用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物的制作方法
专利名称：用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物的制作方法
技术领域：
本发明总体地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感 染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
背景技术：
包括黄病毒科的病毒包括至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型 肝炎病毒属(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经 济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱) 和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病 毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病 毒(WNV)日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎，圣路易斯脑炎， 鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒(Zika virus) 0来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界 范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的 治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性 HCV 感染的改进的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry& Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中综述了许多HCV治疗。RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好 的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 Al)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法 中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物 系统的困难。目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰 素-α (α) (IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒 RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效 地治疗慢性丙型肝炎(Scott, L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是小于半数接受该 治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专 利申请包括 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/03四20 和 WO 02/18404，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒 和药物代谢动力学性质的药物，其具有针对HCV抗性的发展的增强的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延长的体内有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003)Antiviral Research 58:1-16)。在 Carbohydrate Research 2001,331 (1),77-82 ； Nucleosides &NucIeotides (1996)，15(1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339-42 ； Heterocycles(1992)，34(3)，569-74 ；J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1985,3,621-30 ； J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1984，2，229—38 ;W0 2000056734 ；Organic Letters(2001), 3(6)，839-842 ;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999，20，2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986， 29(11),2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪、咪唑并[1,5-f] [1,2, 4]三嗪、咪唑并[1,2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4，3_f] [1，2，4]三嗪的某些核 苷。但是，尚未公开这些化合物用于治疗HCV。Babu, Y. S.，W02008/089105和W02008/41079 公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪核碱基 (nucleobases)的核苷。发明概述本发明提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本发明也包含这样的化合物，其抑制 病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。 因此，本发明的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。在一个方面，本发明提供了式I的化合物式I或其药学上可接受的盐；其中R1、! 2、! 3、! 4 或 R5 中的至少一个是 N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)取代的链烯基、(C2-C8)炔 基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C「C8)烷基，并且每个剩余的R1、! 2、! 3、! 4或R5独立地是H、 0Ra、N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)取代的链烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8) 烷基，或在邻近碳原子上的任意2个R1、! 2、! 3、! 4或R5 —起形成-O(CO)O-,或与它们结合的 环碳原子一起形成双键；每个η独立地是0、1或2 ；每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R8是卤素、NR"R12、N(R")OR11 JRiiNRiiR1^OR11或SR11。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R9是H或NR"R12。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，表示为式II，
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R7是H或
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中X1是N且R3是H。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R2或R4中的至少一个是0Ra。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中每个R2和R4是0Ra。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中X2是CH且R1选自甲基、CH20H、CH2F,乙烯 基或乙炔基。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中X2是CH，R1是H且R5是N3、CN、甲基、 CH20H、乙烯基或乙炔基。
11.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R1是甲基。
12.根据权利要求1-9或11中任一项的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R2和R4是0H。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中W1和W2各自独立地是式Ia基团。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R7是H。
16.根据权利要求1的化合物，其是
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，它是外消旋物、对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物或无定形的形式。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接 受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种其它治疗剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似物、 NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
21.抑制HCV聚合酶的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权 利要求1-16中任一项的化合物。
22.治疗由黄病毒科病毒导致的病毒感染的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物 施用治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或药物组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒导致登革热病毒、黄热 病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路 易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
24.权利要求23的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒导致。
25.权利要求22-24中任一项的方法，还包括施用至少一种其它治疗剂。
26.权利要求25的方法，其中所述至少一种其它治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似 物、NS3蛋白酶抑制剂、NS^3聚合酶抑制剂、NSfe抑制剂、α -葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋 白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
27.权利要求1-16中任一项的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗由选自 下述的病毒导致的病毒感染登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑 炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒 性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
28.本文所述的化合物或方法。
全文摘要
提供了式I核苷的咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，其磷酸酯和其前药。提供了可用于治疗黄病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、组合物和方法。其中X1或X2独立地是C-R10或N，且X1或X2中至少一个是N。式I
文档编号A61K31/41GK102046626SQ200980120218
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月23日
