包含抗氧化剂与厚朴提取物的增强的抗细菌组合的口腔组合物的制作方法
专利名称：包含抗氧化剂与厚朴提取物的增强的抗细菌组合的口腔组合物的制作方法
包含抗氧化剂与厚朴提取物的增强的抗细菌组合的口腔组
合物与相关申请 的交叉引用本发明要求2008年5月30日提交的美国临时专利申请系列号No. 61/057，501的 优先权益，所述临时专利申请在此引为参考。
背景技术：
本发明涉及抗氧化剂与厚朴(Magnolia officinalis)提取物的抗细菌组合，更具 体来说，涉及含有这种组合的口腔组合物，所述组合表现出抗变形链球菌(Streptococcus mutans)、一种与龋齿相关的细菌的加强的口腔护理效果。在现有技术中，已经使用化合物例如洗必泰、苄索氯铵(benzothonium chloride) 和十六烷基氯化吡啶鐺在口腔组合物中作为抗细菌剂。但是，当存在口腔组合物例如牙膏 和漱口剂的有效性能所需的阴离子表面活性剂时，这些药剂经历效用的降低。相反，非阳离 子型抗细菌物质与口腔组合物中的阴离子表面活性剂相容，并且非阳离子型卤代羟基二苯 醚例如三氯生(Triclosan)已被有效地用于商业化口腔组合物中。尽管这种抗细菌化合物 有效，但许多这些化合物受到美国食品药品管理局(U. S. Food and Drug Administration) 和欧盟(European Union) 二者的控制，使得它们在食品和糖食中用于口腔护理应用相当受 限。此外，除了这些化合物的产品与其他成分相互作用和效用相关的在广泛应用方面遭遇 的挑战之外，它们还经常具有其他令人不快的特点，包括但不限于口味不佳、可能使牙齿变 色以及对敏感的口腔组织的口部刺激。最近，对于草本制剂的药物性质在口腔组合物中的应用产生了兴趣。草本制剂被 认为是“更天然的”，并因此被消费者视为更加可接受的抗细菌成分。厚朴皮(厚朴的树皮)提取物已知具有抗细菌效用。例如，在“通过传统中药预 Kj S" (Dental caries Prevention by Traditional ChineseMedicines, T. Namba^, J. Medicinal Plant Res.，vol. 44，pp. 100-106(1982))中，已经报道这些提取物的某些有 效成分，其被鉴定为是厚朴酚与和厚朴酚，在最小抑制浓度(MIC)体外试验中是抗变形链 球菌(S. mutans)的杀细菌剂。不幸的是，在高浓度下，厚朴具有使牙齿变色的能力并产生 令人不快的口味特征；因此，提供低的并且有效的水平对于消费者更有吸引力并更加有益。牙科技术领域在不断寻求抗细菌化合物的增强效能。这种增强的优点是有效性增 力口，并且需要低量的抗细菌剂从而获得目标疗效，同时提供好的口味、较低的成本，并符合 法规准则。这样的组合在精细或敏感的组织、例如口腔粘膜的治疗中也是特别重要的，降低 了 口腔粘膜溃疡、诱导脱皮性牙龈炎和变色的可能性。因此，对于提供抗细菌口腔组合物、其中抗氧化剂与厚朴皮提取物的组合表现出 抗变形链球菌(S. mutans)的增强抗细菌活性并因此用于提高抗龋齿的有效性，存在着已 认识到的需求，并且将是非常有利的。发明简述一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。发明详述
龋齿是破坏牙齿结构的传染病。牙蛀或龋洞是龋齿的结果。如果不进行治疗，疾 病将引起疼痛、牙损伤、感染以及在严重情况下牙齿死亡。对龋齿分类有大量方式。尽管表 象可 能不同，但不同类型龋齿之间的风险因子和发展仍非常相似。已认识到，蛀牙由某些类型的产酸细菌引起，所述产酸细菌例如为变形链球菌 (通常在人类口腔中发现的革兰氏阳性兼性厌氧细菌)，其在存在可发酵糖类例如蔗糖、果 糖和葡萄糖的情况下引起损伤。由口中的乳酸产生的高的酸度水平影响牙齿，因为牙齿的 特殊矿物质含量使其对低PH敏感。具体来说，牙齿(其内含物主要为矿物质)处于牙齿与 周围唾液之间来回脱矿化和重新矿化的恒态之中。当牙齿表面处的PH降低到5. 5以下时， 脱矿化进行得比重新矿化更快(即存在牙齿表面矿物结构的净损失)。这导致随后的蛀牙。 取决于牙齿破坏的程度，可以使用各种不同的治疗将牙齿恢复到正常形式、功能和美观，但 是没有已知方法来重新产生大量牙齿结构。