抗病毒盐的制作方法
专利名称：抗病毒盐的制作方法
抗病毒盐发明领域本发明涉及抗病毒剂，具体地说，涉及用于治疗微小核糖核酸病毒科，如人鼻病毒 (HRV)所致感染的盐和它们的制备方法。本发明也涉及这些盐在治疗微小核糖核酸病毒感 染中的应用。本发明的盐特别适合用于治疗HRV，然而应理解本发明也可用于微小核糖核酸 病毒科的其它病毒。
背景技术：
人鼻病毒(HRV)是特别的微小核糖核酸病毒，是呼吸系统最常见的传染性病毒因 子。它们实际上是“普通感冒”的主要原因。该病毒颗粒由围绕一条短RNA链的蛋白质外 鞘模块(衣壳)组成。一种功能为衣壳结合抑制剂的已获准进入近期人类临床试验的特定抗-微小核 糖核酸病毒的化合物是4-[2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基苯甲酸酯，也称 为“吡罗达韦(Pirodavir) ”。吡罗达韦为亲脂性，显示水溶性差，常用环糊精主体配制，所 得复合物在水性介质中较易溶解而得以通过例如鼻喷雾方法递送该药物。然而，已证明不 论选择何种赋形剂，吡罗达韦的脂部分被温和的内切酶切割可导致该分子生物利用度差。 除成本高外，用环糊精主体分子配制的药物显示还有其它缺点ant. J. Pharm. ,2002,246, 25-3 。另一种有应用前景的抗微小核糖核酸病毒化合物“普来可那立(Pleconaril)”也 显示与采用口服避孕药的患者有不良相互作用。显然，需要一种水溶性理想、在生理条件下稳定和不良相互作用极少的抗微小核 糖核酸病毒化合物。此外，需要配制较易、以固体和液体形式贮藏时表现稳定的这种化合 物。
发明内容
W02002/50045公开了一类新型的显示具有特别优异抗微小核糖核酸病毒性能的 抗病毒化合物。近年来惊奇地发现W02002/500M中表3所示35号化合物的二种特别的酸 加成盐，即磷酸盐和硫酸盐，具有优于目前所提出的治疗微小核糖核酸病毒的其它化合物 的特别优点。化合物35 (其“游离碱”用下面的结构式I表示)经证明对HRV2 (IC50O. OOlyg/ mL)和HRV14(IC5Q0.005yg/mL)具有强效活性。用二甲基亚砜作为载体溶剂进行这些测 试。式I化合物的化学名是6-{2-[1-(6_甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3_乙氧 基-1，2-苯并异卩恶唑。
权利要求
1.化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯 并异嚼唑双磷酸二氢盐(1:2)。
2.如权利要求1所述的化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧 基}-3-乙氧基-1，2-苯并异卩恶唑双磷酸二氢盐(1 2)，其特征在于，所述化合物的X射线 粉末衍射图样的 2 θ 峰值为 3. 3°、6. 7° ,12. 8° ,13. 3° ,14. 1° ,19. 2° ,20. 0° ,21. 1° 和 22. 4°。
3.化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯 并异嗎唑硫酸盐(1:1)。
4.如权利要求3所述的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}_3_乙 氧基-1，2-苯并异P恶唑硫酸盐(1 1)，其特征在于，所述化合物的X射线粉末衍射图样的 2 θ 峰值为 3. 3°、6. 7° ,13. 2° ,15. 5° ,15. 9° ,18. 9° 和 22. 9°。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物基本上是晶体。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是其生理学上 可接受的溶剂化物或水合物形式。
7.一种主要由权利要求1-6中任何一项所述的化合物组成的混合物。
8.一种包含权利要求1-6中任何一项所述的化合物与一种或多种药学上可接受的运 载体的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包含葡萄糖。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，配制所述组合物用于口服递送。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，配制所述组合物用于鼻内递送。
12.—种治疗微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法包括给予需要的患者权利要求 1-6中任何一项所述的化合物或权利要求8-11中任何一项所述的药物组合物的步骤。