发明者A·丘, C·U·金, J·帕里斯, 许洁 申请人:吉里德科学公司
技术领域：
本发明总体地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感 染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
背景技术：
包括黄病毒科的病毒包括至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型 肝炎病毒属(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经 济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱) 和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病 毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病 毒(WNV)日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎，圣路易斯脑炎， 鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒(Zika virus) 0来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界 范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的 治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性 HCV 感染的改进的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry& Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中综述了许多HCV治疗。RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好 的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 Al)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法 中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物 系统的困难。目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰 素-α (α) (IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒 RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效 地治疗慢性丙型肝炎(Scott, L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是小于半数接受该 治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专 利申请包括 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/03四20 和 WO 02/18404，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒 和药物代谢动力学性质的药物，其具有针对HCV抗性的发展的增强的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延长的体内有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003)Antiviral Research 58:1-16)。在 Carbohydrate Research 2001,331 (1),77-82 ； Nucleosides &NucIeotides (1996)，15(1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339-42 ； Heterocycles(1992)，34(3)，569-74 ；J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1985,3,621-30 ； J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1984，2，229—38 ;W0 2000056734 ；Organic Letters(2001), 3(6)，839-842 ;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999，20，2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986， 29(11),2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪、咪唑并[1,5-f] [1,2, 4]三嗪、咪唑并[1,2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4，3_f] [1，2，4]三嗪的某些核 苷。但是，尚未公开这些化合物用于治疗HCV。Babu, Y. S.，W02008/089105和W02008/41079 公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪核碱基 (nucleobases)的核苷。发明概述本发明提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本发明也包含这样的化合物，其抑制 病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。 因此，本发明的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。在一个方面，本发明提供了式I的化合物式I或其药学上可接受的盐；其中R1、! 2、! 3、! 4 或 R5 中的至少一个是 N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)取代的链烯基、(C2-C8)炔 基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C「C8)烷基，并且每个剩余的R1、! 2、! 3、! 4或R5独立地是H、 0Ra、N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)取代的链烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8) 烷基，或在邻近碳原子上的任意2个R1、! 2、! 3、! 4或R5 —起形成-O(CO)O-,或与它们结合的 环碳原子一起形成双键；每个η独立地是0、1或2 ；每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R8是卤素、NR"R12、N(R")OR11 JRiiNRiiR1^OR11或SR11。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R9是H或NR"R12。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，表示为式II，
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R7是H或
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中X1是N且R3是H。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R2或R4中的至少一个是0Ra。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中每个R2和R4是0Ra。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中X2是CH且R1选自甲基、CH20H、CH2F,乙烯 基或乙炔基。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中X2是CH，R1是H且R5是N3、CN、甲基、 CH20H、乙烯基或乙炔基。
11.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R1是甲基。
12.根据权利要求1-9或11中任一项的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R2和R4是0H。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中W1和W2各自独立地是式Ia基团。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R7是H。
16.根据权利要求1的化合物，其是
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，它是外消旋物、对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物或无定形的形式。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接 受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种其它治疗剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似物、 NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
21.抑制HCV聚合酶的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权 利要求1-16中任一项的化合物。
22.治疗由黄病毒科病毒导致的病毒感染的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物 施用治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或药物组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒导致登革热病毒、黄热 病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路 易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
24.权利要求23的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒导致。
25.权利要求22-24中任一项的方法，还包括施用至少一种其它治疗剂。
26.权利要求25的方法，其中所述至少一种其它治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似 物、NS3蛋白酶抑制剂、NS^3聚合酶抑制剂、NSfe抑制剂、α -葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋 白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
27.权利要求1-16中任一项的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗由选自 下述的病毒导致的病毒感染登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑 炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒 性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
28.本文所述的化合物或方法。
全文摘要
提供了式I核苷的咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，其磷酸酯和其前药。提供了可用于治疗黄病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、组合物和方法。其中X1或X2独立地是C-R10或N，且X1或X2中至少一个是N。式I
文档编号A61K31/41GK102046626SQ200980120218
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月23日
发明者A·丘, C·U·金, J·帕里斯, 许洁 申请人:吉里德科学公司
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