相反，牙齿卫生组织提倡防止和预防措施，例如 日常口腔卫生和饮食改变，以避免龋齿。本发明的口腔组合物可以采取任何适合于施用到口腔表面的物理形式，并提供口 腔内或源自于口腔的美容预防或治疗益处。在各种不同实施方案中，本发明的口腔组合物 可以是洁齿剂例如牙粉或牙膏；可食用薄膜或生物粘附性薄膜；糖食组合物包括但不限于 清新口气的薄荷糖、软糖(low boiled sweet)、咀嚼胶(chewing gum)、咀嚼糖(chewing candy)、硬糖、包衣糖、糖锭、糖浆、压制薄荷糖、润喉糖、巧克力等。在某些实施方案中，口腔 组合物的可以定期重复消费或咀嚼。本文中使用的术语“有效”是指产生或能够产生目标效果。当就“有效量”而论使 用时，是指产生或能够产生目标效果的水平、量、份数或百分数。除非另有指明，否则所有在 本文中使用的百分率和比率以组合物的总重量计，并且所有测量在25°C下做出。可用于本发明的“抗氧化剂”是能够减慢或阻止其他化合物氧化的化合物。氧化 是将电子从物质转移到氧化剂的化学反应。氧化反应能够产生自由基，其起始可能损伤细 胞的链反应。典型情况下，抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链反应，并通过其自身 被氧化而抑制其他氧化反应。因此，抗氧化剂通常是还原剂，例如硫醇类或多酚类。含有酚 基的抗氧化剂已知是天然抗氧化剂，并可以作为食品中的添加成分。抗氧化剂可以是天然、 合成或半合成的。“抗菌剂”或“抗细菌剂”是起到对抗细菌作用的化合物。出于本发明的目 的，有用的抗细菌剂特异性杀死变形链球菌(Str印tococcusmutans)或远缘链球菌 (Streptococcus sobrinus)，或抑制它们的生长。可用于本发明的抗氧化剂是具有抗氧化性质的可用于食品的物质。有用的抗氧 化剂是天然和合成物质。可用于本发明的优选抗氧化剂是酚类化合物或酚类化合物的衍 生物。当在本发明中使用时，酚类化合物包括羟基取代的芳香族化合物(例如苯酚(羟基 苯))，并且还包括被至少一个环上的羟基或羟基衍生物取代的不饱和环状碳和碳氧化合物 (其实例是抗坏血酸的衍生物)。许多天然存在的物质具有抗氧化能力。一类广泛使用的天然抗氧化剂是生育酚。 一些香料例如迷迭香的提取物，也已被成功地并且商业化用作天然抗氧化剂。其他天然存 在的抗氧化剂是松柏醇和愈创木酯酸和guaiccic acid(来自愈创木胶)。如本文中所述， 术语“天然的”是指由活生物体产生并在自然界中发现的化学化合物或物质，其可能具有药理或生物活性，可用于药物发现和药物设计。如果产品的成分与自然界中发现的物质基本 上一致，尽管该产品是通过全合成制备的，也可以被认为是“天然的”。典型情况下，可用于本发明的天然存在的抗氧化剂与合成制造的酚类化合物例如 丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯、没食子 酸十二烷基酯、棕榈酸抗坏血酸酯和二叔丁基氢醌(TBHQ)及其组合结构相关。含有酚部分 作为其分子结构的一部分的化合物，当在本发明的组合物中以可用于口腔的量存在于口腔 组合物中时，促进抗细菌活性。令人吃惊的是，已经发现某些抗氧化剂与抗变形链球菌(S. mutans)的厚朴提取 物的组合增加了抗龋齿的有效性(起到协同作用)。与厚朴提取物组合时具有抗变形链球 菌的增强(协同)抗细菌效应的优选抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。可用于本发明的组合物包含厚朴的提取物(“厚朴提取物”)。当在本文中提 到时，这种厚朴的“提取物”是从来自木兰科(Magnoliaceae)植物例如厚朴(Magnolia officinalis)的干燥皮或树皮的提取物，或这种提取物的合成或半合成的等价物或其活性 组分或化合物。典型情况下，厚朴皮(厚朴树皮)提取物含有活性化合物包括厚朴酚、和厚 朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚，其具有通过体外最小抑制浓度(MIC)试验证实的抗变 形链球菌的杀细菌性质。任何来自木兰科的植物都适合于本发明并可用于替选实施方案 中，优选使提取物包含抗细菌有效浓度的选自厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚、四氢和厚朴 酚及其混合物的化合物。