包含溶解的酚衍生物的呈无矿脂和无弹性体的无水组合物形式的新型去色素组合物的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  188

专利名称:包含溶解的酚衍生物的呈无矿脂和无弹性体的无水组合物形式的新型去色素组合物的制作方法
包含溶解的酚衍生物的呈无矿脂和无弹性体的无水组合物 形式的新型去色素组合物本发明涉及呈不包含矿脂和无具有高分子量的弹性体的无水油膏形式的尤其用 于局部途径施用的新型化妆品或者药物去色素组合物,其包含溶解的酚衍生物作为药物活 性剂。在治疗皮肤的色素沉着过度中推荐的治疗药剂中,酚衍生物,更特别地多酚近十 多年来仍然在最有效的活性剂中。这些试剂的治疗用途由于在橡胶工业(其中这些产品 的某些用作抗氧化剂)的工人中观察到皮肤去色素作用而产生。此后,很多研究仅仅证明 它们单独的或与其它去色素剂结合的有效性[Jorge L. Sanchez,Μ. D.和Miguel Vazquez, Μ. D. International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 第 21 卷,第 55-58 页]。它 们因此显示为是在治疗色素沉着过度中几乎不可缺少的活性剂并且因此存在于许多销售 产品中。在酚衍生物中,多酚(如氢醌)是最通常使用的药物活性剂。氢醌已经是各种专 利申请,特别地专利US3856934的提交主题,其中氢醌与视黄酸和类皮质激素组合作为去 色素组合物。白藜芦醇(rucinol)或者Iucinol或者4_ 丁基间苯二酚也是多酚类型的酚衍 生的药物活性剂,其作为用于使与色素沉着疾病有关的棕色斑痕变淡的试剂进行销售 (Iklen 产品)。酚衍生物因此作为在色素沉着过度的治疗中几乎不可避免的活性剂出现并且因 此存在于许多销售产品中。然而,在大多数情况下,氢醌、白藜芦醇或者其盐或者衍生物溶于制剂的水相中。众所周知,具有有利的治疗活性的某些活性成分对氧化作用灵敏,并尤其经受在 水存在时引起它们的活性明显损失的化学降解。酚衍生物如氢醌或者白藜芦醇的加入因此在这类含水制剂中是主要缺点。事实上,通常观察到包含单独的或者与其它活性成分组合的酚衍生物(如氢醌或 者白藜芦醇)的配制剂的降解。事实上,这些活性剂由于它们对氧化和热的大的敏感性引 起效力的降低、该配制剂的快速棕色化和甚至能使配制剂反混合而已知。而且,为了加速它们的溶解,酚衍生物(如氢醌或者白藜芦醇)通常在该组合物的 制备阶段期间,尤其在传统的乳状液中暴露于热量,该现象启动并且加速棕色化。在现有技术中,还原剂被用来抗这种降解,特别地亚硫酸盐,其几乎是不可缺少 的。然而,这些抗氧化剂具有某些缺点(臭味、刺激问题、致敏能力)。由于单独或者与在组合物中的其它活性剂组合的酚衍生物(如氢醌)的存在,其 第二个缺点是它们的强刺激性能力。由于在高浓度时它的刺激性能力,氢醌可以产生炎症后黑色素沉着过度和黄褐病 现象。局部的刺激和皮炎在延长使用高浓度的氢醌之后可能发展[“N-aCetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent,,Jimbow K. Arch.Dermatol. 19910ct ;127(10) :1528-1534]。使用氢醌的治疗可能伴随着可以引起炎症前的色素沉着过度的刺激。刺激的发 生取决于氢醌浓度。后者对于10%浓度是足够高的,并且对于具有5%剂量的制剂大大地 P舉{氐,并且在 2%浓度是几乎为零["Lesagents chimiques depigmentants" J P. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986,113 :733-736]。选择的盖仑制剂形式因此可以在使这些作用减到最少中起主要的作用。因此,为了避免亚硫酸盐的存在和/或去除或者限制使用抗氧化剂,酚衍生的药 物活性剂,特别地氢醌或者白藜芦醇应该以在无水配制剂中的溶解形式进行配制。为了使用舒适性,然而对于无矿脂和无弹性体的油膏重要的是具有足够高的粘度。当前市场出售的无水组合物,或者如描述在专利申请US2006/0120979中的并且 可以进行水敏性活性成分的配制而同时为它们提供优良的化学稳定性的无水组合物通常 是油膏类型组合物,其主要地由矿脂构成,或者在更近来的配制剂中,由一大部分弹性体构 成。矿脂的使用是令人不满意的,由于下列理由-在施用之后,包含矿脂的某些组合物被感觉是发粘的和油腻的,而且是发光的;-另外,呈基于矿脂的油膏形式的组合物的制备要求特定的化合物和条件。因为矿 脂在室温下是固体,并且具有高于40°C的熔点。为了能够使它与其它化合物混合,必须以液 体状态进行配制,并且因此在高于40°C的温度制备该组合物。然而,这种方法具有形成硬壳 (croiltage)现象的缺点。因为,该组合物外部相对于它的核心的更快冷却引起它不正常的 硬化(形成硬壳),其具有减缓甚至阻止获得完美的均勻化的影响。-最后,酚衍生物(尤其氢醌或者白藜芦醇)的配制是困难的,由于这些活性剂对 热量的敏感性。相对大量地使用弹性体可以提供给无水配制剂一定的粘度(专利 US2006/0120979)而没有矿脂的缺点。然而,在本发明中,由于下列理由它的使用是令人不 满意的因为在这些配制剂中存在的高比例弹性体阻止加入足够量的具有向该制剂提供所 寻求的润肤性质的优点的油质和蜡质化合物。本发明的目的之一是提出用于局部途径施用的无矿脂的和无弹性体的无水药物 组合物,其具有的粘度相当于包含矿脂的油膏的粘度,其容易制备,其向活性剂提供优良的 化学稳定性并且其中可以使用挥发性化合物。根据本发明的组合物由于它的制备方法尤其 具有这些优点。本发明的目的因此还是这种组合物的特别有利的制备方法,其中在室温下 进行加入活性剂的步骤。根据本发明的组合物的希望的粘度尤其借助于选择所使用的脂肪 物质而获得。弹性体的不存在可以获得该配制剂所希望的特征,即在制备结束时的组合物 的一定流动性,其允许在室温下容易加入活性剂并且完美均勻化,然后在制备后约M小时 达到最终粘度。本发明的另一目的是提出无矿脂和无弹性体的用于局部途径施用的无水药物组 合物,其具有延长的稳定性,可以获得活性剂的优化释放同时是非常好地耐受的。本发明因此涉及呈不包含任何矿脂的和无弹性体的无水组合物形式的新型稳定 组合物,尤其用于局部途径施用,其包含溶解的多酚类型的基于酚的药物活性剂。根据本发明的无水组合物还同时显示出优异的稳定性和无害性。根据本发明,术语“弹性体”表示有机多分子硅醚弹性体。术语“无水”组合物表示相对于该组合物的总重量包含小于或等于5重量%的水 量的组合物。在根据本发明一种优选的实施方式中,该组合物不包含水。术语“稳定组合物”表示在化学上和物理上稳定的组合物。术语“化学稳定性”尤其表示在4_40°C的温度随着时间没有观察到活性剂的退化。 术语“物理稳定性”尤其表示在4-40°C的温度随着时间该组合物不显示粘度的突然下降。本发明的目的因此是无水药物组合物,特征在于它包含a.至少一种酚衍生物类型的药物活性剂,b.山嵛酸甘油酯和其衍生物或它们的混合物,c.至少一种用于酚衍生物的溶剂,所述组合物不包含任何矿脂或者任何有机多分子硅醚弹性体。