13.一种预防微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法包括给予需要的患者权利要求 1-6中任何一项所述的化合物或权利要求8-11中任何一项所述的药物组合物的步骤。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染选自 人鼻病毒(HRV)；脊髓灰质炎病毒；肠病毒包括柯萨奇病毒和埃可病毒；肝病毒；心病毒属； 口蹄疫病毒和甲肝病毒的感染。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染是人鼻病毒 (HRV)感染。
16.如权利要求1-6中任何一项所述的化合物在制造微小核糖核酸病毒感染治疗药物 中的应用。
17.如权利要求1-6任何一项所述的化合物在制造微小核糖核酸病毒感染预防药物中 的应用。
18.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染选自 人鼻病毒(HRV)；脊髓灰质炎病毒；肠病毒包括柯萨奇病毒和埃可病毒；肝病毒、心病毒属； 口蹄疫病毒和甲肝病毒的感染。
19.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染是人鼻 病毒(HRV)感染。
20.一种制备权利要求1或2所述化合物的方法，所述方法包括使6-{2-[1-(6_甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基} -3-乙氧基-1，2-苯并异噁唑与大约2摩尔当量的磷 酸相接触的步骤。
21. 一种制备权利要求3或4所述化合物的方法，所述方法包括使6-{2-[1-(6_甲 基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基} -3-乙氧基-1，2-苯并异_唑与大约1摩尔当量的硫 酸相接触的步骤。
全文摘要
本发明涉及抗病毒剂，具体地说，涉及用于治疗微小核糖核酸病毒科，如人鼻病毒(HRV)所致感染的盐及其制备方法。本发明也涉及这些盐在治疗微小核糖核酸病毒感染中的应用。本发明的盐特别适合用于治疗HRV，然而，应理解本发明也可用于微小核糖核酸病毒科的其它病毒。
文档编号A61K31/50GK102046621SQ200980120191
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月27日 优先权日2008年5月27日
发明者J·瑞恩, M·A·布特 申请人:生物区科学管理控股有限公司
抗病毒盐发明领域本发明涉及抗病毒剂，具体地说，涉及用于治疗微小核糖核酸病毒科，如人鼻病毒 (HRV)所致感染的盐和它们的制备方法。本发明也涉及这些盐在治疗微小核糖核酸病毒感 染中的应用。本发明的盐特别适合用于治疗HRV，然而应理解本发明也可用于微小核糖核酸 病毒科的其它病毒。
背景技术：
人鼻病毒(HRV)是特别的微小核糖核酸病毒，是呼吸系统最常见的传染性病毒因 子。它们实际上是“普通感冒”的主要原因。该病毒颗粒由围绕一条短RNA链的蛋白质外 鞘模块(衣壳)组成。一种功能为衣壳结合抑制剂的已获准进入近期人类临床试验的特定抗-微小核 糖核酸病毒的化合物是4-[2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基苯甲酸酯，也称 为“吡罗达韦(Pirodavir) ”。吡罗达韦为亲脂性，显示水溶性差，常用环糊精主体配制，所 得复合物在水性介质中较易溶解而得以通过例如鼻喷雾方法递送该药物。然而，已证明不 论选择何种赋形剂，吡罗达韦的脂部分被温和的内切酶切割可导致该分子生物利用度差。 除成本高外，用环糊精主体分子配制的药物显示还有其它缺点ant. J. Pharm. ,2002,246, 25-3 。另一种有应用前景的抗微小核糖核酸病毒化合物“普来可那立(Pleconaril)”也 显示与采用口服避孕药的患者有不良相互作用。显然，需要一种水溶性理想、在生理条件下稳定和不良相互作用极少的抗微小核 糖核酸病毒化合物。此外，需要配制较易、以固体和液体形式贮藏时表现稳定的这种化合 物。
发明内容
W02002/50045公开了一类新型的显示具有特别优异抗微小核糖核酸病毒性能的 抗病毒化合物。近年来惊奇地发现W02002/500M中表3所示35号化合物的二种特别的酸 加成盐，即磷酸盐和硫酸盐，具有优于目前所提出的治疗微小核糖核酸病毒的其它化合物 的特别优点。化合物35 (其“游离碱”用下面的结构式I表示)经证明对HRV2 (IC50O. OOlyg/ mL)和HRV14(IC5Q0.005yg/mL)具有强效活性。用二甲基亚砜作为载体溶剂进行这些测 试。式I化合物的化学名是6-{2-[1-(6_甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3_乙氧 基-1，2-苯并异卩恶唑。
权利要求
1.化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯 并异嚼唑双磷酸二氢盐(1:2)。