在本文中使用时，固体或液体材料的“提取(extracting) ”或“提取 (extraction) ”是指将材料与适合的溶剂接触，以取出希望从材料中提取的物质。当材料是 固体时，在将它与溶剂接触之前，优选将其干燥和碾碎或碾磨。这样的提取可以通过本领域 技术人员已知的常规手段来进行，例如通过使用提取装置例如索氏抽提装置来进行，其将 固体材料保留在容器(holder)中并使溶剂流过材料；或通过将溶剂与材料混合在一起，然 后通过例如过滤或通过沉降和倾析分离液体和固体相或两种不混溶的液体相。在一个实施方案中，厚朴提取物由干燥的厚朴植物树皮制成，并可以通过用适合 的溶剂提取树皮来制备。溶剂包括相容性液体例如含有多达20个碳原子的烃类和取代烃 类，例如烷、醇、卤代烷、醚等，具体来说包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、环己烷、戊烷、石油 醚、氯仿、二氯乙烷和含氟烷烃例如1，1，1,2-四氟乙烷(HFA-13A)。一般来说，一份植物组 织(干重)用约5到约50份、优选约15份到约30份溶剂，使用提取装置进行提取，溶剂在 提取装置中与树皮接触以获得浓缩的糊状物，然后将糊状物用不同溶剂进行一个或多个附 加的提取步骤，以在较长时期内、优选约6到48小时、更优选约1天内进一步浓缩最初获得 的糊状物。在一种简化的提取方法中，将粉末形式的干燥、碾碎的厚朴树皮与含氟烷烃(例 如1，1，1，2_四氟乙烷(HFA-13A))接触以形成浓缩的最终提取液，产生含有约5到约50% 和厚朴酚和约5到约50%厚朴酚的提取物。在优选实施方案中，在口腔组合物中使用的天然提取物活性成分是可重复的、稳 定的，并具有微生物安全性。在本发明的一个实施方案中，厚朴提取物通过超临界流体萃取 (SFE)使用二氧化碳(CO2)进行分离。超临界流体是性质介于“正常”气体相和液体相之间 的气体。压力的变化控制超临界流体的性质，取决于应用，所述性质可以在更类似气体的行为和更类似液体的行为的范围内变化。超临界流体使用容易获得、廉价并且环境安全的溶 剂(例如CO2)。二氧化碳无毒性、无爆炸性、容易获得的，并容易从提取产物中除去。SFE的 操作温度一般为低温至中温。因此，SFE产生几乎无溶剂的产物，并进一步避免任何可能的 变质反应。可能在其他提取方法中出现的天然污染物一般不出现在SFE提取产物中。例如， 化合物例如aristocholic acid和生物碱类例如厚朴箭毒碱(magnocurine)和筒箭毒碱 (tubocurarine)，保持在低浓度下(例如一般低于0. 0002% )。因此，在通过SFE提取厚朴 的实施方案中，提取物基本上不含由热和水产生的化学变化、溶剂残留物和其他人工产物。此外，某些SFE厚朴提取物可用于化妆品。某些厚朴提取方法产生深棕色产物，其 由于颜色深，即使在低浓度下也难以配制在口腔组合物中。在某些实施方案中，SFE提取产 生了浅得多的厚朴提取物颜色(浅米黄色产物，特别适合于美观的口腔组合物制剂。在各种实施方案中，优选情况下活性抗细菌成分包含厚朴酚、和厚朴酚或二者。厚 朴酚与和厚朴酚是非离子性羟基联苯基化合物，其结构据信如下所示和厚朴酚厚朴酚
权利要求
1.一种口腔组合物，其包含抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物，所述抗细菌有效 量的抗氧化剂和厚朴提取物具有增强的抗变形链球菌(Streptococcus mutans)的抗细菌 活性。
2.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂是天然的。
3.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂是合成的。
4.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物包含厚朴酚化合物。
5.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物包含和厚朴酚化合物。
6.权利要求4的组合物，其中厚朴酚占提取物的重量大于50%。