根据本发明的无水组合物可以是不同的已知盖仑制剂形式,本领域的技术人员将 调节盖仑制剂形式以适合于该组合物的特定用途。根据本发明的组合物优选地进行配制用于局部途径施用。术语“局部途径”表示在皮肤或者粘膜上的外部施用。根据本发明的组合物可以呈通常用于局部给药的任何盖仑制剂形式。作为组 合物的非限制性实例,可以提及如在美国药典(USP32-NF27-Chap 1151-Pharmaceutical Dosage Forms)或者欧洲药典(Edition6. 3-Chapitre Preparations semi-sol ides pour application cutanee中描述的组合物或者如在美国“Food and Drug Administration,,(FDA)(CDER DataStandards M anual Definitions for topical dosage Forms)的决策图表(arbresde decision)中定义的组合物。根据本发明的组合物因此可以 是液体、半固体、糊状或者固体形式,更特别地呈油膏、油性溶液、任选地两相的洗液类型的 分散体形式、乳浆、无水或者亲脂性凝胶、粉末、浸渍垫、合成洗涤剂、擦拭剂、喷雾剂、泡沫、 条状物、洗发水、敷布、洗涤基料、液体或者半液体稠度的二醇包油(huile dans glycol)或 油包二醇(glycoldans huile)类型的乳状液、微乳状液、白色或者有色乳膏类型的半液体 或者固体悬浮液、多相或者逆乳液、凝胶或者润发油、微球或者纳米球的悬浮液或者类脂或 者聚合囊泡的悬浮液、或者微囊、微米-或者纳米颗粒、或者可以控制释放的聚合物贴片或 者胶凝化的贴片的形式。根据本发明的无水组合物优选地是油膏。根据本发明,术语“油膏”表示尤其如在 上述的美国或者欧洲药典中所定义的组合物。FDA因此定义油膏为包含低于20%水和挥发 性化合物和多于50%烃、蜡或者多元醇作为载体的半固体组合物。在某些情况下,当挥发物 的含量高时,这种组合物可以被称为乳膏(美国“R)od and Drug Administration”(FDA) 的决策图表)。美国药典将油膏定义为是其基料是可以属于以下四类的载体的产品烃基 料或者吸收性基料或者可水洗基料或者水溶性基料。在本发明中,如在美国药典中定义的 油膏是烃基料类型。欧洲药典将油膏定义为液体或者固体可以被分散在其中的单相组合 物。根据本发明的油膏优选地是在室温下是稠的组合物,其包含相对于该组合物的总重量的80-98重量%的不同于矿脂的疏水化合物。这种化合物尤其选自单独的或者混合物 形式的液体油,所述油可能是挥发性的或者非挥发性的烃、酯、植物油和/或硅油类,其可 以用在室温下是固体的亲脂性化合物(如蜡、黄油或者脂肪酸酯)进行胶凝化。任选地,可以进行流动阈值(seuil d’ ecoulement)的测量以表征该最终产品。为了流动阈值的测量,使用具有SVDIN测量锭子的VT550型HAAKE流变仪。流变图在25°C以施加O-lOOs—1的速度而获得。粘度值在如^20^、100s—1剪切值 (Y)时给出。术语“流动阈值”(τ。用帕斯卡表示)表示克服范德华类型的内聚力并且引 起流动的所需要的力(最小剪切应力)。在本专利申请的全文中,术语“室温”表示20-30°C的温度。根据本发明的不包含任何矿脂或者任何弹性体的油膏的无水特征可以避免酚衍 生物的不稳定,特别地它的在含水介质中的氧化。在这种配制剂中,对于氢醌在含水介质中 的稳定是不可缺少的亚硫酸盐类型的抗氧化剂的使用因此不再是必需的。因此,在根据本 发明一种优选方式中,该组合物不包含任何亚硫酸盐并且包含相对于该组合物的总重量严 格地低于0. 