有2个烷基取代基的吗啉基；R4为氢、烷基、烷基CO、(R13)烷基、 ((R13)烷基)CO、(R13)CO, (R13)COCO, (Ar1)烷基或(Ar1)CO ；R5 为烷氧基；R6 为环烷基；R8 为 (R10) (R11)NSO2 ；R9为氢；R10为烷基；R11为烷基；R13为二烷基氨基，或R13为吡咯烷基且所述 吡咯烷基取代有0-3个烷基取代基；且Ar1为苯基或咪唑基，且所述苯基或咪唑基取代有 0-2个烷基取代基。
3.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为CONHSO2We52；R2为甲基；R3为甲基； 或者，NR2R3 —起构成取代有2个甲基取代基的吗啉基；R4为氢、甲基、异丙基、苄基、乙酰基、 CONlfe2、N, N- 二甲基氨基丙基、COCH2^ii2、COCONMe2、(甲基咪唑基)甲基、(甲基咪唑基) CO或(甲基吡咯烷基)CO ；R5为甲氧基；R6为环己基。
4.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为CONR8R9；R8为烷基SO2、环烷基S02、 卤代烷基 SO2, (Riq) (R11)NSO2 或(R12)SO2 ；且 R9 为氢。
5.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R5为氢。
6.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R5为甲氧基。
7.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R6为环己基。
8.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中R8为(R10)(R11)NSO2或(R12)SO20
9.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下述立体化学结构
10.根据权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自
11.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
12.权利要求11的组合物，其还包含至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物，其中 所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶 抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、
13.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1 的化合物。
14.权利要求13的方法，其还包括给药至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明披露了式I化合物，包括它们的盐，以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗感染有HCV的那些患者。
文档编号A61P31/12GK102046630SQ200980119873
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者杨忠, 约翰·A·本德, 约翰·F·卡多 申请人:百时美施贵宝公司
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