7.权利要求4的组合物，其中厚朴酚占提取物的重量大于90%。
8.权利要求5的组合物，其中和厚朴酚占提取物的重量小于50%。
9.权利要求5的组合物，其中和厚朴酚占提取物的重量小于10%。
10.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙基酯、没 食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。
11.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物与抗氧化剂的重量比为约1 10到约 10 1。
12.权利要求1的组合物，其中口腔组合物是薄荷糖、软糖、咀嚼胶、咀嚼糖、硬糖、包衣 糖、糖锭、糖浆、压制薄荷糖、润喉糖和巧克力。
13.一种抗变形链球菌的抗细菌口腔组合物，其包含抗氧化剂与厚朴提取物的组合，其 中所述提取物含按重量计至少80%的厚朴酚。
14.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂选自没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没 食子酸十二烷基酯。
15.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂是没食子酸辛基酯或丁基化羟基茴香醚。
16.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂的有效量是按重量计约0.002%到约2%，以 及厚朴提取物的有效量在按重量计0. 001 %到约5%的范围内。
17.权利要求13的组合物，其中口腔组合物是咀嚼胶、咀嚼糖或薄荷糖。
18.权利要求13的组合物，其中口腔组合物包含咀嚼胶。
19.一种通过与口腔组合物接触抑制变形链球菌生长的方法，所述口腔组合物包含增 强的抗细菌有效量的抗氧化剂与厚朴提取物的组合，所述厚朴提取物包含选自厚朴酚、和 厚朴酚及其混合物的羟基联苯基化合物。
20.权利要求19的方法，其中合成的抗氧化剂与羟基联苯酚化合物的组合引起的变形 链球菌生长抑制，超出所述化合物单独使用时的累加效果。
21.权利要求20的方法，其中口腔组合物包含有效量的按重量计约0.002%到约2%的 羟基联苯基化合物，和有效量的按重量计0. 001%到约5%的厚朴提取物，所述厚朴提取物 包含按重量计80%到约99%的厚朴酚和按重量计到20%的和厚朴酚。
22.权利要求20的方法，其中合成的抗氧化剂与厚朴提取物的比为约1 1到约 5 I0
23.一种通过与口腔组合物接触抑制变形链球菌生长来治疗龋齿的方法，所述口腔组 合物包含协同抗细菌有效量的合成的抗氧化剂与厚朴提取物的组合，所述厚朴提取物包含 选自厚朴酚、和厚朴酚及其混合物的羟基联苯基化合物。
24.权利要求23的方法，其中口腔组合物也抑制远缘链球菌(Str印tococcus sobrinus)的生长。
25.权利要求1的口腔组合物，其中厚朴提取物的浓度低于产生牙齿变色的水平。
26.权利要求1的口腔组合物，其包含洁齿剂。
27.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没 食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯、没食子酸十二烷基酯、棕榈酸抗坏血酸酯和二叔丁基氢醌 或其组合。
28.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是酚类化合物。
29.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是生育酚。
30.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂和厚朴提取物具有小于1的抗变形链球菌 的分级抑制浓度(FIC)。
全文摘要
一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。
文档编号A61P31/04GK102046158SQ200980119996
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年5月30日