3重量%,优选地低于0. 2重量%的抗氧化剂的量。根据本发明可以使用的抗 氧化剂优选地是抗氧化剂,如维生素E和其衍生物,如来自Roche的DL- α -生育酚或者醋 酸生育酚酯;维生素C和其衍生物,如来自Roche的棕榈酸抗坏血酸酯,和由Clariant以名 称Nipanox BHT销售的丁基羟基甲苯。因此,根据本发明的无水油膏包含-至少一种溶解的酚衍生物的药物活性剂,-山嵛酸甘油酯和/或衍生物和/或它们的混合物,-任选地,至少一种附加的亲脂性增稠剂或者胶凝剂,-至少一种用于酚衍生物的溶剂,和-任选地至少一种脂肪物质或者油。优选地,如上所述,根据本发明的无水组合物基本上不包含矿脂,即包括相对于该 组合物的总重量最多1重量%的矿脂。术语“酚衍生物”的药物活性剂非限制性地提到多酚,更特别地氢醌、4-羟基苯甲 醚、氢醌单乙基醚、氢醌单苄基醚和白藜芦醇或者Iucinol和其盐。术语“白藜芦醇盐”特别地表示与可药用碱(特别地无机碱,如氢氧化钠、氢氧化 钾和氨水,或者有机碱,如赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺)形成的盐,而且与脂肪胺(如二 辛胺、氨甲基丙醇和十八胺)形成的盐。优选地使用氢醌或者白藜芦醇。有利地,酚衍生物类型的药物活性剂的量为相对于该组合物的总重量的0. 01-10 重量%,优选地0. 05-6重量%,更特别地0. 01-5重量%。根据本发明的组合物包括山嵛酸甘油酯,其衍生物或者它们的混合物。术语“山嵛 酸甘油酯衍生物”尤其但不排他地表示单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯和三山嵛酸甘油 酯。根据本发明的组合物尤其包括,优选地双山嵛酸甘油酯、三山嵛酸酯和山嵛酸甘油酯的 混合物。这种混合物尤其由fettef0SS6以名称Compritol 888进行销售。在本发明的说 明书的后面部分中,术语“山嵛酸甘油酯”将被理解为表示山嵛酸甘油酯、其衍生物或者它 们的混合物。山嵛酸甘油酯是油相增稠剂。在根据本发明的组合物中,山嵛酸甘油酯随着时间变为固体并且可以制备其最终粘度仅仅是在某一时间后获得的疏水组合物。在根据本 发明的特定情况中,组分和方法有效地进行选择以便在紧接制备结束时提供该组合物流动 性,促进不同组分的均勻化,但是在制备后约M小时提供希望的最终粘度。为了获得这种 结果,该组合物包括相对于该组合物的总重量的1-40%、优选地5-30%,更优先地10-25重 量%的山嵛酸甘油酯。根据本发明的组合物还可以包括至少一种附加的亲脂性胶凝剂,亦被称为亲脂性 增稠剂。这种附加的亲脂性胶凝剂或者增稠剂提供该组合物更大的物理稳定性,特别地当 组合物经受在大约40°C的加速稳定性的条件温度(ICH标准)时尤其如此。事实上,这些化 合物在本发明中用作“粘度改变剂”特别地,通过适当地挑选它们,它们确保在40°C时组合 物的稳定性。这因此提供该获得的组合物更好的稳定性。根据本发明,术语“附加的亲脂性增稠剂或者胶凝剂”表示不同于山嵛酸甘油酯的 化合物,其尤其选自蜡、氢化油和脂肪酸酯。术语“蜡”通常表示在室温(25°C )下是固体的亲脂性化合物,具有可逆的固体/液 体状态变化,其具有大于或等于30°C的熔点,其熔点可以最高至200°C尤其最高至120°C。 作为可以使用的蜡,可以提到巴西棕榈蜡、微晶蜡、蜂蜡(由Barlocher以名称Cerabeil blanche销售),或者小烛树蜡。术语“氢化油”表示通过包含直链或支链的C8-C32脂肪链的动物或者植物油的催 化氢化获得的油。