2.如权利要求1所述的化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧 基}-3-乙氧基-1，2-苯并异卩恶唑双磷酸二氢盐(1 2)，其特征在于，所述化合物的X射线 粉末衍射图样的 2 θ 峰值为 3. 3°、6. 7° ,12. 8° ,13. 3° ,14. 1° ,19. 2° ,20. 0° ,21. 1° 和 22. 4°。
3.化合物6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯 并异嗎唑硫酸盐(1:1)。
4.如权利要求3所述的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}_3_乙 氧基-1，2-苯并异P恶唑硫酸盐(1 1)，其特征在于，所述化合物的X射线粉末衍射图样的 2 θ 峰值为 3. 3°、6. 7° ,13. 2° ,15. 5° ,15. 9° ,18. 9° 和 22. 9°。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物基本上是晶体。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是其生理学上 可接受的溶剂化物或水合物形式。
7.一种主要由权利要求1-6中任何一项所述的化合物组成的混合物。
8.一种包含权利要求1-6中任何一项所述的化合物与一种或多种药学上可接受的运 载体的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包含葡萄糖。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，配制所述组合物用于口服递送。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，配制所述组合物用于鼻内递送。
12.—种治疗微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法包括给予需要的患者权利要求 1-6中任何一项所述的化合物或权利要求8-11中任何一项所述的药物组合物的步骤。
13.一种预防微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法包括给予需要的患者权利要求 1-6中任何一项所述的化合物或权利要求8-11中任何一项所述的药物组合物的步骤。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染选自 人鼻病毒(HRV)；脊髓灰质炎病毒；肠病毒包括柯萨奇病毒和埃可病毒；肝病毒；心病毒属； 口蹄疫病毒和甲肝病毒的感染。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染是人鼻病毒 (HRV)感染。
16.如权利要求1-6中任何一项所述的化合物在制造微小核糖核酸病毒感染治疗药物 中的应用。
17.如权利要求1-6任何一项所述的化合物在制造微小核糖核酸病毒感染预防药物中 的应用。
18.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染选自 人鼻病毒(HRV)；脊髓灰质炎病毒；肠病毒包括柯萨奇病毒和埃可病毒；肝病毒、心病毒属； 口蹄疫病毒和甲肝病毒的感染。
19.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述微小核糖核酸病毒感染是人鼻 病毒(HRV)感染。
20.一种制备权利要求1或2所述化合物的方法，所述方法包括使6-{2-[1-(6_甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基} -3-乙氧基-1，2-苯并异噁唑与大约2摩尔当量的磷 酸相接触的步骤。
21. 一种制备权利要求3或4所述化合物的方法，所述方法包括使6-{2-[1-(6_甲 基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基} -3-乙氧基-1，2-苯并异_唑与大约1摩尔当量的硫 酸相接触的步骤。
全文摘要
本发明涉及抗病毒剂，具体地说，涉及用于治疗微小核糖核酸病毒科，如人鼻病毒(HRV)所致感染的盐及其制备方法。本发明也涉及这些盐在治疗微小核糖核酸病毒感染中的应用。本发明的盐特别适合用于治疗HRV，然而，应理解本发明也可用于微小核糖核酸病毒科的其它病毒。
文档编号A61K31/50GK102046621SQ200980120191
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月27日 优先权日2008年5月27日
发明者J·瑞恩, M·A·布特 申请人:生物区科学管理控股有限公司
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