发明者田敏敏, 詹姆斯·罗伊·麦克斯维尔, 迈克尔·J·格林伯格, 麦克尔·W·J·多兹 申请人:Wm.雷格利Jr.公司
包含抗氧化剂与厚朴提取物的增强的抗细菌组合的口腔组
合物与相关申请 的交叉引用本发明要求2008年5月30日提交的美国临时专利申请系列号No. 61/057，501的 优先权益，所述临时专利申请在此引为参考。
背景技术：
本发明涉及抗氧化剂与厚朴(Magnolia officinalis)提取物的抗细菌组合，更具 体来说，涉及含有这种组合的口腔组合物，所述组合表现出抗变形链球菌(Streptococcus mutans)、一种与龋齿相关的细菌的加强的口腔护理效果。在现有技术中，已经使用化合物例如洗必泰、苄索氯铵(benzothonium chloride) 和十六烷基氯化吡啶鐺在口腔组合物中作为抗细菌剂。但是，当存在口腔组合物例如牙膏 和漱口剂的有效性能所需的阴离子表面活性剂时，这些药剂经历效用的降低。相反，非阳离 子型抗细菌物质与口腔组合物中的阴离子表面活性剂相容，并且非阳离子型卤代羟基二苯 醚例如三氯生(Triclosan)已被有效地用于商业化口腔组合物中。尽管这种抗细菌化合物 有效，但许多这些化合物受到美国食品药品管理局(U. S. Food and Drug Administration) 和欧盟(European Union) 二者的控制，使得它们在食品和糖食中用于口腔护理应用相当受 限。此外，除了这些化合物的产品与其他成分相互作用和效用相关的在广泛应用方面遭遇 的挑战之外，它们还经常具有其他令人不快的特点，包括但不限于口味不佳、可能使牙齿变 色以及对敏感的口腔组织的口部刺激。最近，对于草本制剂的药物性质在口腔组合物中的应用产生了兴趣。草本制剂被 认为是“更天然的”，并因此被消费者视为更加可接受的抗细菌成分。厚朴皮(厚朴的树皮)提取物已知具有抗细菌效用。例如，在“通过传统中药预 Kj S" (Dental caries Prevention by Traditional ChineseMedicines, T. Namba^, J. Medicinal Plant Res.，vol. 44，pp. 100-106(1982))中，已经报道这些提取物的某些有 效成分，其被鉴定为是厚朴酚与和厚朴酚，在最小抑制浓度(MIC)体外试验中是抗变形链 球菌(S. mutans)的杀细菌剂。不幸的是，在高浓度下，厚朴具有使牙齿变色的能力并产生 令人不快的口味特征；因此，提供低的并且有效的水平对于消费者更有吸引力并更加有益。牙科技术领域在不断寻求抗细菌化合物的增强效能。这种增强的优点是有效性增 力口，并且需要低量的抗细菌剂从而获得目标疗效，同时提供好的口味、较低的成本，并符合 法规准则。这样的组合在精细或敏感的组织、例如口腔粘膜的治疗中也是特别重要的，降低 了 口腔粘膜溃疡、诱导脱皮性牙龈炎和变色的可能性。因此，对于提供抗细菌口腔组合物、其中抗氧化剂与厚朴皮提取物的组合表现出 抗变形链球菌(S. mutans)的增强抗细菌活性并因此用于提高抗龋齿的有效性，存在着已 认识到的需求，并且将是非常有利的。发明简述一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。发明详述
龋齿是破坏牙齿结构的传染病。牙蛀或龋洞是龋齿的结果。如果不进行治疗，疾 病将引起疼痛、牙损伤、感染以及在严重情况下牙齿死亡。对龋齿分类有大量方式。尽管表 象可 能不同，但不同类型龋齿之间的风险因子和发展仍非常相似。已认识到，蛀牙由某些类型的产酸细菌引起，所述产酸细菌例如为变形链球菌 (通常在人类口腔中发现的革兰氏阳性兼性厌氧细菌)，其在存在可发酵糖类例如蔗糖、果 糖和葡萄糖的情况下引起损伤。由口中的乳酸产生的高的酸度水平影响牙齿，因为牙齿的 特殊矿物质含量使其对低PH敏感。具体来说，牙齿(其内含物主要为矿物质)处于牙齿与 周围唾液之间来回脱矿化和重新矿化的恒态之中。当牙齿表面处的PH降低到5. 5以下时， 脱矿化进行得比重新矿化更快(即存在牙齿表面矿物结构的净损失)。这导致随后的蛀牙。 取决于牙齿破坏的程度，可以使用各种不同的治疗将牙齿恢复到正常形式、功能和美观，但 是没有已知方法来重新产生大量牙齿结构。