在这些油中,尤其可以提到氢化霍霍巴油、异构化霍霍巴油,如由Desert Whale公司以销售参考号Iso-Jojoba-50 制备或者销售的部分氢化的反式异构化霍霍巴 油、氢化向日葵油、尤其由Cognis以名称Cutina HR销售的氢化蓖麻油、氢化椰子油和氢化 羊毛脂油;优选地使用氢化蓖麻油。作为可以使用的脂肪酸酯,可以提到尤其由Croda以名称Medilan销售的羊毛脂, 由Gattefosse以名称Gelucire销售的脂肪酸甘油酯,由Karlshamns以名称Akosoft 36 销售的氢化椰子甘油酯或者由fettef0SS6分别以名称Hydrine或者ΜοηοΜ οΙ销售的单硬脂酸二甘醇酯或者单硬脂酸丙二醇酯。因此,优选地,该组合物包含的山嵛酸甘油酯和任选地附加的亲脂性增稠剂或者 胶凝剂的总量为相对于该组合物的总重量的1_40%,优选地5-35重量%。优选地,该组合 物包含10-25重量%山嵛酸甘油酯和0-30重量%,优选地1-10重量%的附加的亲脂性增 稠剂。根据本发明,术语“无弹性体的组合物”表示包含相对于该组合物的总重量最多1 重量%弹性体的无水组合物。优选地,如上所述的,根据本发明的油膏不包含任何弹性体。术语“弹性体”表示任何有机多分子硅醚弹性体,即具有粘弹性质的任何化学交联 的硅氧烷聚合物。事实上,根据本发明的组合物的希望粘度尤其使用山嵛酸甘油酯和选择 其它所使用的脂肪物质而获得。在组合物中弹性体的不存在尤其可以引入更多油性化合 物,因此提供该组合物所希望的润肤性质。不存在弹性体尤其可以获得山嵛酸甘油酯的更 明显效果,即在制备结束时该组合物的流动性和在制备约M小时之后达到的最终粘度。该组合物还包含至少一种用于酚衍生的药物活性剂的溶剂。作为用于酚衍生物的 溶剂,特别地表示醇类型或者二醇类型的溶剂。根据本发明的醇类型的溶剂的例子可以提及直链或支链的脂族醇,如无水或者非无水乙醇、异丙醇和丁醇。根据本发明的组合物优选地包含乙醇。 根据本发明的乙二醇类型的溶剂的例子可以提及丙二醇、乙二醇、1,3_ 丁二醇和 二丙二醇。根据本发明优选的醇或者二醇类型的用于酚衍生物的溶剂特别地是乙醇和丙二根据本发明优选实施方式中的一种,用于酚衍生的药物活性剂的溶剂是乙醇。优选地,溶剂的总量为相对于该组合物的总重量的1-80重量%,优选地5-50%, 更特别地10-30重量%。除了醇或者二醇溶剂,为了制备具有希望性质的组合物,例如在稠度、质地方面或 者对于润肤或者保湿品质,本领域的技术人员可以加入一种或多种选自以下名单的脂肪物 质-植物油,如由Sictia销售的甜杏仁油或者由CPF销售的芝麻油,-硅油,如由DowCorning以名称ST-Cyclomethicone 5NF销售的环甲硅氧烷或者 由Dow Corning以Q79120Silicone Fluid名称销售的聚二甲基硅氧烷,-矿物油,如由Esso 销售的 Marcol 152 或者 Primol 352,-全氢角鲨烯-甘油三酯,如由IMCD以名称Miglyol812N销售的辛酸/癸酸甘油三酯,或者衍 生物,如由feittefosM公司以名称Labrasol销售的PEG-8辛酸/癸酸甘油三酯,-酯,如由feittef0SS6以名称MOD销售的肉豆蔻酸辛基十二烷基酯,由 Goldschmidt以名称Tegosoft TN销售的苯甲酸C12-C15烷基酯或者由Cognis以名称 Cetiol SN PH销售的异壬酸十六十八烷基酯。-Guerbet醇,如由Cognis以名称Eutanol G销售的辛基十二醇,-醚和衍生物,如由Croda以名称ArlamolE销售的PPG-15硬脂醚,-和它们的混合物当至少一种油存在于组合物中时,其量为0. 