相反，牙齿卫生组织提倡防止和预防措施，例如 日常口腔卫生和饮食改变，以避免龋齿。本发明的口腔组合物可以采取任何适合于施用到口腔表面的物理形式，并提供口 腔内或源自于口腔的美容预防或治疗益处。在各种不同实施方案中，本发明的口腔组合物 可以是洁齿剂例如牙粉或牙膏；可食用薄膜或生物粘附性薄膜；糖食组合物包括但不限于 清新口气的薄荷糖、软糖(low boiled sweet)、咀嚼胶(chewing gum)、咀嚼糖(chewing candy)、硬糖、包衣糖、糖锭、糖浆、压制薄荷糖、润喉糖、巧克力等。在某些实施方案中，口腔 组合物的可以定期重复消费或咀嚼。本文中使用的术语“有效”是指产生或能够产生目标效果。当就“有效量”而论使 用时，是指产生或能够产生目标效果的水平、量、份数或百分数。除非另有指明，否则所有在 本文中使用的百分率和比率以组合物的总重量计，并且所有测量在25°C下做出。可用于本发明的“抗氧化剂”是能够减慢或阻止其他化合物氧化的化合物。氧化 是将电子从物质转移到氧化剂的化学反应。氧化反应能够产生自由基，其起始可能损伤细 胞的链反应。典型情况下，抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链反应，并通过其自身 被氧化而抑制其他氧化反应。因此，抗氧化剂通常是还原剂，例如硫醇类或多酚类。含有酚 基的抗氧化剂已知是天然抗氧化剂，并可以作为食品中的添加成分。抗氧化剂可以是天然、 合成或半合成的。“抗菌剂”或“抗细菌剂”是起到对抗细菌作用的化合物。出于本发明的目 的，有用的抗细菌剂特异性杀死变形链球菌(Str印tococcusmutans)或远缘链球菌 (Streptococcus sobrinus)，或抑制它们的生长。可用于本发明的抗氧化剂是具有抗氧化性质的可用于食品的物质。有用的抗氧 化剂是天然和合成物质。可用于本发明的优选抗氧化剂是酚类化合物或酚类化合物的衍 生物。当在本发明中使用时，酚类化合物包括羟基取代的芳香族化合物(例如苯酚(羟基 苯))，并且还包括被至少一个环上的羟基或羟基衍生物取代的不饱和环状碳和碳氧化合物 (其实例是抗坏血酸的衍生物)。许多天然存在的物质具有抗氧化能力。一类广泛使用的天然抗氧化剂是生育酚。 一些香料例如迷迭香的提取物，也已被成功地并且商业化用作天然抗氧化剂。其他天然存 在的抗氧化剂是松柏醇和愈创木酯酸和guaiccic acid(来自愈创木胶)。如本文中所述， 术语“天然的”是指由活生物体产生并在自然界中发现的化学化合物或物质，其可能具有药理或生物活性，可用于药物发现和药物设计。如果产品的成分与自然界中发现的物质基本 上一致，尽管该产品是通过全合成制备的，也可以被认为是“天然的”。典型情况下，可用于本发明的天然存在的抗氧化剂与合成制造的酚类化合物例如 丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯、没食子 酸十二烷基酯、棕榈酸抗坏血酸酯和二叔丁基氢醌(TBHQ)及其组合结构相关。含有酚部分 作为其分子结构的一部分的化合物，当在本发明的组合物中以可用于口腔的量存在于口腔 组合物中时，促进抗细菌活性。令人吃惊的是，已经发现某些抗氧化剂与抗变形链球菌(S. mutans)的厚朴提取 物的组合增加了抗龋齿的有效性(起到协同作用)。与厚朴提取物组合时具有抗变形链球 菌的增强(协同)抗细菌效应的优选抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。可用于本发明的组合物包含厚朴的提取物(“厚朴提取物”)。当在本文中提 到时，这种厚朴的“提取物”是从来自木兰科(Magnoliaceae)植物例如厚朴(Magnolia officinalis)的干燥皮或树皮的提取物，或这种提取物的合成或半合成的等价物或其活性 组分或化合物。典型情况下，厚朴皮(厚朴树皮)提取物含有活性化合物包括厚朴酚、和厚 朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚，其具有通过体外最小抑制浓度(MIC)试验证实的抗变 形链球菌的杀细菌性质。任何来自木兰科的植物都适合于本发明并可用于替选实施方案 中，优选使提取物包含抗细菌有效浓度的选自厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚、四氢和厚朴 酚及其混合物的化合物。