05-98重量%,优选地1_80重量%。任选地,根据本发明的组合物还可以包含至少一种表面活性剂和/或至少一种粘结剂。使用的表面活性剂优选地是非离子型表面活性剂,其例如用于,而非排他地,促进 某些组分(如二醇)加入到该组合物的油相中。在根据本发明可以使用的表面活性剂中,可以提到丙三醇和任选地聚乙二醇酯, 如由Uniqema以名称Arlacel 165销售的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的混合物,由 Gattefosse以名称Gelot 64销售的硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物,由Cognis 以名称Cutina GMSV销售的硬脂酸甘油酯;乳化蜡,如由Croda以名称Polawax NF销售的 自乳化蜡或者由Gattefosse以名称Apifil销售的PEG-8蜂蜡;由Uniqema以名称Tween 80销售的聚山梨醇酯80 ;蓖麻油和衍生物,例如来自BASF以商标名Cr6mophor EL销售的 聚氧乙烯化蓖麻油或者由fettef0SS6以名称kdefos 75销售的硬脂酸甘油酯和PEG-2硬 脂酸酯的混合物。表面活性剂的量为0. 1-20重量%,优选地1-10重量%。该组合物可以任选地包含至少一种粘结剂。在可以使用的粘结剂中,可以提到由 Brenntag销售的硬脂酸镁,由Roquette销售的玉米淀粉,由WCD销售的滑石,由Croda销售的胆留醇或者由Degussa销售的二氧化硅。粘结剂可以以0. 1-30重量%,优选地1-20重量%的量进行使用。根据本发明的组合物还可以包含相对于该组合物的总重量的0-20%,优选地 0-10重量%的添加剂,该添加剂由本领域的技术人员将根据期望效果进行选择。在添加剂中,例如可以提及,单独或者组合使用-维生素,如维生素PP或者烟酰胺,-镇静剂或抗刺激剂,如由BertekPharmaceuticals公司以商标名 Polyolprepolymer-2销售的PPG-12/SMDI共聚物或者甘草亭酸或者其衍生物,例如由 Cognis公司销售的甘草次酸(Enoxolone),或者透明质酸,-保湿剂或者湿润剂可以提及的实例包括糖和衍生物、二醇、丙三醇和山梨糖-卵磷脂和胆甾醇,-防腐剂,如由Clariant以名称NipaginM销售的对羟基苯甲酸甲酯,由Clariant 以名称Nipasol销售的对羟基苯甲酸丙酯,或者由Clariant以名称Wienoxetol销售的苯氧基乙醇,-酸或者碱,如柠檬酸、柠檬酸钠、三乙醇胺、氨甲基丙醇、氢氧化钠和二异丙醇胺,-其它可以提供所述制剂特定性质的添加剂。优选地,根据本发明的组合物包含,以相对于总重量的重量计-0. 01-10%至少一种酚衍生物类型的药物活性剂,-1-40%山嵛酸甘油酯-1-80%至少一种乙醇或者乙二醇溶剂,-0-30 %附加的亲脂性增稠剂,-0.05-98%油,-0-20% 添加剂。更优选地,根据本发明的组合物包含,以相对于总重量的重量计-0. 01-10%至少一种酚衍生的药物活性剂,优选氢醌或白藜芦醇,-5-30%山嵛酸甘油酯,-5-50%至少一种乙醇或者乙二醇溶剂,-i-io%附加的亲脂性增稠剂,-1-80%油,-0-20%表面活性剂-0-30%—种或多种粘结剂,-0-10% 添加剂。更加优选地,根据本发明的组合物包含,以相对于总重量的重量计-0.01-6%氢醌或者白藜芦醇,-10-25%山嵛酸甘油酯,-1-10%附加的亲脂性增稠剂,-10-30% 乙醇,-1-80%油,
-0-10%表面活性剂,-0-20%—种或多种粘结剂,-0-10% 添加剂。本发明的目的还是如此获得的组合物作为药物的用途。更特别地,该组合物可以用于制备药物,该药物用于治疗和预防色素沉着过度疾 病,如黑斑病、黄褐斑、斑痣、老年斑、白癜风、雀斑、由擦伤、烧伤、疤痕、皮炎、接触过敏所引 起的炎症后色素沉着过度;痣、遗传性色素沉着过度、由新陈代谢或者药物引起的色素沉着 过度,黑素瘤或者任何其它色素沉着过度损伤。本发明的目的还是该组合物在化妆品领域中的用途。根据本发明的组合物还可以应用在化妆品领域中,特别地应用于防护日光的有害 影响中,用于预防和/或对抗皮肤和表皮组织的光引起的老化或者年龄性老化。本发明还涉及用于美化皮肤和/或用于改善它的表面外观的非治疗化妆品处理 方法,特征在于将包含至少一种去色素试剂的组合物施用于皮肤和/或它的表皮组织。最后,本发明的目的还是用于制备根据本发明的组合物的方法。这种方法特别地 可以在制备结束时维持该化合物为液体形式。用于制备根据本发明的组合物的方法的必要 特征之一是在室温下加入活性相,即所述相的混合的最后一步在室温下进行。术语“室温”表示20_30°C的温度。在根据本发明的方法中,术语“活性相”表示包含至少一种活性成分的相。相似 地,在根据本发明的方法中,术语“非活性相”表示由任何不同于该活性成分的成分构成的 相。在根据本发明的组合物中,非活性相优选地是包含至少山嵛酸甘油酯,优选地与另一种 如先前描述的油性化合物的油相。有利地,用于制备根据本发明的组合物的方法根据实施例1进行,特征在于将包 含药物活性剂的相在室温下混合在一起。该方法提供该产品以下优点-该活性剂的优良均勻性,因为所有的组分在流体相中混合,-该产品在冷却期间没有形成硬壳现象和优良的流动性直到制备结束,-在制备结束时由于低粘度而容易包装,在制备结束时不立即达到该油膏类型组 合物的最终粘度,-在室温下进行的混合避免溶剂的挥发和热敏性活性剂(特别地酚衍生物,如氢 醌或者白藜芦醇)的降解。以下配制实施例可以举例说明根据本发明的组合物,而不限制它的范围。组分的 量以相对于该组合物的总重量的重量%表示。对于所有的配方,物理稳定性通过在室温、4°C和40°C下在1个月、2个月和任选地 3个月之后的配制剂的宏观和微观观察进行测量。宏观观察可以确保产品的物理完整性和显微镜观察可以检查溶解的活性剂没有重结晶。化学稳定性通过外部校准在HPLC上定量活性剂进行测量,结果表示为相对于理 论滴定度的复原百分比(% de recouvrement)。实施例1 用于制备组合物的方法
a)脂肪相或者非活件相(相A)的制备将所有的组分、稠度因子(facteurs de consistence)和油引入到制备烧杯中。在 高温搅拌以获得成分的均勻熔融。停止加热。加入脂肪相的添加剂,必要时,然后在搅拌时冷却至室温。b)活件相(相B)将酚衍生的药物活性剂溶解在适当的溶剂中,加入一种(或多种)抗氧化剂,必要 时,搅拌直到该活性剂溶解(相B)。c)最终组合物的制备在搅拌下,在室温下将活性相加入到配制基料中,以在乙醇或者乙二醇相中溶解。必要时引入附加的相。在搅拌下均勻化并且继续冷却。在制备结束时进行包装,因为该产品还没有它的最终粘度。实施例2
权利要求
1.无水药物组合物,特征在于它包含a.至少一种酚衍生物,其选自氢醌、白藜芦醇或者luCinol、4-羟基苯甲醚、氢醌单乙 基醚、氢醌单苄基醚。b.山嵛酸甘油酯和其衍生物或它们的混合物,c.至少一种酚衍生物的溶剂,选自醇或二醇类型溶剂,所述组合物不包含矿脂也不包含有机多分子硅醚弹性体。