在本文中使用时，固体或液体材料的“提取(extracting) ”或“提取 (extraction) ”是指将材料与适合的溶剂接触，以取出希望从材料中提取的物质。当材料是 固体时，在将它与溶剂接触之前，优选将其干燥和碾碎或碾磨。这样的提取可以通过本领域 技术人员已知的常规手段来进行，例如通过使用提取装置例如索氏抽提装置来进行，其将 固体材料保留在容器(holder)中并使溶剂流过材料；或通过将溶剂与材料混合在一起，然 后通过例如过滤或通过沉降和倾析分离液体和固体相或两种不混溶的液体相。在一个实施方案中，厚朴提取物由干燥的厚朴植物树皮制成，并可以通过用适合 的溶剂提取树皮来制备。溶剂包括相容性液体例如含有多达20个碳原子的烃类和取代烃 类，例如烷、醇、卤代烷、醚等，具体来说包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、环己烷、戊烷、石油 醚、氯仿、二氯乙烷和含氟烷烃例如1，1，1,2-四氟乙烷(HFA-13A)。一般来说，一份植物组 织(干重)用约5到约50份、优选约15份到约30份溶剂，使用提取装置进行提取，溶剂在 提取装置中与树皮接触以获得浓缩的糊状物，然后将糊状物用不同溶剂进行一个或多个附 加的提取步骤，以在较长时期内、优选约6到48小时、更优选约1天内进一步浓缩最初获得 的糊状物。在一种简化的提取方法中，将粉末形式的干燥、碾碎的厚朴树皮与含氟烷烃(例 如1，1，1，2_四氟乙烷(HFA-13A))接触以形成浓缩的最终提取液，产生含有约5到约50% 和厚朴酚和约5到约50%厚朴酚的提取物。在优选实施方案中，在口腔组合物中使用的天然提取物活性成分是可重复的、稳 定的，并具有微生物安全性。在本发明的一个实施方案中，厚朴提取物通过超临界流体萃取 (SFE)使用二氧化碳(CO2)进行分离。超临界流体是性质介于“正常”气体相和液体相之间 的气体。压力的变化控制超临界流体的性质，取决于应用，所述性质可以在更类似气体的行为和更类似液体的行为的范围内变化。超临界流体使用容易获得、廉价并且环境安全的溶 剂(例如CO2)。二氧化碳无毒性、无爆炸性、容易获得的，并容易从提取产物中除去。SFE的 操作温度一般为低温至中温。因此，SFE产生几乎无溶剂的产物，并进一步避免任何可能的 变质反应。可能在其他提取方法中出现的天然污染物一般不出现在SFE提取产物中。例如， 化合物例如aristocholic acid和生物碱类例如厚朴箭毒碱(magnocurine)和筒箭毒碱 (tubocurarine)，保持在低浓度下(例如一般低于0. 0002% )。因此，在通过SFE提取厚朴 的实施方案中，提取物基本上不含由热和水产生的化学变化、溶剂残留物和其他人工产物。此外，某些SFE厚朴提取物可用于化妆品。某些厚朴提取方法产生深棕色产物，其 由于颜色深，即使在低浓度下也难以配制在口腔组合物中。在某些实施方案中，SFE提取产 生了浅得多的厚朴提取物颜色(浅米黄色产物，特别适合于美观的口腔组合物制剂。在各种实施方案中，优选情况下活性抗细菌成分包含厚朴酚、和厚朴酚或二者。厚 朴酚与和厚朴酚是非离子性羟基联苯基化合物，其结构据信如下所示和厚朴酚厚朴酚
权利要求
1.一种口腔组合物，其包含抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物，所述抗细菌有效 量的抗氧化剂和厚朴提取物具有增强的抗变形链球菌(Streptococcus mutans)的抗细菌 活性。
2.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂是天然的。
3.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂是合成的。
4.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物包含厚朴酚化合物。
5.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物包含和厚朴酚化合物。
6.权利要求4的组合物，其中厚朴酚占提取物的重量大于50%。