2.根据权利要求1的组合物,特征在于酚衍生物以相对于该组合物的总重量的 0. 00001-10重量%的量存在。
3.根据权利要求1-2任一项的组合物,特征在于该酚衍生物为氢醌或白藜芦醇。
4.根据权利要求1-3任一项的组合物,特征在于山嵛酸甘油酯以相对于该组合物的总 重量的1-40重量%的量存在。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物,特征在于它还包括至少一种亲脂性增稠剂和/ 或至少一种表面活性剂和/或至少一种油和/或至少一种粘结剂。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物,特征在于附加的亲脂性增稠剂选自油醇、十六 醇、十六十八醇、硬脂醇、氢化霍霍巴油、氢化向日葵油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化羊毛 脂油、羊毛脂、脂肪酸甘油酯、氢化椰子甘油酯和单硬脂酸二甘醇酯或者单硬脂酸丙二醇
7.根据权利要求6的组合物,特征在于该油选自植物油、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油 三酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、苯甲酸C12-C15烷基酯和异壬酸十六十八烷酯和其混合 物。
8.根据前述权利要求任一项的组合物,特征在于其包含,以相对于该组合物总重量的 重量计a.0. 01-10%至少一种酚衍生物,b.1-40%山嵛酸甘油酯c.1-80%至少一种乙醇或者乙二醇溶剂,d.0. 05-98%脂肪物质或者油,e.0-10%附加的亲脂性增稠剂或胶凝剂,f.0-20%添加剂。
9.根据前述权利要求任一项的组合物,特征在于其包含,以相对于该组合物总重量的 重量计a.0. 0001-6%氢醌或者白藜芦醇,b.10-25%山嵛酸甘油酯,c.10-30% 乙醇,d.1-80%油,e.0-20%表面活性剂,f.0-10%粘结剂,g.0-10%添加剂。
10.根据权利要求1-9任一项的组合物,其作为药物。
11.根据权利要求1-10任一项的组合物用于制备药物的用途,该药物用于治疗和/或预防色素沉着过度疾病,如黑斑病、黄褐斑、斑痣、老年斑、白癜风、雀斑、由擦伤、烧伤、疤 痕、皮炎、接触过敏所引起的炎症后色素沉着过度;痣、遗传性色素沉着过度、由新陈代谢或 者药物引起的色素沉着过度,黑素瘤或者任何其它色素沉着过度损伤。
12.根据权利要求1-11的组合物的制备方法,其至少包含以下步骤a.通过使至少山嵛酸甘油酯与该相的其它组分混合来制备一种或多种非活性相,b.通过使至少一种酚衍生物与它们溶剂混合来制备所述活性相,c.使活性相与所述活性相混合以便获得均勻的组合物,特征在于所述相的混合的最后一步C)在室温下进行,并且特征在于所述相在最后一 步C)中为流动性的。
全文摘要
本发明涉及呈不包含矿脂和无弹性体的无水组合物形式的尤其用于局部途径施用的新型去色素组合物,包含溶解的酚衍生物作为药物活性剂,以及涉及其制备方法和其皮肤病学用途。
文档编号A61K31/05GK102046159SQ200980120017
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年5月30日
发明者C·马拉尔, F·路易, K·纳多-富尔卡德 申请人:盖尔德马研究及发展公司

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