7.权利要求4的组合物，其中厚朴酚占提取物的重量大于90%。
8.权利要求5的组合物，其中和厚朴酚占提取物的重量小于50%。
9.权利要求5的组合物，其中和厚朴酚占提取物的重量小于10%。
10.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙基酯、没 食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。
11.权利要求1的组合物，其中厚朴提取物与抗氧化剂的重量比为约1 10到约 10 1。
12.权利要求1的组合物，其中口腔组合物是薄荷糖、软糖、咀嚼胶、咀嚼糖、硬糖、包衣 糖、糖锭、糖浆、压制薄荷糖、润喉糖和巧克力。
13.一种抗变形链球菌的抗细菌口腔组合物，其包含抗氧化剂与厚朴提取物的组合，其 中所述提取物含按重量计至少80%的厚朴酚。
14.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂选自没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没 食子酸十二烷基酯。
15.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂是没食子酸辛基酯或丁基化羟基茴香醚。
16.权利要求13的组合物，其中抗氧化剂的有效量是按重量计约0.002%到约2%，以 及厚朴提取物的有效量在按重量计0. 001 %到约5%的范围内。
17.权利要求13的组合物，其中口腔组合物是咀嚼胶、咀嚼糖或薄荷糖。
18.权利要求13的组合物，其中口腔组合物包含咀嚼胶。
19.一种通过与口腔组合物接触抑制变形链球菌生长的方法，所述口腔组合物包含增 强的抗细菌有效量的抗氧化剂与厚朴提取物的组合，所述厚朴提取物包含选自厚朴酚、和 厚朴酚及其混合物的羟基联苯基化合物。
20.权利要求19的方法，其中合成的抗氧化剂与羟基联苯酚化合物的组合引起的变形 链球菌生长抑制，超出所述化合物单独使用时的累加效果。
21.权利要求20的方法，其中口腔组合物包含有效量的按重量计约0.002%到约2%的 羟基联苯基化合物，和有效量的按重量计0. 001%到约5%的厚朴提取物，所述厚朴提取物 包含按重量计80%到约99%的厚朴酚和按重量计到20%的和厚朴酚。
22.权利要求20的方法，其中合成的抗氧化剂与厚朴提取物的比为约1 1到约 5 I0
23.一种通过与口腔组合物接触抑制变形链球菌生长来治疗龋齿的方法，所述口腔组 合物包含协同抗细菌有效量的合成的抗氧化剂与厚朴提取物的组合，所述厚朴提取物包含 选自厚朴酚、和厚朴酚及其混合物的羟基联苯基化合物。
24.权利要求23的方法，其中口腔组合物也抑制远缘链球菌(Str印tococcus sobrinus)的生长。
25.权利要求1的口腔组合物，其中厚朴提取物的浓度低于产生牙齿变色的水平。
26.权利要求1的口腔组合物，其包含洁齿剂。
27.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没 食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯、没食子酸十二烷基酯、棕榈酸抗坏血酸酯和二叔丁基氢醌 或其组合。
28.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是酚类化合物。
29.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂是生育酚。
30.权利要求1的口腔组合物，其中抗氧化剂和厚朴提取物具有小于1的抗变形链球菌 的分级抑制浓度(FIC)。
全文摘要
一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。
文档编号A61P31/04GK102046158SQ200980119996
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年5月30日
发明者田敏敏, 詹姆斯·罗伊·麦克斯维尔, 迈克尔·J·格林伯格, 麦克尔·W·J·多兹 申请人:Wm.雷格利Jr.公司
最新回复(0)